危重癥患者應(yīng)激性潰瘍的危險(xiǎn)因素及用藥現(xiàn)狀分析

潘 晨，李丹丹，溫愛(ài)萍，沈 素（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 00050；2.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，北京00069）

應(yīng)激性潰瘍（stress ulcer，SU）是指機(jī)體在各類嚴(yán)重創(chuàng)傷、危重疾病或嚴(yán)重心理疾病等應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生的急性消化道黏膜損害，可以表現(xiàn)為急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍甚至消化道出血、穿孔[1]。危重癥患者發(fā)生應(yīng)激性潰瘍出血（stress ulcer bleeding，SUB）的風(fēng)險(xiǎn)約為0.17% ～ 6.80%[2-8]，影響患者預(yù)后。觀察性研究發(fā)現(xiàn)SUB導(dǎo)致危重癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1 ～ 4倍、ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)4 ～ 8 d[1]。多項(xiàng)針對(duì)危重癥患者的應(yīng)激性潰瘍預(yù)防（stress ulcer prophylaxis，SUP）指南指出危重癥患者SU高危因素主要是呼吸衰竭、凝血功能障礙，并且明確了在SU高風(fēng)險(xiǎn)人群中預(yù)防使用抑酸藥物的必要性以及獲益[9-11]。

然而，抑酸藥物過(guò)度使用的情況非常普遍[12]。針對(duì)危重癥患者的回顧性研究表明87.1%的重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）患者接受抑酸治療，其中17.5%的患者無(wú)任何SU危險(xiǎn)因素[13]。針對(duì)在危重癥患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在入住ICU第1天，即有56%的患者開(kāi)始接受抑酸藥物治療，在入住ICU期間，共有73%患者接受了抑酸藥物治療[8]。本研究對(duì)危重癥患者的危險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以進(jìn)一步明確危重癥患者應(yīng)用抑酸藥的適應(yīng)證，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于危重癥患者應(yīng)激性潰瘍危險(xiǎn)因素的臨床研究，包括隊(duì)列研究，病例對(duì)照研究等。研究對(duì)象：危重癥患者。結(jié)局指標(biāo)：SU、SUB?？赡艿奈ｋU(xiǎn)因素：高齡、腎功能不全、機(jī)械通氣、入住ICU時(shí)長(zhǎng)、抗凝藥物的使用等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

數(shù)據(jù)不完整而無(wú)法利用的研究，關(guān)于非危重癥患者、未成年患者的臨床研究以及動(dòng)物的研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索

通過(guò)“stress ulcerative”、“stress ulcer bleeding”等檢索詞，系統(tǒng)檢索Medline（1946年- 2018年3月）、Embase（1947年- 2018年3月）、Cochrane library數(shù)據(jù)庫(kù)（1980年- 2018年3月），同時(shí)以“應(yīng)激性潰瘍”、“應(yīng)激性潰瘍出血”、“應(yīng)激性胃黏膜病變”等檢索詞檢索CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)（1980年- 2018年3月）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（1980年- 2018年3月）。同時(shí)手工檢索相關(guān)綜述中涉及到的臨床研究。

1.4 納入試驗(yàn)的篩選與資料提取

由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀所獲得文獻(xiàn)的題目和摘要，排除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究。對(duì)可能符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文章進(jìn)行全文閱讀，確定其是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。出現(xiàn)意見(jiàn)分歧時(shí)通過(guò)討論決定是否納入。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1，符合納入的文章，依照預(yù)先制定的資料提取表進(jìn)行相關(guān)資料提取，包括：研究基本信息（作者，發(fā)表年份，研究對(duì)象等）；研究方案（研究類型、SU的定義、統(tǒng)計(jì)方法）；研究結(jié)局（發(fā)生應(yīng)激性潰瘍的例數(shù)、有意義的危險(xiǎn)因素）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2 結(jié)果

通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)檢索，共檢索到9704篇可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對(duì)題目和摘要進(jìn)行篩選后，共有14篇文獻(xiàn)提到了ICU患者的危險(xiǎn)因素，并進(jìn)行了全文閱讀。最終，共7篇文獻(xiàn)系統(tǒng)分析了ICU患者的危險(xiǎn)因素。共涉及患者16 079例，科室分布在ICU、神經(jīng)科ICU（NICU）。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，詳見(jiàn)表1（SAPSⅡ評(píng)分：簡(jiǎn)化急性生理評(píng)分；Hp：幽門(mén)螺桿菌；HCT：紅細(xì)胞比容；SOFA評(píng)分：序貫器官功能衰竭評(píng)分）。

表1 危重癥患者應(yīng)激性潰瘍的危險(xiǎn)因素Tab 1 Risk factors of stress ulcer in critically ill patients

Fiddian-Green等[2]考察了不同檢測(cè)方法得到的p H值、SU危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)以及抗酸藥（原文未提及藥物種類）、西咪替丁和肝素的使用對(duì)患者出血的影響。其中SU危險(xiǎn)因素包括手術(shù)、燒傷、重大創(chuàng)傷或需入住ICU的心肌梗死、肝功能不全、腎功能不全、需要機(jī)械通氣的呼吸衰竭者、確診的膿毒癥、最近出現(xiàn)過(guò)低血壓且收縮壓＜ 80 mm Hg。結(jié)局指標(biāo)分為五類，包括：不出血、愈創(chuàng)甘油酯試驗(yàn)（+）、愈創(chuàng)甘油酯試驗(yàn)（++++）、胃腸道以外區(qū)域出血、胃SU出血。結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)為3.60±0.03、胃黏膜內(nèi)pH為7.02±0.01?？ǚ綑z驗(yàn)和t檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)和胃黏膜內(nèi)p H是ICU患者發(fā)生胃SU出血的危險(xiǎn)因素（P ＜ 0.000 1）。

Cook等[3]考察了呼吸衰竭（機(jī)械通氣＞ 48 h）、凝血障礙、低血壓、膿毒癥、肝衰竭、腎衰竭、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、糖皮質(zhì)激素、器官移植、抗凝治療對(duì)有重要臨床意義出血的影響。重要臨床意義的出血，是指在沒(méi)有其它原因下出現(xiàn)明顯的消化道出血，包括嘔血、血性鼻胃管抽吸液、黑便或便血、內(nèi)窺鏡檢查顯示有明顯出血，加上存在以下任意一條：1）上消化道出血導(dǎo)致24 h內(nèi)收縮壓或舒張壓下降≥20 mm Hg；2）臥位轉(zhuǎn)為直立體位導(dǎo)致脈搏增加20次·min-1，收縮壓下降10 mm Hg；3）出血導(dǎo)致24 h內(nèi)血紅蛋白降低超過(guò)2 g·d L-1（20 g·L-1），并且輸血后，血紅蛋白的增長(zhǎng)沒(méi)有超過(guò)輸血的單位數(shù)減去2 g·dL-1（20 g·L-1）[4,8]。多因素logistic回歸結(jié)果表明呼吸衰竭（OR = 15.6，P ＜ 0.05）和凝血功能障礙（OR = 4.3，P ＜ 0.001）是出血的危險(xiǎn)因素。具有以上一種或者兩種危險(xiǎn)因素的患者有847例，31例（3.66%）患者發(fā)生有重要臨床意義的出血；無(wú)這兩個(gè)危險(xiǎn)因素的患者有1405例，其中有2例（0.14%）患者發(fā)生了有重要臨床意義的出血。

Cook等[4]考察了血小板計(jì)數(shù)＜ 50×109·L-1、肌酐最大值、多器官功能障礙（multiple organ dysfunction，MOD）評(píng)分最大值、氧合指數(shù)PaO2/FIO2、血清膽紅素、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、雷尼替丁對(duì)有重要臨床意義的出血的影響。該研究的結(jié)局指標(biāo)沿用了1994年Cook等[3]研究中對(duì)于出血的定義。COX分析結(jié)果表明肌酐值（RR = 1.16，95%CI = 1.02 ～ 1.32）是危重癥患者發(fā)生臨床重要出血的危險(xiǎn)因素，而腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（RR = 0.3，95%CI = 0.13 ～ 0.67）和雷尼替丁的使用（RR = 0.39，95%CI = 0.17 ～ 0.83）是保護(hù)因素，顯著降低了SUB的發(fā)生率。

Pimentel等[5]考察了年齡、APACHEⅡ評(píng)分[14]、入住ICU時(shí)長(zhǎng)、缺血性心臟病、膿毒性休克、既往腹主動(dòng)脈瘤修補(bǔ)術(shù)、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、腸外營(yíng)養(yǎng)、雷尼替丁、硫糖鹽對(duì)SUB的影響?？ǚ綑z驗(yàn)和t檢驗(yàn)結(jié)果顯示年齡、膿毒癥、腹主動(dòng)脈瘤修補(bǔ)術(shù)、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、腸外營(yíng)養(yǎng)、入住ICU的時(shí)長(zhǎng)在發(fā)生SU和未發(fā)生SU兩組間有顯著性差異（P ＜ 0.05）。該研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生SU組接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)比未發(fā)生SU組多，差異在兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05），但是研究者認(rèn)為伴有腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)發(fā)生SUB升高是由于其同時(shí)伴有的營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)所引起的，而非腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)本身。

Maury等[6]前瞻性地觀察了4341例年齡＞16歲的ICU患者經(jīng)內(nèi)鏡確診的SUB發(fā)生情況。分析了年齡、性別、簡(jiǎn)化急性生理評(píng)分（simplified acute physiology score，SAPSⅡ評(píng)分）[15]、機(jī)械通氣＞ 48 h的百分比、入住ICU時(shí)長(zhǎng)對(duì)SUB的影響。發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣＞ 48 h、SAPSⅡ評(píng)分和入住ICU時(shí)長(zhǎng)在發(fā)生和未發(fā)生SUB兩組間有顯著性差異（P ＜ 0.05）。在此基礎(chǔ)上，Maury等進(jìn)一步進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，納入了25例發(fā)生了SUB和25例未發(fā)生SUB患者，考察了SAPSⅡ評(píng)分、年齡、急性呼吸衰竭、COPD、血管手術(shù)、腹部手術(shù)、膿毒癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、急性腎功能衰竭、急性胰腺炎、住院天數(shù)、幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染對(duì)SUB的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Hp感染在發(fā)生了SUB和未發(fā)生SUB組有顯著性差異（RR =6.4，95%CI = 1.23 ～ 34，P = 0.03）。

Alain-Pascal等[7]考察了年齡、受傷原因（包括車(chē)禍、跌倒）、格拉斯哥昏迷評(píng)分法（GSC評(píng)分）[16]、顱底骨折、血紅蛋白血癥、紅細(xì)胞比容（hematocrit，Hct）、胃泌素濃度對(duì)SUB的影響。多因素logistic回歸結(jié)果表明胃泌素濃度（OR = 26.643，P = 0.045）和Hct（OR = 5.385，P = 0.018）是創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）患者發(fā)生SUB的危險(xiǎn)因素。但該研究未報(bào)道結(jié)局指標(biāo)胃腸道出血的判定標(biāo)準(zhǔn)。

Krag等[8]考察了年齡、性別、感染相關(guān)性器官功能衰竭評(píng)分（sepsis related organ failure assessment，SOFA）[17]、合并的疾病、入住ICU類型（擇期手術(shù)、急診手術(shù)、治療）、共存疾病數(shù)量、住院前使用抑酸藥或NSAID、住院后入住ICU前使用抗凝藥或NSAID、入住ICU第一天接受機(jī)械通氣或輔助循環(huán)或腎臟替代治療、入住ICU后發(fā)生急性凝血功能障礙（定義為血小板計(jì)數(shù)＜ 50×109·L-1和/或INR ＞ 1.5）、ICU期間使用抑酸藥對(duì)有重要臨床意義出血的影響。有重要臨床意義出血與1994年Cook等[3]定義的出血略有不同，是指在沒(méi)有其它原因下出現(xiàn)的明顯消化道出血（包括嘔血、咖啡樣嘔吐物、黑便或便血、血性鼻胃管抽吸液）加上24 h內(nèi)存在以下任意一條：1）血壓下降≥20 mm Hg；2）開(kāi)始使用和/或增加血管加壓藥的劑量≥20%；3）血紅蛋白降低超過(guò)2 g·dL-1；4）出血期間輸注紅細(xì)胞≥2個(gè)單位。Logistic回歸結(jié)果表明：≥3種疾?。∣R = 8.88，95%CI = 2.74 ～ 28.80）、慢性肝臟疾?。∣R = 7.64，95%CI = 3.32 ～ 17.57）、凝血障礙疾病（OR = 4.22，95%CI = 1.74 ～ 10.23）、入住ICU后進(jìn)行腎臟替代治療（OR = 6.89，95%CI = 2.72 ～ 17.48）、入住ICU后急性凝血障礙疾?。∣R = 5.21，95%CI =2.29 ～ 11.83）、SOFA評(píng)分（OR = 1.37，95%CI = 1.22 ～1.55）是危重癥患者出現(xiàn)重要臨床意義出血的危險(xiǎn)因素。

3 討論

本研究通過(guò)對(duì)危重癥患者SU危險(xiǎn)因素相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)檢索，發(fā)現(xiàn)除了呼吸衰竭、凝血功能障礙[9-11]，危重癥患者SU的危險(xiǎn)因素還包括：胃黏膜內(nèi)pH、危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)、肌酐最大值、年齡、膿毒癥、腹主動(dòng)脈瘤修補(bǔ)術(shù)、腸外營(yíng)養(yǎng)、入住ICU的時(shí)長(zhǎng)、Hp感染、胃泌素濃度、共存≥3種疾病、合并慢性肝臟疾病、入住ICU后進(jìn)行腎臟替代治療、入住ICU后急性凝血障礙疾病、入住ICU后使用抑酸藥、SOFA評(píng)分。然而，目前本文還不能實(shí)現(xiàn)給各個(gè)危險(xiǎn)因素權(quán)重，這將是下一步開(kāi)展臨床研究的方向。本文作為相關(guān)研究的前期調(diào)研基礎(chǔ)，對(duì)于開(kāi)展下一步研究有重要意義。

3.1 危重癥患者SUP用藥現(xiàn)狀

研究表明危重癥患者SUP過(guò)度用藥的情況嚴(yán)重，一項(xiàng)針對(duì)ICU患者研究表明在無(wú)SU危險(xiǎn)因素的患者中，68.1%患者接受了抑酸藥物預(yù)防SU發(fā)生[13]。另一項(xiàng)針對(duì)ICU患者的研究發(fā)現(xiàn)：無(wú)任何適應(yīng)證的患者中，82%患者接受了抑酸藥物治療[18]。一項(xiàng)在11個(gè)國(guó)家97家醫(yī)院ICU進(jìn)行的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有25家醫(yī)院的ICU對(duì)所有的患者進(jìn)行SUP[19]。抑酸藥物的過(guò)度使用嚴(yán)重加重了醫(yī)療負(fù)擔(dān)[20-22]。一項(xiàng)關(guān)于我國(guó)某醫(yī)院住院患者質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）的應(yīng)用調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該院全院住院患者年度藥品使用總金額為54 486.01萬(wàn)元，其中PPI年度使用金額是2 445.70萬(wàn)元，占藥品總金額4.49%[23]。另一項(xiàng)對(duì)于經(jīng)腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者進(jìn)行SUP的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，682例接受了SUP的患者住院總藥費(fèi)為3 835 073.64元，抑酸藥包括PPI和H2受體阻滯劑（histamine-2 receptor antagonists，H2RAs）費(fèi)用為356 228.88元，占比9.29%[24]。同時(shí)，抑酸藥物的過(guò)度濫用導(dǎo)致藥品相關(guān)不良反應(yīng)增加，H2RAs和PPI分別引起了27.0%和3.8%的患者出現(xiàn)艱難梭菌感染，以及2.2%和38.6%患者出現(xiàn)肺炎[25]。因此，明確危重癥患者SU的危險(xiǎn)因素，對(duì)于規(guī)范合理用藥至關(guān)重要。

3.2 相關(guān)研究存在的問(wèn)題

目前關(guān)于危重癥患者SU危險(xiǎn)因素的研究中仍存在一定的問(wèn)題。首先，F(xiàn)iddian-Green等[2]雖然研究了留置鼻飼管和取了動(dòng)脈血的ICU患者，并測(cè)定了胃pH、分析胃黏膜內(nèi)pH對(duì)胃SU出血的影響，但該研究只分析了危險(xiǎn)因素的累積效應(yīng)，未對(duì)每個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，仍需要進(jìn)一步明確研究納入的每個(gè)危險(xiǎn)因素中對(duì)胃SU出血有影響。另外，Cook等[4]研究考察了血小板計(jì)數(shù)＜ 50×109·L-1的影響，結(jié)果顯示血小板計(jì)數(shù)＜ 50×109·L-1者相比于血小板計(jì)數(shù)≥50×109·L-1者有重要臨床意義的出血增加（P ＝ 0.02），但是該研究未考察其它凝血指標(biāo)例如凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶原時(shí)間等的影響，未考察凝血功能障礙性疾病對(duì)SU的影響。另外Pimentel等[5]研究建數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)未錄入患者凝血功能、服用非甾體抗炎藥情況，所以缺乏此方面影響的分析，該研究?jī)H進(jìn)行了多因素分析，未進(jìn)行多因素回歸分析，未計(jì)算OR值。Maury等[6]研究也未做多因素回歸分析。部分研究的樣本量較小[2,7]，7項(xiàng)研究納入的樣本量在41 ～ 7231例之間[2-8]。

3.3 研究間的異質(zhì)性

不同研究間的異質(zhì)性較大，表現(xiàn)為：1）研究對(duì)象不同，如Fiddian-Green等[2]研究是以留置了鼻飼管和取了動(dòng)脈血的ICU患者為研究對(duì)象。Alain-Pascal等[7]研究以NICU的TBI患者為研究對(duì)象。2）應(yīng)激性潰瘍的定義不同，例如Maury等[6]研究以內(nèi)鏡明確的SU相關(guān)上消化道出血作為臨床結(jié)局指標(biāo)，而Cook等[3]研究將有重要臨床意義的出血作為臨床結(jié)局指標(biāo)。3）考察的危險(xiǎn)因素不同，例如在1994年Cook等[3]研究考察并報(bào)道了凝血功能異常是SU的危險(xiǎn)因素，但在2015年Krag等[8]研究中此項(xiàng)因素并未被考察。4）不同研究得出的結(jié)論也不完全一致，例如在Pimentel等[5]研究中，出血組年齡比未出血組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在Maury等[6]研究和Alain-Pascal等[7]研究中年齡在出血組和未出血組間無(wú)明顯差異。

4 小結(jié)

本研究通過(guò)對(duì)危重癥患者SU危險(xiǎn)因素相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)的調(diào)研，發(fā)現(xiàn)目前主要的危險(xiǎn)因素有年齡、凝血功能障礙、肌酐最大值、Hp感染、呼吸衰竭、慢性肝臟疾病、膿毒癥、胃泌素濃度、胃黏膜內(nèi)pH、合并疾病≥3種、腎臟替代治療、腹主動(dòng)脈瘤修補(bǔ)術(shù)、SOFA評(píng)分、入住ICU的時(shí)長(zhǎng)、危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)、腸外營(yíng)養(yǎng)。但是目前的研究也存在一定的缺陷，不同研究之間也存在較大的異質(zhì)性。未來(lái)可對(duì)危重癥患者SU的危險(xiǎn)因素進(jìn)行權(quán)重分析，從而對(duì)SU的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，旨為臨床決策提供更多的高質(zhì)量循證學(xué)依據(jù)。