糖尿病相關肌少癥的研究進展

詹瑩瑩 羅鑭 張楊 葛健康 詹光熙

(南通大學附屬醫(yī)院老年醫(yī)學科，江蘇 南通 226001)

肌少癥是與年齡相關的肌肉量的減少，并對機體的力量、功能產(chǎn)生不利影響，最終導致老年人生活質(zhì)量下降。糖尿病是由于胰島素分泌或功能障礙所引起的慢性高血糖為特征的一種代謝性疾病，與遺傳、環(huán)境及營養(yǎng)等多因素相關。有研究顯示〔1〕，肌少癥是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一，糖尿病患者患肌少癥風險較非糖尿病患者增高。當前需要更多關于糖尿病相關肌少癥的治療與管理的研究，以期能夠?qū)∩侔Y進行早期干預?，F(xiàn)就糖尿病相關肌少癥發(fā)生的相關機制、不良后果及治療和管理等方面進行綜述。

1 肌少癥研究現(xiàn)狀

1.1定義和流行病學 衰老相關的身體組成變化，如肌量的減少和脂肪量的增加，與老年人不良事件的發(fā)生密切相關。1997年Rosenberg〔2〕首次提出肌少癥的概念，泛指與增齡有關的骨骼肌量和肌力的漸進性減退和廣泛性丟失。骨骼肌不僅對維持身體姿勢和運動功能起主要作用，而且在糖代謝過程中也發(fā)揮重要作用。日本的一項研究顯示，骨骼肌量從40歲左右開始下降，40～79歲的男性和女性分別丟失了10.8%和6.4%的肌量〔3〕。肌少癥患病率的差異在很大程度上取決于評估的定義和方法，Cruz-Jentoft等〔4〕發(fā)現(xiàn)60～70歲老年人中肌少癥的患病率大約為5%～13%，在80歲以上的老年人中可高達50%。根據(jù)Cheng等〔5〕調(diào)查顯示，我國70歲及以上老年人男性和女性患肌少癥的比率分別為13.2%、4.8%。

1.2肌少癥的診斷 因骨骼肌量受不同種族、地域、年齡、性別等因素影響，肌少癥尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準，現(xiàn)包括：2010年歐洲老年肌少癥工作組(EWGSOP)、2011年國際肌少癥工作組(IWGS)、2014年亞洲肌少癥共識(AWGS)、2014年美國國立衛(wèi)生研究院基金會(FNIH)等。

1.3肌少癥的發(fā)病機制 肌少癥具體的發(fā)病機制尚不清楚，主要包括缺乏運動〔6〕、神經(jīng)元丟失〔7〕、維生素D攝入不足〔8〕、線粒體功能降低〔9〕、細胞因子〔10〕及激素水平降低〔11〕、遺傳因素〔12〕等多方面。

2 糖尿病相關肌少癥的發(fā)生機制

2.1胰島素抵抗 骨骼肌是人體最大的胰島素靶器官，其胰島素抵抗是糖尿病引起肌少癥發(fā)生的主要發(fā)病機制。胰島素抵抗通過抑制哺乳動物雷帕霉素信號通路激活，導致蛋白質(zhì)合成降低。同時通過激活泛素-蛋白酶體通路，導致肌肉蛋白降解增加〔13〕。因此，胰島素抵抗狀態(tài)可造成肌肉蛋白合成及分解平衡的失調(diào)，增加罹患肌少癥的風險。此外，2型糖尿病引起I型慢肌纖維氧化代謝降低，II型快肌纖維糖酵解代謝增加。而衰老引起II型快肌纖維減少為主，這些將導致線粒體功能失常和胰島素抵抗增加，進而促進肌少癥的發(fā)生〔14〕。

2.2胰島素分泌不足 胰島素在蛋白質(zhì)合成代謝中起著重要作用。通過促進骨骼肌從血液攝取葡萄糖來調(diào)節(jié)碳水化合物的代謝，在氨基酸的協(xié)同作用下，共同促進骨骼肌蛋白合成。有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素分泌缺乏導致的肌肉量損失可以通過胰島素治療得到改善〔15〕。Tanaka等〔16〕研究結(jié)果顯示2型糖尿病患者內(nèi)源性胰島素相關參數(shù)與手臂和腿部的肌肉質(zhì)量及骨骼肌質(zhì)量指數(shù)呈顯著正相關，內(nèi)源性胰島素分泌的減少是2型糖尿病男性患者發(fā)生肌少癥的獨立危險因素?？赡艿臋C制是內(nèi)源性胰島素通過間接增加血清胰島素樣生長因子-1水平，促進肌肉量的增加。

2.3慢性炎癥 糖尿病患者體內(nèi)炎癥因子可導致肌量減少，可能的潛在機制是患者體內(nèi)的促炎癥因子，如白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、C-反應蛋白引發(fā)的慢性炎癥，氧化損傷和線粒體功能障礙可觸發(fā)肌細胞凋亡，肌纖維萎縮和丟失〔17〕。另有學者認為炎癥相關途徑可促使骨骼肌中半胱氨酸蛋白酶-3活化誘導蛋白及肌絲降解〔18〕。

2.4高血糖狀態(tài) 高血糖與多種代謝異常相關，機體長期處于高血糖狀態(tài)可產(chǎn)生晚期糖基化終產(chǎn)物，誘導骨骼肌細胞線粒體功能障礙。當這些產(chǎn)物積聚在肌肉和軟骨中，可引起肌肉僵硬和肌肉功能下降。有研究表明，晚期糖基化終產(chǎn)物的升高與老年女性低手部握力及低步行速度相關〔19〕。Kalyani等〔14〕發(fā)現(xiàn)老年糖尿病患者在排除年齡對肌肉的影響后，高血糖狀態(tài)可引起骨骼肌量降低和下肢肌力減弱。

2.5糖尿病相關并發(fā)癥 糖尿病相關并發(fā)癥導致各種組織器官的慢性損害和功能障礙會對骨骼肌產(chǎn)生不利影響。Fukuda等〔20〕發(fā)現(xiàn)隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴重程度的進展，肌量下降的風險顯著增加。此外，糖尿病腎病患者大量尿蛋白的丟失，機體處于負氮平衡，導致肌量的降低〔21〕。日本的最新研究顯示糖尿病神經(jīng)病變與肌少癥的發(fā)生相關，在年齡大于50歲的糖尿病患者中多發(fā)神經(jīng)病變的膝關節(jié)伸展力顯著降低，可能的機制與運動神經(jīng)傳導的去神經(jīng)支配引起肌肉萎縮和遠端骨骼肌無力有關〔22〕。

3 不良后果

3.1跌倒骨折 與糖尿病相關的肌少癥患者能增加跌倒骨折不良結(jié)局。Volpato等〔23〕以835例年齡在65歲及以上的老年糖尿病人群為研究對象，結(jié)果顯示糖尿病患者肌量、肌力的降低可引起患者行走障礙和歩速減緩，這與跌倒風險增加相關。Trierweiler等〔1〕研究顯示糖尿病患者較非糖尿病患者的骨量減少，發(fā)生骨質(zhì)疏松的概率增加。而骨質(zhì)疏松引起的骨強度下降是導致骨折發(fā)生率增加的根源。

3.2殘疾死亡 由于肌少癥患者肌量、肌肉強度、步行速度的下降，可導致殘疾和死亡的風險增加。Uemura等〔24〕對4 452例年齡>65歲的老年人進行隨訪30個月后，發(fā)現(xiàn)患有肌少癥的老年人發(fā)生殘疾的風險是無肌少癥患者的2.74倍。伴有糖尿病并發(fā)癥的肌少癥患者可增加死亡的風險，Kim等〔25〕以167例因糖尿病足截肢的患者為研究對象，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)有肌少癥患者較無肌少癥患者5年內(nèi)死亡率增加了8%。

3.3增加臥床天數(shù)與醫(yī)療費用 意大利一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥患者的平均臥床時間為5.1 d，而無肌少癥患者為3.2 d〔26〕。Sheetz等〔27〕對1 169例行腹部手術的患者進行研究顯示肌少癥患者的住院費用明顯增加，肌少癥患者平均費用為約276 001元(38 804美元)，而非肌少癥患者只需約174 133元(24 482美元)。因此糖尿病相關肌少癥患者發(fā)生跌倒甚至致殘等不良事件，可導致臥床時間延長和住院費用增加。

4 治療與管理

4.1營養(yǎng) 隨著年齡的增加，合成代謝的減少需要更多膳食蛋白來補充。老年研究工作組建議〔28〕，65歲以上的老年人蛋白質(zhì)飲食攝入量為每日1.0～1.2 g/kg，以保證充足的能量和蛋白質(zhì)的攝入。Yang等〔29〕發(fā)現(xiàn)每日1.0 g/kg有助于維持老年女性糖尿病患者的肌量。攝入富含亮氨酸的必需氨基酸可減少肌肉丟失，促進肌肉蛋白質(zhì)平衡，繼而減少肌少癥的發(fā)生。一項關于維生素D與肌力、肌量的隨機臨床研究薈萃分析顯示補充維生素D有利于改善維生素D缺乏或年齡≥65歲人群的肌力，但作用效果有限〔30〕。

4.2運動 適當運動干預能夠有效預防糖尿病合并肌少癥患者肌量和軀體功能的降低。一項關于阻力訓練對老年糖尿病患者血糖控制和骨骼肌影響的薈萃分析顯示阻力訓練可以提高患者的肌力并有利于血糖的控制〔31〕。有研究顯示，與常規(guī)訓練相比，漸進式阻力訓練對肌力的提高起著重要的作用。蛋白質(zhì)補充劑聯(lián)合漸進式阻力訓練則能夠促進老年糖尿病患者肌力的維持〔32〕。而有氧運動可以減少體內(nèi)脂肪，包括肌內(nèi)脂肪和肌間脂肪，是提高肌力和軀體功能的有效手段。有氧運動還可以改善糖尿病患者的血糖、胰島素抵抗和脂肪代謝，減少肥胖和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。因此，阻力訓練和有氧訓練相結(jié)合有利于糖尿病患者血糖控制及改善軀體功能。

4.3振動療法 全身中等頻率及中等時間的振動療法可改善與年齡相關的肌量丟失及提高膝關節(jié)伸展性能。振動引起的機械刺激肌肉，導致α運動神經(jīng)元的激活并引發(fā)肌肉收縮。Machado等〔33〕對受試者進行為期10 w全身振動治療，發(fā)現(xiàn)股內(nèi)側(cè)肌和股二頭肌的肌量都得到顯著的提高。Chang等〔34〕對17例年齡大于65歲的老年肌少癥患者進行為期3個月的全身振動治療后，發(fā)現(xiàn)患者的肌量、功能性肌力測試和生活質(zhì)量得到顯著提高。有研究發(fā)現(xiàn)，將有氧運動和阻力訓練與全身振動療法相結(jié)合，能夠提高絕經(jīng)后女性腿部力量〔35〕。

4.4降糖藥物

4.4.1胰島素 胰島素可以促進蛋白質(zhì)合成，因此推測胰島素可對2型糖尿病患者的肌少癥進行預防。日本一項關于胰島素治療對2型糖尿病患者肌量的影響研究表明，與非胰島素治療組相比，胰島素治療顯著增加了患者四肢骨骼肌質(zhì)量，提示胰島素治療可以減輕2型糖尿病患者中肌少癥的進展〔36〕。也有研究表明，胰島素治療并不能防止肌肉萎縮，這可能與骨骼肌胰島素抵抗及下肢血流量減少有關〔37〕。

4.4.2增加胰島素敏感性 二甲雙胍是腺苷酸環(huán)化酶活化蛋白激酶(AMPK)激動劑，其在年輕人中可改善肌細胞對胰島素敏感性，增加肌量并減少脂肪含量。但也有研究表明二甲雙胍通過誘導肌肉萎縮性肌環(huán)指蛋白(MuRF)-1基因的表達引起肌細胞的凋亡〔38〕。動物實驗表明二甲雙胍可能對骨骼肌線粒體功能產(chǎn)生一些不利影響〔39〕。噻唑烷二酮類(TZDs)為胰島素增敏劑，通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ來增加肌肉對胰島素的敏感性，提高組織對葡萄糖的利用，減少胰島素抵抗。有研究表明TZDs可以減少骨骼肌中肌萎縮蛋白基因(atrogin)-1和MuRF-1的表達，改善肌肉功能或減少肌肉的損失〔38〕。

4.4.3促進胰島素分泌 作為三磷酸腺苷(ATP)敏感性鉀(KATP)通道阻滯劑的磺酰脲類和格列奈類可刺激胰島β細胞中的胰島素釋放。Mele等〔40〕研究顯示這類藥物可以通過阻滯KATP通道和增強線粒體線粒體琥珀酸脫氫酶活性來誘導動物和人類骨骼肌的萎縮。

4.4.4腸促胰島素 二肽基肽酶-4抑制劑和胰高血糖素樣肽-1激動劑屬于腸促胰島素類的降糖藥物，Rondanelli等〔41〕納入23例超重和肥胖的2型糖尿病患者，研究使用利拉魯肽治療24 w后對身體成分的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可減少脂肪含量，改善血糖控制和增加胰島素敏感性，有利于調(diào)節(jié)骨骼肌代謝。

5 小結(jié)與展望

糖尿病相關肌少癥可導致患者日常生活能力下降，增加跌倒、骨折、失能甚至死亡等嚴重不良事件的風險。目前糖尿病相關肌少癥發(fā)病機制尚未引起足夠重視，缺乏系統(tǒng)研究，其發(fā)病機制仍處于探索階段。多模式干預如攝入充足的營養(yǎng)。適當運動、振動療法及使用降糖藥物等有助于減少肌少癥的發(fā)生，但缺乏治療肌少癥的有效藥物，因此，未來需要更多的相關研究來實現(xiàn)糖尿病相關肌少癥的預防。