我市2015 - 2017年601例兒童藥品不良反應報告分析

黃 婷（昆山市藥品監(jiān)督管理所，昆山市藥品不良反應監(jiān)測中心，江蘇 昆山 215300）

藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關或意外的有害反應[1]。兒童處于生長發(fā)育期，具有獨特的生理學、藥動學及藥效學特點，近年來兒童ADR頻發(fā)，使兒童用藥安全性備受關注。通過對我市2015 -2017年度601例兒童ADR報告進行回顧性分析，旨在了解我市兒童ADR的發(fā)生規(guī)律和特點，以期減少ADR導致的藥源性疾病，促進合理用藥，進一步完善兒童安全用藥監(jiān)管機制，更好地保障兒童用藥安全有效。

1 資料與方法

采用回顧性調(diào)查分析法，收集我中心2015年1月 -2017年12月接收并評價后上報至國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)的0 ～ 14歲兒童ADR報告，共計601例。使用Microsoft Excel軟件對報告中患兒的性別、年齡、給藥途徑、藥品劑型、藥品類別、累及的系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、ADR程度分級、報告來源等方面進行分析。

2 結果

2.1 發(fā)生ADR的患者性別與年齡分布

601例ADR報告中，男性364例，女性237例，男女比例為1.54∶1，男性高于女性，其中2015年男女比例最高為1.7∶1?；純鹤钚∧挲g1 d，最大年齡13歲，平均年齡為（4.90±2.99）歲，以4 ～ 7歲患兒ADR發(fā)生率最高（40.77%），其次為1 ～ 3歲患兒（34.77%），見表1。

2.2 引起ADR的給藥途徑分布

2015 - 2017年度ADR報告的給藥途徑以靜脈滴注為主，共計506例（84.19%），其次是口服給藥69例（11.48%），以及靜脈注射（1.50%）、肌內(nèi)注射（1.16%）和外用（1.00%）等，詳見表2。

表1 ADR性別與年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients involved in ADR

表2 引起ADR的給藥途徑分布Tab 2 Distribution of administration routes involved in ADR

2.3 引起ADR的劑型分布

601例ADR報告的劑型共涉及10種類型，以注射劑和粉針劑為主，分別為379例（63.06%）和148例（24.62%），其次分別為顆粒劑（4.49%）、混懸劑（3.33%）等，詳見表3。

表3 引起ADR的給藥劑型分布Tab 3 Distribution of types of dosage forms involved in ADR

2.4 引起ADR的藥品類別分布

601例ADR報告的藥品類別共涉及8種，以抗感染藥物為主（75.21%），其次為中藥制劑（13.31%）。涉及一個合并用藥的報告68例，2 ～ 3個合并用藥的報告7例。詳見表4。

表4 引起ADR的藥品類別分布Tab 4 Distribution of the category of drugs involved in ADR

2.5 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

601例ADR累及系統(tǒng)/器官主要為皮膚及其附件520例次（81.25%） ，其次為消化系統(tǒng)39例次（6.09%）、神經(jīng)系統(tǒng)21例次（3.28%），詳見表5。

表5 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 5 Distribution of systems and organs involved in ADR and the major clinical manifestations

2.6 ADR程度分級及新的嚴重ADR情況分析

601例ADR中一般ADR 594例（98.84%），其中新的一般的ADR 96例（15.97%）；新的嚴重ADR 7例（1.16%）。7例新的嚴重ADR分布情況詳見表6。

表6 新的嚴重ADR分布情況Tab 6 Distribution of related information about new serious ADR

2.7 ADR報告單位類型分布

601例ADR中主要報告單位為醫(yī)療機構，共上報560例（93.18%），其中公立醫(yī)院上報544例（90.52%），私立醫(yī)院上報16例（2.66%）；藥品經(jīng)營單位共上報ADR 41例（6.82%），其中連鎖藥店上報34例（5.66%），單體藥店上報7例（1.16%）。

3 討論

3.1 導致ADR發(fā)生的因素分析

3.1.1 患者因素601例ADR報告的男女比例為1.54∶1，其中2015年男女比例最高為1.7∶1，且2015 - 2017這三年度的0 ～ 7歲患兒中男性均多于女性，這可能與近年來新生兒男女比例失衡有關。而2016、2017年8 ～14歲女性患兒增多，可能與女童比男童提前進入青春期，生理狀態(tài)出現(xiàn)漸進性變化有關。ADR涉及各年齡段，以4 ～ 7歲患兒ADR發(fā)生率最高（40.77%），其次為1 ～ 3歲患兒（34.77%），這一結果除了與兒童本身器官生理功能尚未成熟、免疫功能低下等相關外，還可能與兒童用藥中廣泛存在的超說明書用藥有關[2]；此外4 ～ 7歲的學齡前兒童可能由于入園學習而比嬰幼兒患傳染性疾病的風險高，就診率增高而導致ADR發(fā)生率高。1周歲以下嬰兒ADR發(fā)生率低（3.66%），可能與近年我市提倡母乳喂養(yǎng)以提高嬰兒抵抗力且兒科對1歲以下嬰兒用藥限制較大有關。兒童的成長具有動態(tài)性和漸進性，對藥物的劑量需求因年齡、體重、發(fā)育狀況的不同而異，應嚴格按照藥品說明書的用法與用量使用，對低齡兒童應謹慎合理選擇用藥，宜按體重換算給藥劑量，以避免超說明書用藥而導致ADR的發(fā)生。

3.1.2 臨床用藥因素2015 - 2017年上報ADR報告中靜脈滴注給藥的ADR發(fā)生率均位居首位，發(fā)生ADR的藥品劑型均以注射劑和粉針劑為主，這可能與低齡兒童靜脈滴注給藥順應性優(yōu)于口服、患兒家長對兒童輸液存在用藥誤區(qū)等因素有關。靜脈滴注給藥時藥物直接入血，無首過效應，對機體作用強，同時輸液中的p H值、微粒、滲透壓、熱原、配伍、滴注速度等都可能是引起ADR的因素[3]?？诜o藥雖應用廣泛，但因經(jīng)過胃腸道吸收入血液循環(huán)，起效慢，不良反應的癥狀較輕且反饋滯后，故引起的ADR次之。我市自2016年7月起全面取消門診輸液，提倡“可口服勿注射”，故在2016年靜脈滴注引起的ADR較2015年度有減少趨勢，2016年注射劑和粉針劑引起的ADR也相應減少，但口服制劑引起的ADR有所增加。7例新的嚴重的ADR均為注射液靜脈給藥，引起的過敏性休克類ADR均在30 min之內(nèi)發(fā)生。臨床用藥應盡量遵循“能口服不肌注、能肌注不輸液”的原則，若確需靜脈給藥，應加強處方審核及醫(yī)師干預，并在給藥初期加強用藥監(jiān)護，以降低ADR危害。

3.1.3 藥物因素2015 - 2017年上報ADR報告中藥品類別共涉及8種，其中抗感染藥物常年居于第一位，這與相關文獻報道結果一致[3-4]?？垢腥舅幬镏蓄^孢菌素類藥物ADR發(fā)生率最高（67.70%），其原因主要在于β-內(nèi)酰胺類的藥效好、毒性低，臨床使用廣泛，同時兒童不宜使用氨基糖苷類、喹諾酮類等抗生素，抗菌藥物選擇范圍較窄[5]。應持續(xù)強化兒童抗菌藥物使用監(jiān)管，倡導合理用藥，避免無指征用藥、用藥起點高、劑量大、療程長等濫用抗生素的現(xiàn)象。臨床醫(yī)師應嚴格執(zhí)行《抗菌藥物臨床應用指導原則》，對某些細菌感染性疾病提倡序貫療法以減少ADR的發(fā)生。7例嚴重ADR中有4例由頭孢菌素類藥物引起，臨床上尚未對頭孢菌素類藥物使用前是否皮試做統(tǒng)一規(guī)定，建議患者用藥前使用藥品原液進行常規(guī)皮試，以規(guī)避ADR的發(fā)生風險。在80例中藥制劑引起ADR中，中藥注射劑占85.00%、中成藥占15.00%，中藥注射劑是引發(fā)中藥制劑ADR的主要劑型，涉及制劑為熱毒寧注射劑41例、喜炎平注射劑27例。中藥注射劑成分復雜，引起過敏反應的因素多，基礎研究不充分，內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定，質(zhì)量標準可控性差，加之臨床用藥未能做到辨證施治，存在超量使用、超范圍使用、聯(lián)合配伍不當?shù)炔缓侠硎褂们闆r。應加強對中藥注射劑上市前的質(zhì)量控制研究及安全風險防控，深入開展中藥注射劑的上市后再評價研究，以減少ADR的發(fā)生。

3.2 加強對兒童不良反應的監(jiān)測

目前我國兒童用藥安全存在諸多問題，如缺乏兒童專用藥、劑型及規(guī)格單一、說明書欠規(guī)范、缺乏兒童療效及安全性數(shù)據(jù)、不合理用藥等，導致兒童ADR頻發(fā)。我市2015 - 2017年度共評價ADR 4446例，其中兒童ADR占13.52%，略高于2017年國家ADR年度報告中的兒童ADR發(fā)生率9.9%[6]。我中心通過加強培訓指導、通報表彰等途徑以提高ADR監(jiān)測水平和報告質(zhì)量，2017年兒童ADR報告數(shù)是2015年的1.69倍，呈明顯遞增趨勢。但兒童藥品嚴重不良反應報告比例仍偏低，新的嚴重ADR僅占1.16%，而美國FDA藥品不良事件報告系統(tǒng)中兒童嚴重不良事件報告高達50%[7]。我市上報的ADR中，皮膚及其附件損害（81.25%）及消化系統(tǒng)損害（6.09%）因易于及時發(fā)現(xiàn)且不易混淆而報告率較高，上報的嚴重ADR主要為全身性的過敏性休克等易于發(fā)現(xiàn)的嚴重ADR，而一些血液系統(tǒng)反應則因其不易鑒別而易被忽視。應加強對兒童ADR的監(jiān)測工作，發(fā)揮臨床醫(yī)師干預作用，提高其對嚴重ADR有效識別和及時上報的能力，加強兒科藥物警戒意識，進一步提升兒科用藥安全性監(jiān)測工作實效[8]。

3.3 健全藥品生產(chǎn)企業(yè)上市后監(jiān)測體系

601例ADR中主要報告單位為醫(yī)療機構，共上報560例（93.18%），其余的均為藥品經(jīng)營企業(yè)（6.82%），未接收到來自生產(chǎn)企業(yè)的ADR報告。在美國FDA藥品不良事件報告系統(tǒng)中，絕大多數(shù)報告來自生產(chǎn)企業(yè)，占整體報告的95%以上，其中新的且嚴重報告占60%[9]。而我國自2004年至今，生產(chǎn)企業(yè)來源的ADR報告在數(shù)據(jù)庫總體報告中占比在1% ～ 4%之間波動[10]，2017年國家ADR年度報告中來自藥品生產(chǎn)企業(yè)的報告僅占1.8%[6]。多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)尚未能建立起完善的ADR監(jiān)測體系，部分企業(yè)因藥品利益等原因而隱瞞或不及時上報，加之相關政策缺乏強制性及激勵機制等，導致目前生產(chǎn)企業(yè)ADR監(jiān)測報告率極低。健全藥品生產(chǎn)企業(yè)上市后監(jiān)測體系，落實其安全主體責任是我國藥品安全監(jiān)管領域迫切需要解決的問題。

3.4 完善兒童安全用藥監(jiān)管機制

要進一步健全兒童安全用藥監(jiān)管機制，一方面應加強對兒童ADR的監(jiān)測和分析研究，逐步建立并完善兒童用藥不良反應監(jiān)測系統(tǒng)，加強兒童用藥安全信息的轉化，定期向公眾發(fā)布兒童用藥安全性的信息。另一方面應加快實施有關兒童的基本藥物制度，遴選適宜的兒童劑型和規(guī)格，制訂兒童用藥目錄和臨床指南，促進藥品說明書中涉及兒童用藥的劑量、安全性等信息的規(guī)范化，以預防或減少兒童ADR的發(fā)生，保障兒童用藥安全有效。