中醫(yī)“治未病”思想與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“預(yù)防、診斷和治療”早期阿爾茨海默病

邵瑩 羅占收

(1江蘇笑溢醫(yī)療科技有限公司，江蘇 南京 210019；2南京中醫(yī)藥大學(xué))

阿爾茨海默病(AD)臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。目前AD研究進(jìn)入了針對(duì)病因、病理學(xué)特征、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、生物學(xué)標(biāo)志及治療進(jìn)行全面研究的嶄新階段，極大地推進(jìn)了對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，但治療仍只是延緩疾病進(jìn)展，尚無特效治療手段和逆轉(zhuǎn)疾病的藥物上市。AD患者不但嚴(yán)重影響自身的生活質(zhì)量，還給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。國(guó)際AD協(xié)會(huì)主席Daisy Acosta博士曾指出“無法及時(shí)地診斷AD意味著遺憾地錯(cuò)失了改善數(shù)百萬人生活質(zhì)量的機(jī)會(huì)〔1〕。這只會(huì)加重大量的全球性健康、社會(huì)和財(cái)政負(fù)擔(dān)?！蹦壳捌毡檎J(rèn)為早期診斷并沒有用處，因?yàn)椤笆裁匆膊荒茏觥保聦?shí)上，早期介入對(duì)于增進(jìn)認(rèn)知功能、治療憂郁、改善照顧者情緒、延緩機(jī)構(gòu)化是有幫助的〔1〕。對(duì)早期癡呆癥患者的藥物和心理干預(yù)可以提高認(rèn)知、獨(dú)立性和生活質(zhì)量。護(hù)理者的支持與安慰可以使癡呆癥患者改善心情、減輕痛苦并推遲患者送入精神病院〔1〕。

中醫(yī)“治未病”〔2〕最早源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，由張仲景《傷寒雜病論》和《金匱要略》闡發(fā)，后經(jīng)歷代醫(yī)家不斷豐富和發(fā)展，到明清初步形成較為完備的理論和實(shí)踐框架。中醫(yī)對(duì)老年性癡呆的診治主要體現(xiàn)在診斷于“疾病未生、疾病未發(fā)”之時(shí)，治療于“疾病未傳、疾病未復(fù)”之際。中醫(yī)“治未病”的思想其本質(zhì)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“早預(yù)防、早診斷、早治療”的原則不謀而合。本文從中醫(yī)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)兩個(gè)角度出發(fā)，對(duì)AD的早期診斷和早期治療進(jìn)行系統(tǒng)梳理和比較，旨在從二者的結(jié)合中發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步的研究方向。

1 AD的早期診斷——疾病未發(fā)

1.1中醫(yī)對(duì)AD階段性病程的認(rèn)識(shí) 《黃帝內(nèi)經(jīng)》將AD稱為“善忘、喜忘”，其對(duì)AD的階段性病程大體也分為三個(gè)階段，初期、中期和晚期。初期相當(dāng)于認(rèn)知能力障礙階段，中期為病情加重、情志變化階段，而晚期則為癡呆癥狀凸顯、認(rèn)知能力喪失階段。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》描述了人體的生、長(zhǎng)、壯、老、已的過程，而衰老是推動(dòng)AD各種生理病理變化的根本。當(dāng)人體開始衰老，“天癸竭，精少，腎臟衰”先天之精開始虧虛，“腎藏志”(《素問·宣明五氣》)生理功能下降，表現(xiàn)為志之不存，而患者的其他臟腑受“后天之精”的供養(yǎng)，其生理功能尚未出現(xiàn)障礙，因此在AD的早期，患者出現(xiàn)近期記憶力下降，而遠(yuǎn)期記憶尚存。病程中期，先天之精不足，肝腎同在腹中為陰(《素問·金匱真言》)，二者若屬陰虧狀態(tài)則無力制陽，表現(xiàn)為肝氣實(shí)，《素問·本神》曰“肝藏血，血舍魂，肝氣虛則恐，實(shí)則怒”，在臨床上則可觀察到患者易怒的表現(xiàn)。AD患者晚期，五臟皆氣衰，氣血運(yùn)行失常，“肝不藏魂，怒自失；……腎不藏精，志不存?！蔽迮K之精皆虧則出現(xiàn)“目無所見，懈怠安臥”(《靈樞·海論》)的狀態(tài)，臨床表現(xiàn)為極度冷漠和疲倦〔3〕。

因此，AD雖病位在腦，但與腎、心、肝、脾、肺等臟腑密切相關(guān)。病機(jī)主要是本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要在于腎精不足，髓海虧虛；標(biāo)實(shí)在于痰濁、瘀血蒙蔽腦竅，閉阻腦絡(luò)。本虛標(biāo)實(shí)互為因果，惡性循環(huán)，以致病程纏綿，見癥多端，而腎虛精虧貫穿始終〔4〕。

1.2西醫(yī)對(duì)AD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)識(shí) 2011年，美國(guó)國(guó)家衰老研究所(NIA)和阿爾茨海默病學(xué)會(huì)(AA)發(fā)布了新的AD臨床診斷指南，稱為新標(biāo)準(zhǔn)(NIA-AA標(biāo)準(zhǔn))。區(qū)別于舊標(biāo)準(zhǔn)主要將AD視為癡呆，新標(biāo)準(zhǔn)將AD視為一個(gè)包括輕度認(rèn)知損害(MCI)在內(nèi)的連續(xù)的疾病過程。新標(biāo)準(zhǔn)將AD分為三個(gè)階段，即無癥狀臨床前AD階段、癡呆前有癥狀階段及癡呆階段。因此，新的診斷指南包括AD的三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，即臨床前AD標(biāo)準(zhǔn)、AD所致MCI標(biāo)準(zhǔn)、以及AD所致標(biāo)準(zhǔn)〔5～7〕。

臨床前AD是AD的最早階段，在超過10～20年大腦一直發(fā)生著緩慢的損傷，沒有可見的癥狀。這一漫長(zhǎng)的臨床前階段為疾病的診斷和治療提供了絕好的機(jī)會(huì)。

1.2.1AD早期診斷的癥狀學(xué)識(shí)別 AD的臨床現(xiàn)象學(xué)按特殊演變過程發(fā)展，早期出現(xiàn)語言、結(jié)構(gòu)和記憶障礙，其臨床診斷主要依據(jù)其獨(dú)特的神經(jīng)心理學(xué)缺陷模式，如果注意到早期征兆，可以盡早地識(shí)別AD。(1)記憶力下降：早期記憶輕度下降，表現(xiàn)為近記憶力障礙、遠(yuǎn)記憶力尚正常。(2)定向障礙，多在記憶力下降的基礎(chǔ)上發(fā)生，表現(xiàn)為在熟悉環(huán)境中迷路等。(3)語言障礙：表現(xiàn)為找詞困難和冗贅空洞的口語。(4)失用：不能執(zhí)行做一些簡(jiǎn)單的動(dòng)作，完成日常家務(wù)變得困難。(5)精神和行為變化：表現(xiàn)為患者可出現(xiàn)幻覺、妄想、易激惹、攻擊行為、焦慮、抑郁、病態(tài)搜集無價(jià)值物件等。(6)抽象思維困難：判斷力受損，過高估計(jì)自己的能力和地位，或過低估計(jì)某些活動(dòng)的危險(xiǎn)，算賬、理財(cái)困難。(7)人格改變：脾氣、個(gè)性的顯著改變，固執(zhí)、自私，不講衛(wèi)生，不修邊幅及對(duì)陌生人不適當(dāng)?shù)倪^度親密等。

1.2.2AD早期診斷的主要檢查量表 臨床中所使用的量表可分為兩類，一類用于疾病篩查、診斷和鑒別診斷，最為常用的有簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)和Hachinski缺血指數(shù)量表(HIS)。另一類用于疾病進(jìn)展評(píng)價(jià)，如AD病評(píng)定量表(ADAS)，用于AD患者常見癥狀的全面評(píng)估，可協(xié)助早期診斷，評(píng)價(jià)疾病的進(jìn)展，主要適用于輕中度癡呆患者檢查。ADAS是目前應(yīng)用最廣泛的抗癡呆藥物臨床試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)工具，但其并不適用于極輕度即臨床前無癥狀階段的患者檢查。

1.2.3AD早期診斷的實(shí)驗(yàn)室生物學(xué)檢測(cè) 分子生物學(xué)的發(fā)展，為AD實(shí)驗(yàn)室診斷提供可能。實(shí)驗(yàn)室生物學(xué)檢測(cè)主要包括基因檢測(cè)，血液學(xué)、腦脊液和尿液生物標(biāo)記物檢測(cè)。

1.2.3.1基因檢測(cè) 遺傳是AD致病因素中的一個(gè)重要因素，在調(diào)控AD病理和生化異常代謝中起重要作用的多個(gè)基因，如淀粉樣蛋白前體(APP)基因、早老素(PS)1和PS2基因與家族性AD(FAD)有關(guān)，而載脂蛋白(Aop)E4基因檢測(cè)可作為散發(fā)性AD(SAD)的參考依據(jù)。APP、PS1和PS2基因突變分析只適用于有家族史的患者，且一般發(fā)病年齡早。AopE檢測(cè)可用于早期癡呆及懷疑AD診斷時(shí)，但不作為單獨(dú)診斷使用。AopE等位基因4促脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和脂質(zhì)微粒攝取作用微弱，卻能增加Aβ沉積和Tau蛋白磷酸化(P-Tau)。

1.2.3.2血液學(xué)檢查 AD與多種疾病因素有關(guān)，因此血液檢查一方面用于發(fā)現(xiàn)存在的伴隨疾病或并發(fā)癥、發(fā)現(xiàn)潛在的危險(xiǎn)因素、排除其他病因所致癡呆，常規(guī)檢查包括紅細(xì)胞沉降率、細(xì)胞計(jì)數(shù)、電解質(zhì)、鈣、葡萄糖、腎和肝功能，甲狀腺功能，維生素B12、梅毒、人免疫缺陷病毒(HIV)的血清學(xué)檢查。

1.2.3.3腦脊液檢查 目前較為常用的腦脊液生物標(biāo)志物主要有β淀粉樣蛋白(Aβ)1～42、總Tau蛋白(T-Tau)、P-Tau、特異位點(diǎn)磷酸化Tau(P-Tau)231、P-Tau181。AD患者腦脊液中Aβ42水平下降，T-Tau或P-Tau水平升高，可用于支持AD診斷。由于腦脊液需腰椎穿刺獲取，患者不易接受，限制了其在早期篩查診斷中的廣泛應(yīng)用。

1.2.3.4尿液檢查 AD患者尿液中AD相關(guān)神經(jīng)絲蛋白(AD7c-NTP)的水平升高，且在疾病早期階段即能檢測(cè)到，可能成為AD早期診斷的標(biāo)志物之一。

1.2.4AD早期診斷的神經(jīng)影像學(xué)檢查 近年來，分子影像診斷迅速發(fā)展，功能性成像技術(shù)如單光子發(fā)射斷層成像(SPECT)、正電子發(fā)射斷層成像(PET)、功能磁共振成像(MRI)等，分別用于顯示解剖結(jié)構(gòu)、評(píng)價(jià)腦功能和代謝、顯示分子標(biāo)志物等，在疾病早期就可能發(fā)現(xiàn)微小的病理變化，為早期診斷AD提供了可能性。大腦局部病變?cè)缙诔１憩F(xiàn)為血流及代謝活動(dòng)改變，后期才有結(jié)構(gòu)變化，因此腦功能影像學(xué)可以比腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)更早的發(fā)現(xiàn)AD早期病理變化。功能性腦成像利用放射性標(biāo)記物來觀察AD患者主要的病理學(xué)特征，如神經(jīng)元丟失、淀粉樣蛋白斑塊沉積、神經(jīng)元纖維纏結(jié)沉積、膽堿能耗竭等。

根據(jù)PhRMA公布的《Medicines in Development Alzheimer′s Disease 2013》數(shù)據(jù)更新后發(fā)現(xiàn)，目前在研的20個(gè)診斷試劑主要針對(duì)于Tau蛋白PET、淀粉樣蛋白斑塊PET和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PET，其中已有3個(gè)處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。PET最大的意義可能在于檢測(cè)認(rèn)知功能正常的老年人，陽性者可能有助于研究人員和醫(yī)生找到AD真正早期階段和真正有效的治療藥物。

1.3中西醫(yī)對(duì)AD早期診斷重要性認(rèn)識(shí)的一致性 中醫(yī)“治未病”疾病未發(fā)思想意為欲病救萌、防微杜漸，即指疾病雖尚未發(fā)生，卻已出現(xiàn)某些先兆或疾病已經(jīng)處于萌芽狀態(tài)時(shí)，應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，及時(shí)把疾病遏制在起始和萌芽階段。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)中，老年癡呆中醫(yī)辨證分為五型：腎虛髓減證，心肝陰虛證，心脾兩虛證，痰濁阻竅證和氣滯血瘀證。診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)5種癥型分別進(jìn)行了癥狀分級(jí)量化，各分為輕、中、重度三級(jí)〔8〕。其中，智能減退為主證具備2項(xiàng)中的必備項(xiàng)，其對(duì)應(yīng)MMSE評(píng)分為20～23分，已相當(dāng)于MCI階段，已晚于NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)中的臨床前AD標(biāo)準(zhǔn)。臨床事實(shí)〔5～7〕證明，一旦AD進(jìn)入MCI階段，進(jìn)行性神經(jīng)元丟失和不可逆轉(zhuǎn)的認(rèn)知損害已經(jīng)發(fā)生，只有早于MCI階段的疾病干預(yù)才更有價(jià)值。

新標(biāo)準(zhǔn)將AD的臨床前無癥狀階段也納入了AD連續(xù)譜，這就大大前移了AD的診斷。雖然臨床前診斷尚完全依賴于生物標(biāo)記物，且NIA-AA工作組多次強(qiáng)調(diào)臨床前AD診斷標(biāo)準(zhǔn)無意作為診斷標(biāo)準(zhǔn)用于臨床，但畢竟為AD診斷贏得了時(shí)間，也有利于AD藥物治療臨床實(shí)驗(yàn)被試人群及時(shí)期的正確選擇。未來幾年，這一新的標(biāo)準(zhǔn)也將得到進(jìn)一步驗(yàn)證〔6〕。就中醫(yī)而言，結(jié)合中醫(yī)辨證分型及對(duì)癥狀輕重的診斷，提示對(duì)臨床表現(xiàn)為易罹患AD的患者給予早期藥物干預(yù)。

2 AD的早期治療——疾病未傳與疾病未復(fù)

2.1AD治療化學(xué)藥物研究進(jìn)展與評(píng)價(jià) 根據(jù)美國(guó)醫(yī)藥研究與制造商協(xié)會(huì)PhRMA(Pharmaceutical Research and Manufacturers of America)2016年公布的《Medicines in Development for Alzheimer′s Disease》報(bào)告顯示，截至2016年2月，各生物制藥研究公司處于臨床研究階段的AD治療藥物共有77種，然而從基礎(chǔ)研究到新藥問世的研發(fā)歷程極其復(fù)雜，這一點(diǎn)在AD治療藥物的研發(fā)過程中尤為突出?；仡?998～2014年，共有123個(gè)潛在藥物開展了臨床研究，而被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于AD治療的只有4個(gè)，分別為多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏和美金剛。

根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)下屬的國(guó)際上最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫https://clinicaltrials.gov網(wǎng)站收錄的全球臨床試驗(yàn)?zāi)夸浖癙hRMA公布的《2016 Medicines in Development for Alzheimer′s Disease》，并結(jié)合各大生物制藥研究公司官方網(wǎng)站公布的數(shù)據(jù)，歸納了目前處于臨床實(shí)驗(yàn)的藥物。目前，有5個(gè)藥物分別獲得了FDA授予的快速通道地位，F(xiàn)DA的快速通道項(xiàng)目旨在促進(jìn)針對(duì)嚴(yán)重疾病的藥物開發(fā)和快速審查，以解決嚴(yán)重未獲滿足的醫(yī)療需求。其中，阿斯利康(AZN)和禮來(Eli Lilly)的口服BACE抑制劑AZD3293、百健艾迪的以聚合形式的Aβ為靶點(diǎn)的人類重組單克隆抗體Aducanumab及美國(guó)vTv Therapeutics的口服生物小分子晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)抑制劑Azeliragon三者均處于Ⅲ期臨床研究階段，且均針對(duì)AD的早期階段和輕度AD癥狀患者。加拿大TTIL生物制藥的ELND005主要針對(duì)AD的焦躁或進(jìn)攻性等精神癥狀，暫處于Ⅱ/Ⅲ期階段；而美國(guó)GliaCure的GC021109針對(duì)輕度至中度的AD，早在2015年已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)，但至今未見進(jìn)一步進(jìn)展報(bào)道。

目前在研的AD藥物中，明確針對(duì)臨床前-早期AD治療的藥物共15個(gè)，其中有9個(gè)處于Ⅲ期臨床階段，包括了AZD3293、Solanezumab、Aducanumab等最具潛力的開發(fā)項(xiàng)目。針對(duì)輕度AD治療的藥物共4個(gè)，分處于Ⅱ期和Ⅲ期臨床階段。而針對(duì)輕度-中度AD及未明確治療階段的藥物共54個(gè)。相比其他疾病治療藥物的研發(fā)進(jìn)展，AD治療化學(xué)藥物的研發(fā)進(jìn)展不容樂觀，在全球都是頂尖的難題。

2.2AD早期治療的中醫(yī)藥研究進(jìn)展與評(píng)價(jià)

2.2.1AD早期治療的中醫(yī)治則 根據(jù)中醫(yī)對(duì)AD早期階段的病程和病機(jī)認(rèn)識(shí)，其治療原則應(yīng)以交通心腎為主，把補(bǔ)益心腎、安神定志作為目標(biāo)〔9〕。

2.2.2中醫(yī)補(bǔ)腎復(fù)方治療AD的作用機(jī)制研究進(jìn)展 在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，由補(bǔ)腎益智類中藥組成的補(bǔ)腎復(fù)方與化學(xué)合成藥物不同，其防治AD具有多靶點(diǎn)、毒副作用小等優(yōu)勢(shì)，對(duì)防治AD具有潛在的價(jià)值。補(bǔ)腎中藥能夠明顯改善AD導(dǎo)致的記憶力減退等癥狀，減輕AD致病因素誘發(fā)的腦組織特征性病理改變，其治療機(jī)制與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的各類假說密切相關(guān)，其具有通過多種途徑防治AD發(fā)生的優(yōu)勢(shì)〔10〕。以益腎化濁方為例，該方由淫羊藿、補(bǔ)骨脂、制何首烏、女貞子、黃芪、川芎、石菖蒲組成，補(bǔ)腎益髓、化痰祛瘀。女貞子補(bǔ)益肝腎，淫羊藿溫助腎精，石菖蒲、川芎共達(dá)化濁通絡(luò)之效。天津中醫(yī)藥大學(xué)張玉蓮團(tuán)隊(duì)分別從各個(gè)假說機(jī)制探索了益腎化濁方治療AD的機(jī)制。如Aβ假說：上調(diào)可溶性淀粉酶前體蛋白(sAPP)α、α分泌酶蛋白表達(dá)，下調(diào)APP表達(dá)〔11,12〕；Tau蛋白假說：上調(diào)Tubulin表達(dá)，下調(diào)糖原合成酶激酶(GSK)-3β蛋白表達(dá)〔12,13〕；神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)障礙的乙酰膽堿酯酶(AchE)假說：升高Ach、雌二醇、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)〔14〕；細(xì)胞凋亡及炎癥假說：促進(jìn)B淋巴細(xì)胞瘤(Bcl)-2表達(dá)、抑制Bcl-2同源二聚體X蛋白(Bax)表達(dá)，提高Bcl-2/Bax比值〔11〕，下調(diào)信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)3、p-STAT3、Smad1和白細(xì)胞介素(IL)-2表達(dá)〔15，16〕；金屬離子代謝紊亂假說：上調(diào)Ca2+/鈣調(diào)節(jié)蛋白依賴性蛋白激酶(CaMK)Ⅱ、蛋白激酶(PK)C表達(dá)〔17〕；早老素假說：下調(diào)PS1表達(dá)〔12〕；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、生長(zhǎng)：提高神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)活性，上調(diào)環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)、神經(jīng)元素1抗體(Ngn1)基因表達(dá)，促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、酪氨酸激酶受體(Trk)B蛋白的表達(dá)，下調(diào)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)表達(dá)〔16，18～20〕。源于《御藥院方》的養(yǎng)壽丹，方中巴戟天、何首烏、肉蓯蓉、枸杞子、當(dāng)歸、白術(shù)、茯苓、遠(yuǎn)志、石菖蒲，補(bǔ)腎益精、化痰活血、醒腦開竅。現(xiàn)有研究機(jī)制表明，Aβ假說：降低β-APP表達(dá)〔21〕；神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)障礙的AchE假說：降低AchE活性，增高乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)活性〔22〕；神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)障礙的多巴胺(DA)假說：增加去甲腎上腺素(NE)、DA含量〔23〕；神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)障礙的5-羥色胺(HT)假說：增加5-HT含量〔23〕；細(xì)胞凋亡及炎癥假說：降低腫瘤壞死因子(TNF)、活化半胱胺酸蛋白酶蛋白(Caspase)-3、IL-1β、IL-6含量〔22，24，25〕；氧化應(yīng)激：提高超氧化物歧化酶(SOD)活性、降低過氧化脂(LPO)〔26〕；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、生長(zhǎng)：增加神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、TrkA蛋白表達(dá)〔27〕。益智健腦顆粒由淫羊藿、鎖陽、川斷、刺五加、柏子仁、水蛭、田七組成，方中淫羊藿、鎖陽補(bǔ)腎填精；川斷、水蛭、田七補(bǔ)腎并活血祛瘀；刺五加、柏子仁寧心健腦安神，中南大學(xué)湘雅第三醫(yī)院董克禮團(tuán)隊(duì)也從多個(gè)方面進(jìn)行了系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)Aβ假說：降低Aβ含量〔28〕；神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)障礙的AchE假說：上調(diào)ChAT表達(dá)〔29〕；胰島素假說：上調(diào)胰島素抵抗(IR)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)4表達(dá)〔30〕；細(xì)胞凋亡及炎癥假說：上調(diào)肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶(Pin)1表達(dá)，增加Bcl-2 mRNA的表達(dá)，降低IL-1β、IL-6、TNF-α的含量〔31～33〕；氧化應(yīng)激：上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子(Nrf2)的表達(dá)，降低8-異構(gòu)前列腺素(8-iso-PG)F2α的表達(dá)〔34〕；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、生長(zhǎng)：促進(jìn)BDNF、TrKA、神經(jīng)珠蛋白(Ngb)表達(dá)〔29〕，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9〔35〕；RAGE假說：下調(diào)高遷移率族蛋白(HMG)B1表達(dá)〔31〕。

多個(gè)科研團(tuán)隊(duì)的科研成果表明，中藥復(fù)方在AD的治療中充分體現(xiàn)了其多組分多靶點(diǎn)作用的特色和優(yōu)勢(shì)。結(jié)合中醫(yī)和西醫(yī)對(duì)AD早期診斷，盡早地將中醫(yī)治療引入AD的早期防治中，將對(duì)延緩AD發(fā)展進(jìn)程、改善患者生存質(zhì)量起到樂觀積極的作用。

3 AD的預(yù)防——疾病未生

3.1AD的三級(jí)預(yù)防 AD從臨床前階段發(fā)展為主觀認(rèn)知障礙，進(jìn)展為輕度認(rèn)知損害，直至最終出現(xiàn)癡呆癥狀是一個(gè)持續(xù)發(fā)展的漸進(jìn)性過程，這種改變具有不可逆性，因此預(yù)防比治療更加重要。預(yù)防的關(guān)鍵是識(shí)別AD的危險(xiǎn)因素和處于疾病早期的癥狀。

AD的預(yù)防包括三個(gè)層次，一級(jí)預(yù)防是指預(yù)防認(rèn)知功能正常的個(gè)體未來發(fā)生認(rèn)知功能障礙，即對(duì)于認(rèn)知正常人群或高危人群采取相應(yīng)措施以延緩認(rèn)知功能障礙癥狀的發(fā)生；二級(jí)預(yù)防是指預(yù)防已經(jīng)發(fā)生輕度認(rèn)知損害但非癡呆的對(duì)象發(fā)展成為癡呆患者；三級(jí)預(yù)防是防止病情進(jìn)一步惡化及并發(fā)癥的出現(xiàn)。

針對(duì)認(rèn)知功能未下降但伴有多個(gè)AD風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體進(jìn)行干預(yù)性治療屬于一級(jí)預(yù)防?；糀D的危險(xiǎn)因素中，有些因素目前無法干預(yù)，如年齡、性別、家族史(包括唐氏綜合征的家族史和AD遺傳基因)等；而有些危險(xiǎn)因素是可以干預(yù)改變的，如血管性危險(xiǎn)因素(高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病或代謝綜合征、肥胖)、生活方式、心理狀態(tài)、頭部外傷等。因此，要特別注意一下幾個(gè)方面：①祛除血管性危險(xiǎn)因素：降壓治療、降糖治療、降脂治療、降低同型半胱氨酸水平治療；②改變生活方式：合理膳食、加強(qiáng)體育鍛煉、保持社交聯(lián)系；③戒煙；④避免發(fā)生頭部外傷。

3.2中醫(yī)“治未病”疾病未生思想——無病養(yǎng)生、防患未然 中醫(yī)認(rèn)為，腎主骨生髓，腦為髓海。腎經(jīng)充足，則精力充沛，記憶力增強(qiáng)，肢體強(qiáng)勁；腎精不足，則記憶力下降，失眠多夢(mèng)，萎靡不振。因此，補(bǔ)益腎經(jīng)可有效地預(yù)防AD的發(fā)生。此外，中醫(yī)針灸推拿亦可有效地改善衰老癥狀，提高AD患者的記憶力，延緩病程的發(fā)展，對(duì)于癡呆的康復(fù)和預(yù)防有著積極的作用。

綜上，我國(guó)已逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，AD發(fā)病率日益增多，勢(shì)必加重各家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。老年人應(yīng)以“治未病不治已病”的態(tài)度，保持積極的心態(tài)，以健康的生活方式，中西醫(yī)并重，預(yù)防高危人群發(fā)展成為AD。