慢性胃炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的中西醫(yī)研究進(jìn)展

許愛(ài)麗 魏瑋 張然星 魏戌

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102)

研究證實(shí)慢性胃炎是骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素或重要影響因素〔1，2〕。然而，鮮有文獻(xiàn)系統(tǒng)總結(jié)以慢性萎縮性胃炎為代表的炎性胃病與骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展。鑒于此，筆者系統(tǒng)梳理近十年國(guó)內(nèi)外發(fā)表的慢性胃炎與骨質(zhì)疏松相關(guān)文獻(xiàn)，從慢性胃炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的病因?qū)W認(rèn)識(shí)、診斷與治療、中醫(yī)藥研究角度進(jìn)行綜述。

1 病因?qū)W認(rèn)識(shí)

1.1發(fā)病原因

1.1.1幽門螺旋桿菌(HP)感染 HP是一種革蘭陰性桿菌，HP感染與慢性胃炎發(fā)病密切相關(guān)。慢性胃炎患者消化吸收功能減弱，導(dǎo)致鈣吸收減少，從而引起骨質(zhì)疏松。各國(guó)學(xué)者針對(duì)HP感染與骨質(zhì)疏松關(guān)系進(jìn)行了大量的研究。日本學(xué)者納入230例50～60歲男性患者，發(fā)現(xiàn)HP感染增加低骨量風(fēng)險(xiǎn)1.83倍，萎縮性胃炎顯著增加低骨量風(fēng)險(xiǎn)2.22倍，因此認(rèn)為HP感染和萎縮性胃炎是骨質(zhì)疏松的高危因素〔3〕。然而，HP感染與骨質(zhì)疏松關(guān)系也存在爭(zhēng)論。巴西學(xué)者通過(guò)85例女性患者橫斷面研究發(fā)現(xiàn)HP相關(guān)性胃炎與自身免疫性胃炎并非是骨量異常的危險(xiǎn)因素〔4〕。伊朗學(xué)者納入967例60歲以上老年人群，結(jié)果也提示HP感染與骨密度改變無(wú)明顯關(guān)聯(lián)〔5〕。

1.1.2藥物因素 在治療慢性胃炎的藥物中，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)作為抑酸常規(guī)治療藥物廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，但PPI對(duì)于骨質(zhì)疏松的影響也愈發(fā)受到關(guān)注。德國(guó)一項(xiàng)病例對(duì)照研究納入3 092例骨質(zhì)疏松女性及3 092例非骨質(zhì)疏松女性，對(duì)比發(fā)現(xiàn)PPI的使用增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)1.62倍，并且隨著療程的增加風(fēng)險(xiǎn)增加〔6〕。澳大利亞一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入2 328例PPI使用者及2 104例非PPI使用者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用PPI的老年女性增加骨質(zhì)疏松藥物使用概率1.28倍，同時(shí)增加骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)1.29倍，尤其是選擇埃索美拉唑和雷貝拉唑時(shí)應(yīng)權(quán)衡受益與風(fēng)險(xiǎn)比〔7〕。美國(guó)的一項(xiàng)161 806例前瞻性研究發(fā)現(xiàn)PPI使用未增加絕經(jīng)后婦女髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)，但可能會(huì)增加脊柱、前臂或腕部、全身骨折風(fēng)險(xiǎn)〔8〕。

1.1.3生活方式 不良生活方式包括吸煙、過(guò)量飲酒、不良飲食習(xí)慣及缺乏運(yùn)動(dòng)鍛煉，這些常常是慢性胃炎與骨質(zhì)疏松發(fā)生的共同危險(xiǎn)因素。在上海開(kāi)展的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)嗜食辛辣食物、喜歡喝碳酸飲料及常吃快餐等是慢性萎縮性胃炎進(jìn)展的危險(xiǎn)因素〔9〕。而另一項(xiàng)骨質(zhì)疏松研究則證實(shí)可口可樂(lè)類碳酸飲料與老年女性低骨量關(guān)系密切〔10〕。間接證據(jù)提示不良飲食習(xí)慣可能成為慢性胃炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的病因。

1.1.4黏膜營(yíng)養(yǎng)因子缺乏 慢性胃炎患者可能會(huì)引起黏膜營(yíng)養(yǎng)因子的缺乏，目前研究較多的有胃泌素、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、生長(zhǎng)激素(GH)等，而既往研究已經(jīng)明確激素作用與骨質(zhì)疏松發(fā)生、發(fā)展關(guān)系十分密切，如EGF、GH〔11，12〕。因此，這些胃黏膜營(yíng)養(yǎng)因子的缺乏也可能是慢性胃炎并發(fā)骨質(zhì)疏松的原因之一。

綜上，慢性胃炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，雖然在HP感染、藥物因素等方面有相關(guān)研究報(bào)道，但尚未形成一致結(jié)論，對(duì)于慢性胃炎與骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制方面仍然需要進(jìn)一步研究和明確。

1.2中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí) 《靈樞·本神》曰：“脾氣虛則四支不用”?！鹅`樞·決氣》曰：“谷入氣滿，淖澤注于骨”?！度彘T事親·指風(fēng)痹痿厥近世差玄說(shuō)》曰“胃為水谷之海，人之四季，以胃氣為本。本固則精化，精化則髓充，髓充則足能履也”。由經(jīng)典條文可見(jiàn)，脾胃為后天之本，氣血生化之源，主四肢百骸，腎藏精，二者相互資助、相互影響。脾胃受納、運(yùn)化水谷，通過(guò)脾升胃降功能，調(diào)暢氣機(jī)，輸布四肢，以后天之精充養(yǎng)先天之精，化生氣、血、精、津以濡養(yǎng)骨骼〔13〕。

機(jī)體的退變首先表現(xiàn)為胃氣的衰敗，即脾胃功能的減退。《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》曰：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋”。脾胃虛衰，功能衰憊，氣化失司，樞機(jī)不利，則肝失疏泄，血不化精，無(wú)以生髓養(yǎng)骨；肝血不足，脈絡(luò)空虛，肝筋失養(yǎng)則筋骨失于濡潤(rùn)，最終導(dǎo)致筋遲骨痿，發(fā)生骨質(zhì)疏松〔14〕。老年人及絕經(jīng)后婦女，腎精虧虛，再加之脾胃功能失調(diào)，如長(zhǎng)期慢性萎縮性胃炎患者氣血生化乏源，血不化精，無(wú)以充養(yǎng)先天之精，則骨骼因精虛失養(yǎng)而脆弱無(wú)力，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

2 診斷與治療

慢性胃炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的診斷應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者病史，包括相關(guān)疾病史(如慢性萎縮性胃炎)、藥物使用史(如PPI)，以及完整的體格檢查，結(jié)合骨質(zhì)疏松診斷相關(guān)的輔助檢查。對(duì)于繼發(fā)骨質(zhì)疏松的治療原則，首先仍然要處理原發(fā)病，其次為抗骨質(zhì)疏松治療并防止骨折發(fā)生，注重以患者為中心的個(gè)體化療法〔15〕?；诂F(xiàn)有臨床證據(jù)遵循指南用藥，骨質(zhì)疏松及其骨質(zhì)疏松性骨折藥物的選擇可參照2011年《原發(fā)性骨質(zhì)疏松診治指南》、2015年《中國(guó)骨質(zhì)疏松性骨折診療指南》及相關(guān)國(guó)際臨床實(shí)踐指南〔16～19〕。

3 中醫(yī)藥研究

3.1中醫(yī)證候與證候要素研究 鄭艷等〔20〕回顧性調(diào)查127例慢性萎縮性胃炎伴骨質(zhì)疏松患者的中醫(yī)證候與中醫(yī)證候要素分布情況，調(diào)查收集四診信息共30個(gè)，其中癥狀頻率較高的有腰脊酸痛、口干、耳鳴健忘、隱痛、齒松發(fā)落、食少納呆。舌質(zhì)主要為紅，舌苔多為少苔、白、黃；脈象多表現(xiàn)為細(xì)、澀、弦。結(jié)果表明中醫(yī)證候分布以氣陰兩虛證(40.16%)、脾腎陽(yáng)虛證(22.05%)、氣虛血瘀證(16.54%)為主，證候要素分布以氣虛、陰虛、陽(yáng)虛表現(xiàn)為主?？v觀中醫(yī)癥狀、證候、證候要素信息，總結(jié)慢性萎縮性胃炎伴骨質(zhì)疏松基本病因病機(jī)為脾腎虧虛，在治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上補(bǔ)益脾腎是本病基本治療法則。

3.2中藥復(fù)方作用機(jī)制研究 國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)中藥復(fù)方治療胃炎伴骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制也開(kāi)展了相關(guān)研究工作。鄭艷等〔21〕以大鼠連續(xù)飲用0.1%氨水180 d建立慢性萎縮性胃炎模型，同時(shí)觀察益腎健脾湯(熟地、山萸肉、山藥、枸杞子、菟絲子、懷牛膝、砂仁、陳皮等13味中藥組成)對(duì)慢性萎縮性胃炎模型骨代謝的影響。研究發(fā)現(xiàn)中藥高、中、低劑量組與模型組比較能顯著改善大鼠骨密度和骨礦含量(P<0.05)，增加鈣吸收和骨鈣素分泌(P<0.05)，降低血清磷水平(P<0.05)，從而改善骨質(zhì)疏松。該研究團(tuán)隊(duì)還觀察了益腎健脾湯對(duì)慢性萎縮性胃炎大鼠血清性激素的影響，應(yīng)用放免法檢測(cè)血清雌二醇、促卵泡生成素、促黃體生成素含量，結(jié)果顯示與模型組比較，中藥高、中、低劑量組能顯著提高雌二醇水平(P<0.05)〔22〕。此外，還探討了益腎健脾湯對(duì)慢性萎縮性胃炎大鼠血清骨硬化蛋白水平等指標(biāo)的作用，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清骨硬化蛋白水平，放免法檢測(cè)血清甲狀旁腺素、降鈣素。研究發(fā)現(xiàn)中藥高、中、低劑量組能顯著提高降鈣素水平(P<0.05)，降低血清骨硬化蛋白和甲狀旁腺素水平(P<0.05)〔23〕。

4 展 望

繼發(fā)性骨質(zhì)疏松是因疾病或者藥物因素導(dǎo)致骨代謝異常的一類疾病，病情復(fù)雜，診斷與治療既要考慮原發(fā)病，又要兼顧并發(fā)癥〔24～26〕。國(guó)內(nèi)研究應(yīng)著眼于流行病學(xué)調(diào)查、慢性胃炎與骨質(zhì)疏松實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性研究、中醫(yī)藥臨床循證證據(jù)研究等方面進(jìn)一步開(kāi)展臨床與研究工作。

4.1了解中國(guó)慢性胃炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的流行病學(xué)特征 慢性胃炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)病原因尚未完全闡明，在已知的HP感染、PPI藥物使用方面，源于人群的隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究結(jié)論也并非完全一致，而且現(xiàn)有的研究報(bào)道幾乎全部來(lái)自于國(guó)外人群。中國(guó)慢性胃炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的流行病學(xué)情況如何，除已知的病因外，是否存在其他的因素影響并發(fā)癥的發(fā)生，這些都是值得關(guān)注的問(wèn)題。

4.2關(guān)注慢性胃炎與骨質(zhì)疏松相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 現(xiàn)有的證據(jù)表明慢性胃炎的發(fā)生發(fā)展與骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生具有一定關(guān)系。然而，如何盡早提示這種關(guān)聯(lián)性，如何更早做到未病先防、既病防變，有必要關(guān)注臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的相互聯(lián)系。既往研究證實(shí)胃泌素17、胃蛋白酶原1/2比值對(duì)于診斷或篩選萎縮性胃炎具有重要價(jià)值〔27，28〕。而血清Ⅰ型原膠原氨基端肽(P1NP)和Ⅰ型膠原羧基端肽交聯(lián)(β-CTX)是骨代謝特異性指標(biāo)，能夠表達(dá)骨形成與骨吸收的狀況，客觀反映骨轉(zhuǎn)換的即時(shí)狀態(tài)〔29～31〕。研究慢性胃炎和骨質(zhì)疏松實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)關(guān)系，比如胃泌素17與P1NP或胃泌素17與β-CTX的聯(lián)系，可能能夠通過(guò)開(kāi)展實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)早期篩查為臨床并發(fā)癥防治提供參考依據(jù)，因此值得深入研究。

4.3驗(yàn)證中藥復(fù)方治療慢性胃炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的臨床療效 近十年文獻(xiàn)尚未檢索到中藥復(fù)方治療的臨床研究證據(jù)。考慮到本病病位涉及脾、胃、腎等多個(gè)臟腑，在未來(lái)研究中，應(yīng)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下結(jié)合臨床實(shí)踐指南開(kāi)展中藥復(fù)方的循證醫(yī)學(xué)研究工作。史焱等〔32〕也提出中醫(yī)藥治療繼發(fā)性骨質(zhì)疏松涉及原發(fā)病、并發(fā)癥及兩者并治三種選項(xiàng)，但應(yīng)選擇優(yōu)勢(shì)目標(biāo)進(jìn)行干預(yù)，其他方面留由西醫(yī)治療。遣方用藥方面，既可以參考《傷寒論》、《金匱要略》等著作，從經(jīng)典名方入手，也可以根據(jù)后世醫(yī)家的臨證經(jīng)驗(yàn)，初步確立中藥復(fù)方的組成，隨后開(kāi)展小樣本的臨床觀察，根據(jù)臨床觀察結(jié)果開(kāi)展隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照以及陽(yáng)性對(duì)照的臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證中藥復(fù)方的臨床療效，為基礎(chǔ)研究提供前提條件。