泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌呼吸道定植如何管理？

祝司霞，龐載元

2010年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)表明，鮑曼不動(dòng)桿菌已經(jīng)成為重癥監(jiān)護(hù)病房分離最多的G-菌［1］，在臨床標(biāo)本檢出的G-菌中，鮑曼不動(dòng)桿菌占前三位或前四位［2-3］，血流感染發(fā)生率排到了前四位［4-5］。而在鮑曼不動(dòng)桿菌感染如此嚴(yán)峻的形勢(shì)下，隨著廣譜抗菌藥的大量使用，近年來出現(xiàn)了多重耐藥甚至泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（XDRAB），泛耐藥會(huì)明顯提高臨床治療的危險(xiǎn)性，一旦發(fā)生血流感染病死率極高［6］。薛菊蘭等［7］在XDRAB的調(diào)查中顯示，XDRAB已經(jīng)是呼吸道感染的主要耐藥菌株，而且由于醫(yī)療機(jī)構(gòu)基礎(chǔ)硬件設(shè)施不足、就醫(yī)患者數(shù)量巨大、醫(yī)院對(duì)感染有效防控手段的缺失，使耐藥菌在醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診的患者間廣泛傳播。因此對(duì)呼吸道XDRAB定植與感染的預(yù)防與治療尤為重要。

1 鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥形勢(shì)

鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥在我國(guó)已近乎成了災(zāi)難性的問題，自2004年以來我國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥率突然升高，從原來不到10%升高到近50%［8］，并一直居高不下。近年來大型綜合醫(yī)院醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎（HAP）的首要致病菌——鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類藥物的耐藥率高達(dá)80%左右［9］，更有甚者，出現(xiàn)了XDRAB。XDRAB是指對(duì)臨床常用的5類抗生素耐藥而僅對(duì)1～2種潛在有抗不動(dòng)桿菌活性藥物（主要指替加環(huán)素和/或多黏菌素）敏感的菌株［10］。鮑曼不動(dòng)桿菌一旦出現(xiàn)泛耐藥，則意味著目前可以選用的藥物局限在多黏菌素、替加環(huán)素等少數(shù)藥物。而多黏菌素類藥物的腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高，且多黏菌素存在明顯的異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物［11］。替加環(huán)素對(duì)耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌雖有較好的抗菌活性［12］，但血藥濃度、腦脊液濃度低且價(jià)格過于昂貴，常需與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用［13］。

有學(xué)者用亞劑量頭孢他啶體外誘導(dǎo)20株銅綠假單胞菌敏感株產(chǎn)生耐藥，共誘導(dǎo)25代（25 d）后，所有菌株對(duì)頭孢菌素類耐藥，部分菌株對(duì)碳青霉烯類耐藥，但對(duì)無誘導(dǎo)劑影響的氨基糖苷類及喹諾酮類不耐藥［14］。說明耐藥菌株的產(chǎn)生不是短時(shí)間內(nèi)形成的，其是長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用低于正常殺菌劑量的抗菌藥誘導(dǎo)產(chǎn)生的。

本文價(jià)值：

鮑曼不動(dòng)桿菌是呼吸道感染的主要耐藥菌株之一，鮑曼不動(dòng)桿菌的高感染率與其在呼吸道定植存在明顯相關(guān)性，定植菌可能是感染的重要來源和高危因素，而泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（XDRAB）一旦感染將面臨幾乎無藥可治的局面。但目前醫(yī)院對(duì)XDRAB呼吸道定植管理松懈，且相關(guān)文章也鮮見報(bào)道。本文首次分析XDRAB呼吸道定植的危害、加強(qiáng)管理的必要性，并提出管理措施，以引起科研人員和臨床醫(yī)生對(duì)XDRAB呼吸道定植的重視，為相關(guān)感染性疾病的預(yù)防和治療提供新思路。

2 XDRAB呼吸道定植及其危害

細(xì)菌經(jīng)常從不同環(huán)境落到人體，可在體內(nèi)一定部位定居、生長(zhǎng)繁殖，這種現(xiàn)象通常稱為“細(xì)菌定植”。呼吸道和大氣相通，上呼吸道經(jīng)常有不同的細(xì)菌定植。雖然細(xì)菌定植不是感染，但定植菌可能是感染的重要來源和高危因素，當(dāng)宿主免疫力下降、發(fā)生菌群失調(diào)時(shí)，定植菌就有可能引起感染。宋娟等［15］報(bào)道，鮑曼不動(dòng)桿菌定植與感染存在明顯相關(guān)性，其定植患者該菌的感染率第1周為43.9%，第2周為84.3%，第4周以后為100.0%，并指出定植患者感染率隨住院時(shí)間延長(zhǎng)而增加。臨床調(diào)查資料顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌主要分布于呼吸道中［4-6］，經(jīng)常在重癥醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)科、呼吸科造成重癥患者發(fā)生肺部感染甚至血流感染等。尤其在呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房（RICU），由于RICU患者的病情重、免疫功能低下，且有創(chuàng)操作較多、機(jī)械通氣率較高，因此易引起多重耐藥細(xì)菌所致呼吸道感染，其中HAP與呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）尤為多見［16］。

鮑曼不動(dòng)桿菌在呼吸道定植與其易形成細(xì)菌生物膜等因素有關(guān)，鮑曼不動(dòng)桿菌在體外培養(yǎng)后12 h就可以形成生物膜，48 h左右形成成熟生物膜［17］。耐藥菌株一旦形成生物膜，其黏附能力明顯增強(qiáng)，可牢固定植于人體呼吸道等器官，也可定植于醫(yī)院的各種導(dǎo)管中，即使進(jìn)行全面消毒也不能將其完全消除，從而長(zhǎng)期存在于院內(nèi)環(huán)境。同時(shí)生物膜中的鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗生素及機(jī)體免疫力的抵抗能力極強(qiáng)，易導(dǎo)致反復(fù)遷延性感染，最終對(duì)大部分抗菌藥物形成耐藥，易導(dǎo)致感染暴發(fā)［18］。

3 XDRAB呼吸道定植管理中存在的問題

XDRAB的大量檢出和引起難以控制的感染問題，主要與其呼吸道定植管理松懈有關(guān)，由于其毒力低且常為呼吸道定植菌，其監(jiān)測(cè)和控制管理大多松懈。

目前對(duì)XDRAB呼吸道定植的監(jiān)測(cè)管理存在以下問題：一方面是對(duì)該菌定植導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不足。部分醫(yī)護(hù)人員的防控意識(shí)淡薄，不能正確認(rèn)識(shí)該菌的易感染因素及傳播途徑，重視程度不夠，當(dāng)收治高危患者時(shí)沒有采取必要的隔離和標(biāo)識(shí)，易造成該菌的傳播，形成交叉感染。另一方面是對(duì)該菌呼吸道定植監(jiān)測(cè)不力。目前我國(guó)對(duì)耐藥菌的監(jiān)測(cè)是以被動(dòng)監(jiān)測(cè)為主，全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)技術(shù)方案（2016版）中要求注意收集感染病原菌，盡量排除污染菌與定植菌［19］。但我國(guó)呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)目前仍以留痰為主，由于標(biāo)本大多為患者自己留取，不合格率較高，由于標(biāo)本不合格，定植細(xì)菌的判斷、分離鑒定和藥敏就沒做到位，很容易造成呼吸道定植XDRAB的漏檢，漏檢必然造成管理缺失。由于管理松懈極易造成攜帶有耐藥菌株的痰和排泄物對(duì)環(huán)境和周圍物品的污染，進(jìn)而造成耐藥菌株的擴(kuò)散，形成惡性循環(huán)。

4 加強(qiáng)XDRAB呼吸道定植管理

討論XDRAB呼吸道定植管理首先必須認(rèn)識(shí)呼吸道定植清除的必要性，同時(shí)還要弄清楚幾個(gè)問題：哪些患者需要定植清除管理？怎么管理？哪些患者可以不做定植清除？不做定植清除又將如何加強(qiáng)管理？

4.1 認(rèn)識(shí)XDRAB呼吸道定植管理的必要性 臨床上曾一度認(rèn)為鮑曼不動(dòng)桿菌為條件致病菌，毒力與致病力不強(qiáng)，以定植為主，甚至有個(gè)別學(xué)者主張：“分離到不動(dòng)桿菌就不要?jiǎng)恿恕?，認(rèn)為并不需要治療［20］。

筆者認(rèn)為，細(xì)菌處于定植階段雖然不會(huì)造成明顯的感染，但一旦機(jī)體免疫屏障出現(xiàn)缺陷細(xì)菌就會(huì)由定植轉(zhuǎn)變成感染。如當(dāng)氣道因?yàn)槠渌腥荆ㄈ绮《荆┑瘸霈F(xiàn)損傷時(shí)，在此定植的細(xì)菌就有可能乘虛而入，造成感染；又如氣道痰液引流不暢會(huì)造成局部細(xì)菌的密度升高，增加感染和向外界播散的風(fēng)險(xiǎn)。雖然定植菌不是感染菌，但會(huì)因抗生素的篩選而導(dǎo)致更為耐藥的定植菌占主導(dǎo)，一旦感染就會(huì)造成治療上的困難，定植患者可通過高頻接觸周圍環(huán)境而污染臨近診療區(qū)域，繼而成為醫(yī)院感染或暴發(fā)的初始“儲(chǔ)菌庫”。

近年來，由鮑曼不動(dòng)桿菌所致的重癥肺炎、敗血癥，甚至腦膜炎越來越常見，在細(xì)菌所致菌血癥中鮑曼不動(dòng)桿菌已排前5位［4-5，9］。微生物流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，雖然不動(dòng)桿菌廣泛流行，但耐藥菌株的克隆數(shù)卻很有限［21］，說明人際間傳播是引起流行的最重要因素。

XDRAB在醫(yī)院的大量檢出（尤其是在重癥醫(yī)學(xué)科短期內(nèi)的頻繁檢出），也不是僅用耐藥率高就能解釋的問題。在耐藥菌已廣泛傳播的情況下，簡(jiǎn)單限制抗生素使用，也未必能夠真正有效地控制細(xì)菌的耐藥性和耐藥細(xì)菌的傳播［22］。

面對(duì)當(dāng)前嚴(yán)峻的形勢(shì)，是時(shí)候討論XDRAB呼吸道定植清除的必要性了。如果不清除定植菌，就會(huì)增加定植菌造成感染后的管理成本，超出現(xiàn)有的管理能力（包括醫(yī)院的人力、物力、財(cái)力等因素），必然造成管理松懈而導(dǎo)致該菌的擴(kuò)散，引起嚴(yán)重的交叉感染問題；但如果全面清除，又會(huì)造成很多患者呼吸道菌群失調(diào)，也有清除過度的嫌疑。

4.2 哪些患者需要XDRAB定植清除 筆者認(rèn)為，擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)和感染風(fēng)險(xiǎn)高的患者應(yīng)該行XDRAB呼吸道定植清除［23］，應(yīng)該包括以下6類患者：需要行人工氣道機(jī)械通氣的患者；需要安置插管或行侵襲性操作的患者（如安放導(dǎo)尿管、中心靜脈導(dǎo)管、經(jīng)鼻胃管及需要行手術(shù)的患者）；長(zhǎng)期收治在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的患者；長(zhǎng)期接受廣譜抗菌藥物治療或抗菌藥物治療效果不佳的患者；以住院時(shí)間長(zhǎng)的老年患者為主的易感人群；創(chuàng)口愈合困難的患者。

4.3 怎樣進(jìn)行XDRAB定植清除管理

4.3.1 加強(qiáng)呼吸道定植XDRAB監(jiān)測(cè) 首先對(duì)以上6類患者加強(qiáng)耐藥菌監(jiān)測(cè)的力度，耐藥監(jiān)測(cè)分主動(dòng)監(jiān)測(cè)和被動(dòng)監(jiān)測(cè)，被動(dòng)監(jiān)測(cè)是目前耐藥菌監(jiān)測(cè)的主要方式，監(jiān)測(cè)方法多為從定點(diǎn)醫(yī)院收集菌株分布、耐藥率等信息資料或收集菌株集中鑒定和進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，再統(tǒng)計(jì)分析形成數(shù)據(jù)發(fā)布，因此可以獲得已經(jīng)發(fā)現(xiàn)耐藥現(xiàn)象細(xì)菌的流行趨勢(shì)，但一般為回顧性分析，耐藥菌監(jiān)測(cè)有滯后期。建議在被動(dòng)監(jiān)測(cè)期間，可就不同時(shí)間或不同區(qū)域結(jié)果進(jìn)行比較，如發(fā)現(xiàn)耐藥的異常情況，就應(yīng)由感染科定期或不定期針對(duì)被動(dòng)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)的情況做一些主動(dòng)監(jiān)測(cè)和深入研究，在被動(dòng)監(jiān)測(cè)和主動(dòng)監(jiān)測(cè)之間建立橋梁。監(jiān)測(cè)的方法可以采用顯色培養(yǎng)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌快速篩查的方法［24］降低成本進(jìn)行快速篩查，查到陽性后再進(jìn)行確認(rèn)。

而且目前耐藥菌監(jiān)測(cè)管理要求只對(duì)合格標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，如果痰標(biāo)本不合格會(huì)造成漏檢，即使是合格痰標(biāo)本如果G-菌量少也會(huì)漏檢。針對(duì)此種情況首先應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)臨床采集標(biāo)本規(guī)范的管理，對(duì)于以上6類患者，要求積極規(guī)范采樣送檢，即使標(biāo)本不合格、菌量少，對(duì)于XDRAB的監(jiān)測(cè)也不能漏檢。

4.3.2 藥物清除呼吸道定植XDRAB 對(duì)于XDRAB，阿米卡星為極少的敏感藥物之一，由于其毒性及藥物在肺內(nèi)濃度較低，全身靜脈給藥對(duì)于多重耐藥的VAP治療效果不佳，而霧化吸入更具吸引力，不少學(xué)者通過霧化吸入阿米卡星治療銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌VAP收到良好效果［25-27］，如朱軍東等［28］采用在全身抗感染治療的基礎(chǔ)上，霧化吸入阿米卡星治療鮑曼不動(dòng)桿菌VAP，結(jié)果顯示臨床治愈率高達(dá)73.5%，支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率高達(dá)82.4%，顯著高于對(duì)照組（47.1%、55.9%）?？梢圆捎冒⒚卓ㄐ庆F化清除呼吸道XDRAB定植。阿米卡星對(duì)XDRAB有一定的敏感度，成本低，呼吸道霧化局部濃度高。

還可選多黏菌素或替加環(huán)素進(jìn)行霧化治療［29-30］。有文獻(xiàn)報(bào)道中藥單體注射制劑棓丙酯［31］、五味子［32］、中藥雙黃連粉針劑［33］等對(duì)耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌有不同程度的體外活性，可以嘗試作為霧化清除定植的藥物選擇。有學(xué)者應(yīng)用醋酸氯己定（醋酸洗必泰）以0.02%水溶液（1∶5 000）漱口，結(jié)果顯示可以顯著減少呼吸危重癥患者呼吸道耐藥菌定植［31］，故可以嘗試在行霧化治療之前先用醋酸洗必泰漱口。

4.4 哪些患者可以不用XDRAB定植清除 擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)和感染風(fēng)險(xiǎn)較小的患者；或者以上6類患者中因?yàn)槭中g(shù)等原因來不及清除定植的患者，或者因?yàn)闅獾酪呀?jīng)切開正在施行搶救治療的患者可以不用清除定植。

4.5 不做定植清除又將如何加強(qiáng)XDRAB定植管理

4.5.1 加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員手和手機(jī)衛(wèi)生管理 部分醫(yī)護(hù)人員在為多重耐藥菌感染或定植患者實(shí)施診療護(hù)理后未進(jìn)行手衛(wèi)生，使得醫(yī)護(hù)人員的手成為多重耐藥菌傳播的重要媒介，故應(yīng)加強(qiáng)手衛(wèi)生知識(shí)的學(xué)習(xí)，改善手衛(wèi)生設(shè)施。

值得注意的是，目前在醫(yī)療領(lǐng)域手機(jī)使用的頻率越來越高，如掛號(hào)、就診、報(bào)告反饋或是疾病的管理、監(jiān)測(cè)和控制等經(jīng)常用到手機(jī)，醫(yī)務(wù)人員由于工作和個(gè)人生活需要，在醫(yī)院內(nèi)使用觸屏手機(jī)在所難免。有報(bào)道，醫(yī)務(wù)人員手機(jī)表面的細(xì)菌污染率為40%～100%［34］，檢出的細(xì)菌種類較多，其中包括鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌等院內(nèi)感染常見細(xì)菌。手機(jī)表面存在的潛在致病菌有可能污染醫(yī)務(wù)人員已經(jīng)消毒后的手，在診療中導(dǎo)致院內(nèi)感染的發(fā)生，但目前只有少部分醫(yī)務(wù)人員對(duì)手機(jī)進(jìn)行了消毒。使用手消毒液或75%酒精定期擦拭手機(jī)表面可以有效清除手機(jī)上的細(xì)菌。因此，醫(yī)務(wù)人員除了注意手衛(wèi)生外還應(yīng)該提高手機(jī)引發(fā)感染的防控意識(shí)，重視對(duì)手機(jī)的消毒。

4.5.2 各部門人員配合做好XDRAB的精準(zhǔn)化管理各部門及醫(yī)務(wù)人員應(yīng)各司其職通過信息化干預(yù)手段共同做好XDRAB管理，如醫(yī)院檢驗(yàn)科信息系統(tǒng)（LIS）提示XDRAB信息，臨床醫(yī)師看到相關(guān)提示后，必須開接觸隔離醫(yī)囑，護(hù)士執(zhí)行醫(yī)囑，貼隔離標(biāo)識(shí)（包括病例牌及更換藍(lán)色隔離床頭卡），清潔工看到藍(lán)色隔離床頭卡后，放置黃色醫(yī)療廢物袋，配置500～1 000 mg/L含氯消毒劑，對(duì)床單元進(jìn)行至少2次/d的清潔消毒等。會(huì)診醫(yī)師看到隔離床頭卡后便知曉患者為隔離患者，需要嚴(yán)格執(zhí)行手衛(wèi)生等隔離防控措施，如放置快速手消毒劑等［35］?；颊叩焦δ茌o助科室檢查時(shí)必須在申請(qǐng)單上備注XDRAB情況，功能輔助科室嚴(yán)格執(zhí)行接觸隔離預(yù)防控制措施。在現(xiàn)代化信息系統(tǒng)的幫助下，各部門協(xié)同配合，按流程辦事，能避免環(huán)節(jié)疏漏，盡可能實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化管理，提高醫(yī)療質(zhì)量，避免感染的擴(kuò)散。

綜上所述，定植狀態(tài)是發(fā)生感染的前驅(qū)階段，必須給予高度重視。鮑曼不動(dòng)桿菌的呼吸系統(tǒng)定植與肺部慢性疾病的發(fā)生、發(fā)展及急性加重密切相關(guān)，因此，要意識(shí)到高?；颊吆粑繶DRAB定植的風(fēng)險(xiǎn)和危害，發(fā)現(xiàn)XDRAB呼吸道定植要區(qū)別對(duì)待，主動(dòng)防控可以扭轉(zhuǎn)被動(dòng)局面。