年齡相關性黃斑變性危險因素研究進展

曉琴 魯占軍 張?zhí)熨Y 田玉英 布仁巴圖

(內蒙古民族大學 1蒙醫(yī)藥學院，內蒙古 通遼 028000；2附屬醫(yī)院)

年齡相關性黃斑變性(AMD)是導致55歲以上老年人失明及中心性盲的重要原因，發(fā)病率可達13%，約占老年人失明病因構成的20%〔1〕，在發(fā)達國家，AMD則是首位致盲原因〔2,3〕。AMD確切發(fā)病原因到目前為止還沒有確定，很可能是復雜的多因素交叉反映的結果，如遺傳、光照、營養(yǎng)因素、吸煙等引起視網(wǎng)膜色素上皮細胞(RPE)對視細胞外界盤膜吞噬消化功能下降，使未被消化的盤膜殘余小體潴留于基底部細胞原漿中，并向細胞外排除，形成玻璃膜疣，繼而使得黃斑區(qū)結構出現(xiàn)衰老性改變，其特征是視網(wǎng)膜光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮細胞變性及脈絡膜新生血管的形成，從而影響中心視力。因此，深入研究AMD危險因素，才能有效預防AMD進展的可能性，也是我國防盲和公共衛(wèi)生工作的重點。

1 個人因素

1.1年齡 盡管黃斑變性是多因素導致的眼底疾病，但據(jù)報道，年齡是AMD最主要的危險因素，高齡AMD患者死亡率增加〔4〕，隨年齡增長，發(fā)生黃斑變性的概率也在增加，特別是年齡超過75歲者更為明顯，但并不是每個超過75歲者都會患黃斑變性。隨著年齡的增長，感光細胞外節(jié)段逐漸失去其正常結構，內節(jié)段直徑變大。黃斑區(qū)視錐細胞量減少，細胞密度也變小。視桿細胞外節(jié)段卷曲，細胞數(shù)量也減少。如同感光細胞，RPE也有衰老性變化，其吞噬功能下降，數(shù)量隨年齡增長而減少，脂褐素積聚及染色體端粒變短。調查海南省年齡≥50歲居民的AMD患病率和危險因素分析結果，早期AMD主要發(fā)生在50～59歲和60～69歲，而中晚期AMD發(fā)生在70～79歲和80歲以上，年齡和吸煙是AMD的危險因素，而教育水平和戶外活動是保護因素〔5〕。一項單側AMD轉為雙側AMD的三大洲五年觀察結果：在任何5年的持續(xù)時間中，19%～28%的單側AMD病例成為雙側，27%～68%的單側晚期AMD成為雙側〔6〕。

1.2性別 Sasaki等〔7〕報道女性患早期AMD的風險高于男性，這很可能是由于女性壽命增加的原因。臨床上患滲出性黃斑變性者女性比男性多，但非滲出性男女患病率大致相同。

1.3遺傳 目前對于AMD遺傳因素，已鑒定了超過50個遺傳易感基因，其中最重要的是CFH和ARMS2基因。 遺傳因素與AMD發(fā)展有關研究發(fā)現(xiàn)，與AMD相關的基因編碼是補體系統(tǒng)組分的基因，例如CFH、 C2、C3及CFB等〔8〕。目前研究表明CFI rs141853578(G119R)是發(fā)展晚期AMD的危險因素〔9〕。新鑒定的罕見變異C3 K155Q，CFH及ARMS2/HTRA1中的CFB，C3，C2，COL8A1和RAD51B10等變異與AMD進展相關〔10〕。載脂蛋白基因變異與AMD有一定的關系。研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白(Apo)E 4/2降低AMD的發(fā)生率〔11〕。

1.4吸煙與飲酒 2013年Nidhi等〔12〕一項基于醫(yī)院的3 549例患者的調查，得出過量飲酒與AMD有顯著關系(OR=4.85；95%CI：2.45～12.22)。研究發(fā)現(xiàn)吸煙者患AMD的風險比不吸煙者高2～3倍，風險隨著吸煙強度的增加而增加，適量飲酒不太可能增加目前AMD的風險〔13〕。2002～2013年，韓國國民健康保險服務數(shù)據(jù)庫中包括年齡在45～79歲的男性，吸煙與新生血管性AMD風險之間的關系研究發(fā)現(xiàn)過去/現(xiàn)在吸煙者中新生血管性AMD的風險比不吸煙者高50%，吸煙持續(xù)時間和每日香煙消耗量與新生血管性AMD的發(fā)生率呈劑量依賴關系〔14〕。

1.5虹膜顏色 研究季節(jié)性光照強度和虹膜顏色對抗血管內皮生長因子(VEGF)治療濕性AMD后視力恢復的影響發(fā)現(xiàn)，虹膜顏色淺者患AMD的概率比虹膜顏色深者為高，這可能是由于虹膜色素淺者視網(wǎng)膜收到更多的光損傷所致。虹膜顏色和AMD研究發(fā)現(xiàn)褐色虹膜人群發(fā)生AMD的概率相對藍色虹膜者少〔15，16〕。

2 全身因素

AMD與彌漫性動脈疾病存在相關性，并且早期患有AMD的患者表現(xiàn)出全身和視網(wǎng)膜血管改變的跡象。慢性炎癥是AMD的一個特征，AMD伴有補體系統(tǒng)激活形式的一般炎癥反應，類似于退行性血管疾病如動脈粥樣硬化，這些研究結果證明AMD可能是血管疾病(或系統(tǒng)性血管瘤)的一部分〔17〕。AMD與高血壓、心血管疾病、腦血管疾病、血脂異常、慢性腎病和神經(jīng)退行性疾病之間存在關聯(lián)〔18〕。與AMD和網(wǎng)狀黃斑病風險增加相關的幾個基因也與心血管疾病有關〔19〕。在系統(tǒng)性隊列研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病被證明是AMD的危險因素〔20〕。

3 環(huán)境因素

通過研究氧化應激，應激反應途徑和細胞死亡途徑及外部血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)的完整性來評估發(fā)光二極管(LED)誘導的RPE損傷實驗表明，白色LED燈照射導致外部血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，證明白色LED在大鼠RPE中誘導了強烈的損傷，其特征在于BRB的分解和壞死細胞死亡的誘導〔21〕。而RPE細胞損害又是AMD進展的關鍵原因，RPE細胞損害后，其輔助抗氧化、參與視循環(huán)代謝、維持血-視網(wǎng)膜屏障和吞噬視細胞脫落的外節(jié)盤膜等功能受到阻礙，導致光感受器細胞凋亡產物及脂褐素蓄積在黃斑，加重黃斑病變。與戶外工作者的AMD與長期職業(yè)性太陽輻射暴露，特別是其藍光成分有關〔22〕。當藍光照射強度和時間超過了RPE的防御能力,就會對RPE細胞造成不可逆轉的損害,并導致光感受器的損傷,甚至導致視力喪失。視網(wǎng)膜光損傷表現(xiàn)為凋亡、生物膜溶解和細胞壞死,導致感光細胞的凋亡和視網(wǎng)膜變性等一系列改變。還有研究表明，陽光照射可能與AMD風險增加無關〔23〕。

4 營養(yǎng)因素

目前已有證據(jù)表明，可以為AMD患者提供營養(yǎng)支持〔24〕預防其進展或發(fā)生。視網(wǎng)膜為中樞神經(jīng)系統(tǒng)向外周的延伸，極易受氧化反應性損傷，其原因有：視網(wǎng)膜比身體其他組織器官耗氧量為高，易收到光損傷，感光細胞外節(jié)段富含不飽和脂肪酸，容易產生氧化反應，神經(jīng)網(wǎng)膜與RPE富含光敏物質，RPE細胞對感光細胞外節(jié)段的吞噬是氧化反應?？寡趸瘎┛梢灾泻凸鈸p傷過程中所產生的自由基，從而防止視網(wǎng)膜色素上皮細胞的損傷〔25〕。研究發(fā)現(xiàn)，高水平攝取抗氧化劑成為早期預防和緩解 AMD 發(fā)生發(fā)展的新策略〔26〕。氧化應激是指體內氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產生大量氧化中間產物。氧化應激是由自由基在體內產生的一種負面作用，并被認為是導致衰老和疾病的一個重要因素。常見的活性氧包括超氧陰離子(·O2-)、羥自由基(·OH)和過氧化氫(H2O2)等。機體存在兩類抗氧化系統(tǒng)，一類是酶抗氧化系統(tǒng)，另一類是非酶抗氧化系統(tǒng)，包括維生素C、維生素E、類胡蘿卜素、微量元素鋅等。

4.1維生素C、維生素E、類胡蘿卜素 維生素C是一種有效的抗氧化劑和許多酶促反應的輔助因子。此外，維生素E被認為是最有效的自由基清除劑〔27〕。維生素C和E是非酶抗氧化劑，可以預防氧化應激，這是新生血管性AMD發(fā)展的重要促成因素〔28〕。維生素C是人體最重要的水溶性抗氧化劑，也是眼睛中的主要抗氧化劑。維生素C在角膜、中央角膜上皮、淚膜、玻璃體液和房水中以高濃度存在〔29〕。維生素E包含一組必需的八種脂溶性化合物，包括生育酚和生育三烯酚，能夠通過疏水側滲入細胞膜并提供酚氫以減少自由基，從而防止ROS的傳播和細胞的過氧化作用。維生素C是通過腸道吸收從飲食來源(水果和蔬菜)獲得的。維生素E的主要植物來源包括小麥胚芽油、特級初榨橄欖油、榛子和花生，其動物來源包括魚、牡蠣、雞蛋和黃油。類胡蘿卜素是有效的抗氧化劑，能夠減少黃斑部的氧化應激。已經(jīng)在人RPE和脈絡膜中發(fā)現(xiàn)了α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素和番茄紅素，以保護視網(wǎng)膜組織免受光誘導的氧化損傷和局部產生的自由基。研究表明，類胡蘿卜素被廣泛用于治療氧化應激引起的眼部疾病，如AMD和白內障〔30〕。增加胡蘿卜素的濃度與降低新生血管性AMD有一定的關聯(lián)，但維生素E、C與AMD發(fā)病的關系尚無定論，維生素C、維生素E、礦物質、葉黃素/玉米黃質及β-胡蘿卜素具有抗AMD潛力，但仍需要臨床試驗的結果證實，同時生物利用度和最佳劑量等問題仍需進一步研究〔31〕。膳食補充劑對AMD的有益作用與抗氧化特性有關研究發(fā)現(xiàn)，在年齡相關性眼病研究中，給患者給予維生素C、E、鋅和β-胡蘿卜素后發(fā)現(xiàn)晚期AMD的進展減少〔32〕。

4.2微量元素鋅 微量元素鋅是眼內最豐富的金屬離子，因為鋅是銅超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)的附屬因子，涉及過氧化物酶活性的調節(jié)，能誘導金屬硫蛋白的合成，清除自由基，穩(wěn)定膜脂質，防止過度氧化損害。因鋅所具備的抗氧化作用，在AMD的黃斑保護中受到重視。在人類視網(wǎng)膜、RPE和脈絡膜中可以發(fā)現(xiàn)高濃度的鋅，它參與光感受器的電信號的形成。低水平的鋅與夜間視力不佳及RPE和光感受器的降解有關〔33〕。最近證據(jù)表明，鋅也與補體系統(tǒng)有密切的相互作用，這可能證明AMD有益作用的重要因素〔34〕。觀察性研究表明，食用富含抗氧化物質(硒和鋅)的人不太可能患AMD〔25〕。觀察在高葡萄糖無血清培養(yǎng)基(SFM)中存活數(shù)天的人視網(wǎng)膜色素上皮細胞(ARPE-19)，用實時熒光定量核酸擴增檢測系統(tǒng)(qPCR)檢查低密度脂蛋白(LDL)和鋅補充劑的作用。結果，鋅在RPE、脈絡膜中的含量是最高的，鋅對于催化許多酶反應及在蛋白、核酸代謝中起著極重要的作用，鋅血清剝奪的RPE細胞中膽固醇的積累和對鋅的需求增加〔35〕。

5 小 結

AMD是多因素導致的眼底疾病，脈絡膜新生血管(CNV)形成是濕性AMD的主要病理改變。針對CNV發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用的VEGF的各種眼內抗VEGF藥物靶向治療得到了良好的效果，但如何預防并獲得更好的視功能改善仍然是AMD預防與治療面臨的挑戰(zhàn)。AMD的發(fā)生與遺傳、環(huán)境因素如長期暴露紫外線、環(huán)境污染、吸煙、與血抗氧化水平下降等因素有關。針對這些誘因，家族中有人患AMD，家族成員中50歲以上者應該定期行眼底檢查。診斷早期AMD者，內服抗氧化劑如維生素C、E、胡蘿卜素、鋅等可防止自由基對細胞的損害，保護視細胞，營養(yǎng)視網(wǎng)膜組織，從而顯著減少晚期AMD的發(fā)生，還能延緩AMD的發(fā)展過程，同時停止或減少吸煙，在高光照條件下使用眼睛保護，改變飲食習慣，從而降低AMD的終身風險?？傊?，隨著我國老齡化社會的到來，AMD已成為一個嚴重影響我國中老年患者生活質量的疾病，患病人數(shù)日益增加，是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題。但是，通過積極廣泛地宣傳，增加患者和醫(yī)師對AMD的意識，通過積極地預防措施，可以減少嚴重AMD的發(fā)生。