MDV拮抗宿主天然免疫之盾：衣殼蛋白VP23

雞馬立克氏病病毒(MDV)是禽類(lèi)皰疹病毒的典型代表，在雞群中極為常見(jiàn)。MDV 感染后引起雞內(nèi)臟組織發(fā)生嚴(yán)重的淋巴瘤，伴隨顯著的免疫抑制，是養(yǎng)禽業(yè)的一個(gè)主要威脅。天然免疫是機(jī)體抵抗病毒感染的第一道防線。I 型干擾素(IFN)，特別是IFN-β，是天然免疫系統(tǒng)抗病毒作用的代表性細(xì)胞因子。在感染過(guò)程中，宿主細(xì)胞通過(guò)表面及胞內(nèi)的模式識(shí)別受體識(shí)別病原微生物中高度保守的病原相關(guān)分子模式，誘導(dǎo)IFN-β 表達(dá)，激活宿主天然免疫反應(yīng)。除Toll 樣受體、RIG-I 樣受體、Nod 樣受體等模式識(shí)別受體外，研究者近年來(lái)又發(fā)現(xiàn)了一系列DNA 受體。宿主細(xì)胞DNA 受體信號(hào)通路在機(jī)體抵抗DNA 病毒、細(xì)菌以及抗腫瘤天然免疫中均發(fā)揮著關(guān)鍵作用。環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷- 腺苷合成酶(cGAS)可以識(shí)別細(xì)胞內(nèi)的多種DNA，是細(xì)胞內(nèi)最主要的DNA 受體。

2018年12 月發(fā)表于《Journal of Virology》 雜志上的研究論文報(bào)道了DNA 受體信號(hào)通路在宿主細(xì)胞識(shí)別MDV 侵入，誘導(dǎo)IFN-β 產(chǎn)生過(guò)程中的重要作用，揭示了MDV 衣殼蛋白VP23 通過(guò)阻斷宿主細(xì)胞DNA 受體信號(hào)通路拮抗IFN-β 表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)病毒復(fù)制的機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)，在MDV 感染后期，宿主細(xì)胞IFN-β 的產(chǎn)生受到了抑制，表明MDV 在感染過(guò)程中阻斷了IFN-β 信號(hào)通路。為了闡明cGAS-STING DNA 受體信號(hào)通路在MDV 誘導(dǎo)IFN-β 中的作用，該研究通過(guò)RNA 干擾技術(shù)下調(diào)cGAS 和STING 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)兩者表達(dá)下調(diào)后，MDV 誘導(dǎo)的IFN-β 的表達(dá)水平受到明顯抑制，表明cGAS-STING 信號(hào)通路在MDV 誘導(dǎo)IFN-β 中起著關(guān)鍵作用。通過(guò)對(duì)MDV 病毒蛋白進(jìn)行篩選，該研究發(fā)現(xiàn)MDV 衣殼蛋白VP23 能夠抑制cGAS-STING 信號(hào)通路，拮抗IFN-β 產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)病毒復(fù)制。研究發(fā)現(xiàn)，VP23 能夠抑制轉(zhuǎn)錄因子IRF7 的轉(zhuǎn)錄功能，對(duì)NF-κB 的激活沒(méi)有顯著影響。該研究對(duì)VP23 抑制IRF7 激活的機(jī)制做了進(jìn)一步探索，發(fā)現(xiàn)VP23 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子IRF7，阻斷了蛋白激酶TBK1 與IRF7 的相互作用，IRF7 的磷酸化和二聚化受到抑制，最終阻斷了IRF7 的入核及IFN-β 的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。

禽類(lèi)抗病毒天然免疫機(jī)制與哺乳動(dòng)物相比研究相對(duì)滯后。該研究發(fā)現(xiàn)了DNA 受體信號(hào)通路在禽類(lèi)抗病毒感染中的關(guān)鍵作用，這對(duì)MDV 以及其他禽類(lèi)DNA 病毒感染與免疫機(jī)制的研究提供了新線索。MDV 是嚴(yán)重危害國(guó)內(nèi)外養(yǎng)禽業(yè)健康發(fā)展的一種重要的致瘤性和免疫抑制性病毒。以往MDV 的研究大多集中在病毒混合感染、遺傳變異等流行病學(xué)方面，對(duì)MDV 致瘤機(jī)制和免疫抑制機(jī)制的研究報(bào)道較少。該研究從病毒逃避宿主天然免疫的視角解析了MDV 的復(fù)制和致病機(jī)制，為更好的制定MDV 防控措施以及新型疫苗的開(kāi)發(fā)提供了新的思路。