術(shù)后譫妄的病理生理機(jī)制及危險(xiǎn)因素防治進(jìn)展

李呈凱 李東 白樹(shù)財(cái) 秦亞飛 宋秀鋼 孫凱 李暉

(天津醫(yī)科大學(xué)，天津 300052)

術(shù)后譫妄已然成為影響老年病人術(shù)后生活質(zhì)量的一個(gè)重要并發(fā)癥〔1〕，有文獻(xiàn)報(bào)道骨科手術(shù)術(shù)后譫妄發(fā)病率的可達(dá)51%，重癥監(jiān)護(hù)室中術(shù)后病人的發(fā)病率可高達(dá)82%〔2〕，并且與年齡呈正相關(guān)。而術(shù)后譫妄的發(fā)生也會(huì)提高患者術(shù)后并發(fā)癥、死亡率、延長(zhǎng)住院時(shí)間及增加經(jīng)濟(jì)消耗〔3〕。盡管目前不管是臨床還是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都有大量關(guān)于術(shù)后譫妄的研究，但并沒(méi)有提出十分有效的診斷方法和治療措施。本文對(duì)近幾年術(shù)后譫妄發(fā)病病理生理機(jī)制及其危險(xiǎn)因素和防治研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 病理生理機(jī)制

1.1神經(jīng)系統(tǒng)炎癥 正常情況下血腦屏障的存在可阻擋外周血中有害物質(zhì)對(duì)腦組織細(xì)胞的損害，當(dāng)機(jī)體受到外界刺激(感染、手術(shù)等)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起單核細(xì)胞和腦組本身存在的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子如白細(xì)胞介素-6，通過(guò)穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)〔4〕，誘導(dǎo)炎癥因子向中樞神經(jīng)系統(tǒng)集聚并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，對(duì)腦組織如海馬結(jié)構(gòu)產(chǎn)生損害作用〔5〕，造成記憶與學(xué)習(xí)能力下降，這種損害在老年患者中會(huì)顯得更加嚴(yán)重。而在臨床上針對(duì)術(shù)后譫妄的研究中，有報(bào)道稱在心臟手術(shù)術(shù)后，患者血液中的炎癥因子顯著升高〔6〕，這證明了炎癥因子可能參與了術(shù)后譫妄的發(fā)生，并且和術(shù)后譫妄造成的記憶和認(rèn)知障礙的發(fā)生密切相關(guān)。而這種現(xiàn)象不僅僅發(fā)生在心臟手術(shù)中，同樣非心臟手術(shù)的研究中亦發(fā)現(xiàn)術(shù)后第二天患者外周血中的炎癥因子白細(xì)胞介素-6顯著升高，并認(rèn)為該炎癥因子可作為術(shù)后譫妄發(fā)生的血液標(biāo)志物〔7〕。另一方面，亦有文獻(xiàn)報(bào)道在髖部骨折術(shù)后譫妄的發(fā)生和術(shù)前腦脊液中抗炎介質(zhì)的下降造成的腦組織異?？寡走^(guò)程有關(guān)〔8〕，認(rèn)為術(shù)后譫妄的發(fā)生是因?yàn)闄C(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下抗炎介質(zhì)的水平降低，并非是因?yàn)轶w內(nèi)的炎癥介質(zhì)升高造成的。而且神經(jīng)系統(tǒng)炎癥亦會(huì)造成腦組織血管通透性增強(qiáng)，引起腦組織水腫及氧化代謝障礙，產(chǎn)生氧自由基進(jìn)一步損害腦組織，這都是建立在機(jī)體自身產(chǎn)生炎癥反應(yīng)引起我們自身的血腦屏障損傷的基礎(chǔ)上，從而進(jìn)一步引起神經(jīng)炎癥，造成相關(guān)臨床癥狀。雖然這一機(jī)制仍然需要我們?nèi)ヌ剿?，但這些報(bào)道都說(shuō)明了術(shù)后譫妄的發(fā)生可能與機(jī)體受外界刺激造成機(jī)體炎癥反應(yīng)紊亂，引起中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)有關(guān)。

1.2神經(jīng)細(xì)胞老化 老齡是患者發(fā)生術(shù)后譫妄的危險(xiǎn)因素，因?yàn)槔淆g伴隨著神經(jīng)細(xì)胞的老化，腦血流灌注的減少，神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)傳導(dǎo)障礙等問(wèn)題，這也解釋了老齡化本身伴隨著一定程度的認(rèn)知障礙及癡呆風(fēng)險(xiǎn)的提高。有研究表明年齡≥70歲的患者比<70歲的老齡患者骨科手術(shù)術(shù)后譫妄的發(fā)病率明顯增高〔9〕，而那些術(shù)前即伴有癡呆等疾病的患者發(fā)生術(shù)后譫妄的可能性更高，并且高齡患者自身功能儲(chǔ)備如自身免疫能力、代謝能力，面對(duì)急性應(yīng)激的自身調(diào)節(jié)能力的下降與術(shù)后譫妄密切相關(guān)〔10〕，雖然大部分報(bào)道稱術(shù)后譫妄發(fā)生在術(shù)后24～72 h，并且大部分是可逆的，但有些老年住院患者因術(shù)后譫妄引起的記憶及認(rèn)知能力的下降會(huì)持續(xù)很久，甚至?xí)l(fā)展成為老年癡呆，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。而這預(yù)示著高齡伴隨著神經(jīng)細(xì)胞的老化及術(shù)后譫妄的發(fā)生密切相關(guān)。

1.3神經(jīng)介質(zhì) 乙酰膽堿是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，正常情況下對(duì)維持覺(jué)醒狀態(tài)、記憶能力等至關(guān)重要，有文獻(xiàn)報(bào)道譫妄可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿缺乏密切相關(guān)〔11〕，膽堿能的缺乏會(huì)造成譫妄的產(chǎn)生，而乙酰膽堿作為副交感神經(jīng)的傳遞介質(zhì)，也證明了譫妄的產(chǎn)生可能多個(gè)系統(tǒng)及途徑造成的，如神經(jīng)系統(tǒng)炎癥造成腦組織氧化代謝障礙，進(jìn)而引起如乙酰輔酶A生成的減少，作為乙酰膽堿的合成產(chǎn)物進(jìn)一步造成乙酰膽堿合成減少，提高譫妄的發(fā)生率。最近有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)用東莨菪堿造成小鼠譫妄的模型中腦組織中5-羥色胺的濃度顯著升高，并亦可通過(guò)5-羥色胺抗體來(lái)改善小鼠的譫妄行為〔12〕，亦證明了體內(nèi)膽堿含量的異常可能與譫妄的發(fā)生有關(guān)。有臨床研究發(fā)現(xiàn)在冠脈搭橋術(shù)后，患者術(shù)后譫妄的發(fā)生與多巴胺的輸注有關(guān)〔13〕，也間接反映了體內(nèi)多巴胺的含量和術(shù)后認(rèn)知損害有關(guān)，多巴胺的含量亦可影響突觸間的谷氨酸的含量，谷氨酸的興奮毒性可引起神經(jīng)細(xì)胞的凋亡及死亡。而最近有報(bào)道稱右美托咪定的低劑量的運(yùn)用對(duì)術(shù)后譫妄有治療作用，也可能與其刺激α2受體通過(guò)對(duì)周?chē)鷥翰璺影?如去甲腎上腺素)的再攝取有關(guān)〔14〕，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及代謝影響機(jī)體的多個(gè)器官的運(yùn)作，其與術(shù)后譫妄之間的關(guān)系需要未來(lái)更多的研究我們進(jìn)一步去發(fā)現(xiàn)。

1.4內(nèi)分泌系統(tǒng)和睡眠周期的改變 應(yīng)激反應(yīng)是病人自身面對(duì)重大創(chuàng)傷(手術(shù))，通過(guò)下丘腦引起血中促腎上腺皮質(zhì)激素濃度迅速升高，糖皮質(zhì)激素大量分泌的過(guò)程，最近有報(bào)道稱通過(guò)比較心臟手術(shù)術(shù)后認(rèn)知障礙和非障礙組，發(fā)現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知障礙組的血液中IL-2和皮質(zhì)醇的含量顯著升高〔15〕，血清中的高含量的糖皮質(zhì)激素可加重海馬結(jié)構(gòu)的興奮毒性，而海馬區(qū)結(jié)構(gòu)的損害也能解釋術(shù)后譫妄病人認(rèn)知及記憶損害，而海馬區(qū)對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸有抑制作用。有文獻(xiàn)報(bào)道稱睡眠周期與譫妄發(fā)生有關(guān)，發(fā)現(xiàn)特別在住院期間患者睡眠周期的破壞，會(huì)使患者術(shù)后譫妄的發(fā)病率顯著升高〔16，17〕，顯然睡眠周期的保證，正常內(nèi)分泌系統(tǒng)的保持為患者術(shù)后的功能恢復(fù)及減少術(shù)后譫妄的發(fā)生相當(dāng)重要，也對(duì)術(shù)后譫妄提供良好的治療手段。

2 危險(xiǎn)因素

2.1術(shù)前危險(xiǎn)因素 術(shù)前因素多與患者自身情況有關(guān)，包括自身特征〔年齡、性別、受教育程度及體重指數(shù)(BMI)等〕及并發(fā)癥的情況等；大量的研究證明高齡是不同類型外科術(shù)后譫妄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，認(rèn)為高齡和術(shù)后譫妄的發(fā)病率密切相關(guān)〔18，19〕，高齡患者常伴隨著認(rèn)知功能和自身儲(chǔ)備功能的下降，而這也是高齡患者易發(fā)生術(shù)后譫妄及其他不良后果的原因。性別對(duì)患者術(shù)后發(fā)生譫妄是否有影響尚不明確，亦有少量報(bào)道稱男性進(jìn)行髖部骨折手術(shù)術(shù)后譫妄的發(fā)生率要高于女性，可能與其術(shù)前疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，需要進(jìn)一步的研究與分析〔20〕。BMI是衡量自身身體肥胖程度的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)有相關(guān)報(bào)道稱BMI<20 kg/m2的低體重病人發(fā)生術(shù)后譫妄的概率更高〔21，22〕，認(rèn)為低BMI是增加術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，而肥胖及重度肥胖不增加術(shù)后譫妄的風(fēng)險(xiǎn)。圍術(shù)期合并如糖尿病、貧血、術(shù)前營(yíng)養(yǎng)不良、睡眠周期紊亂、電解質(zhì)紊亂等患者術(shù)后譫妄的發(fā)病率要明顯高于健康組〔23～25〕，認(rèn)為可能這些并發(fā)癥術(shù)前即對(duì)患者的認(rèn)知障礙有損害，因此術(shù)前盡早完善實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查，對(duì)病人予以全面評(píng)估，及時(shí)糾正電解質(zhì)，維持內(nèi)環(huán)境平衡可有效地將危險(xiǎn)因素降至最低，減少術(shù)后譫妄的發(fā)病率。同時(shí)美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)(ASA)評(píng)分高等級(jí)及酗酒亦被認(rèn)為是術(shù)后譫妄的高危因素〔26〕，而酗酒史對(duì)病人的影響是長(zhǎng)遠(yuǎn)的，有研究認(rèn)為患者即使在術(shù)前一段時(shí)間戒酒，其仍會(huì)對(duì)術(shù)后病人產(chǎn)生影響。而術(shù)前認(rèn)知功能的損害也會(huì)影響術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)生〔27〕，認(rèn)為該因素是增加術(shù)后譫妄的風(fēng)險(xiǎn)高危因素之一。這亦證明了譫妄的發(fā)生并不是某一單因素引起，而是多因素長(zhǎng)期互相影響的后果。術(shù)前盡早地發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素的存在，并積極有效的完善術(shù)前準(zhǔn)備，對(duì)高危人群予以加強(qiáng)護(hù)理是我們預(yù)防術(shù)后譫妄發(fā)生的途徑之一。

2.2術(shù)中及術(shù)后的危險(xiǎn)因素 任何一個(gè)手術(shù)都需要術(shù)者、麻醉師及患者的共同參與，后期還需要醫(yī)護(hù)人員及家庭成員共同予以護(hù)理，多個(gè)因素相互影響。據(jù)報(bào)道不同的手術(shù)如腹部手術(shù)、心臟手術(shù)及骨科手術(shù)等術(shù)后譫妄的發(fā)病率是不一樣的〔28〕，可能與手術(shù)所需期間、對(duì)機(jī)體的損傷程度有關(guān)。麻醉的術(shù)中管理如麻醉過(guò)深、局部腦血氧過(guò)低及出血量過(guò)多導(dǎo)致術(shù)后貧血都是術(shù)后譫妄發(fā)生的高危因素〔29～31〕，國(guó)內(nèi)亦有報(bào)道稱不同的麻醉深度對(duì)術(shù)后譫妄造成的影響亦不同?；颊邍g(shù)期的貧血造成的輸血亦會(huì)引起患者發(fā)生譫妄〔32，33〕，可能與輸血過(guò)程中引起血漿中的炎癥因子的增加，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)有關(guān)，這也進(jìn)一步驗(yàn)證了術(shù)后譫妄可能與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。而近些年有關(guān)于通過(guò)術(shù)后鎮(zhèn)痛達(dá)到降低術(shù)后譫妄發(fā)病率的臨床研究亦證明術(shù)后疼痛可能是術(shù)后譫妄發(fā)病的誘因之一〔34〕，這可能與鎮(zhèn)痛藥物通過(guò)抑制環(huán)氧化酶的活性，進(jìn)一步抑制炎癥因子的釋放有關(guān)。

3 術(shù)后譫妄的預(yù)防和治療

術(shù)后譫妄缺乏有效的診斷方式，因此術(shù)前篩選高危人群、因素并對(duì)其采取有效的預(yù)防工作及治療顯得尤為重要。術(shù)后譫妄的發(fā)生可以說(shuō)是患者、手術(shù)及麻醉等各種危險(xiǎn)因素相互作用的結(jié)果。近幾年有研究表明對(duì)通過(guò)提高醫(yī)護(hù)人員的護(hù)理知識(shí)、維持患者良好的周?chē)h(huán)境和改善睡眠品質(zhì)對(duì)降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率及降低術(shù)后譫妄的嚴(yán)重程度至關(guān)重要〔35～37〕。如術(shù)前護(hù)理人員普及手術(shù)相關(guān)知識(shí)及注意事項(xiàng)，與患者建立有效的溝通，降低患者的焦慮心情，為患者建立良好的環(huán)境，建立良好的睡眠周期，必要時(shí)可以運(yùn)用藥物的干預(yù)。隨著近幾年臨床上對(duì)術(shù)后譫妄的重視程度提高，關(guān)于術(shù)后譫妄相關(guān)危險(xiǎn)因素研究的增多，認(rèn)為術(shù)前危險(xiǎn)因素的篩查、非藥物治療改善血液中皮質(zhì)醇水平和睡眠質(zhì)量及術(shù)前功能的鍛煉恢復(fù)等針對(duì)危險(xiǎn)因素采取的預(yù)防措施對(duì)術(shù)后譫妄的預(yù)防能起到良好的效果〔38，39〕，如患者基礎(chǔ)情況差，可以提前予以其他科室的干預(yù)，指導(dǎo)治療。同樣手術(shù)及麻醉也是影響術(shù)后譫妄的兩個(gè)重要的因素，最新臨床研究發(fā)現(xiàn)增加術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn)的因素主要包括高齡、麻醉深度、術(shù)中血氧飽和度和麻醉期間波動(dòng)等〔40～42〕，因此術(shù)中維持合適的麻醉深度便于術(shù)后盡快蘇醒返回病房，術(shù)中減少抗膽堿藥物的使用，術(shù)后患者特別是高齡患者，術(shù)后減少阿片類藥物使用、預(yù)防感染、盡量早期下地活動(dòng)、避免低蛋白血癥及貧血癥等措施都可針對(duì)降低危險(xiǎn)因素有效減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。相對(duì)于非藥物預(yù)防，藥物對(duì)術(shù)后譫妄的防治機(jī)制主要通過(guò)減少炎癥介質(zhì)的釋放對(duì)術(shù)后疼痛及炎癥的控制，減少焦慮及改善睡眠質(zhì)量。有研究報(bào)道稱術(shù)后帕瑞昔布的使用可降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)其可以降低外周血炎癥因子的濃度〔43〕，降低圍術(shù)期阿片類止痛藥的使用，同時(shí)亦有相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一觀點(diǎn)〔44〕，其機(jī)制可能與帕瑞昔布降低中樞炎癥反應(yīng)有關(guān)，尚待進(jìn)一步探索。烏司他丁是一種胰蛋白酶抑制劑，在圍術(shù)期被廣泛用于臟器保護(hù)和抑制應(yīng)激反應(yīng)，有研究〔45〕稱藥物烏司他丁預(yù)處理可明顯降低術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)生率，可能跟其通過(guò)降低大腦炎癥反應(yīng)有關(guān)。臨床上有報(bào)道稱抗焦慮藥物如氟哌啶醇36對(duì)術(shù)后譫妄的預(yù)防有一定的效果，可能跟其降低患者焦慮有關(guān)。右美托咪定是一種腎上腺素能受體激動(dòng)劑，近年來(lái)有大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)其可以降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率〔46，47〕，但如右美托咪定的使用常需心電監(jiān)護(hù)生命體征，以防止低血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生，并未在臨床上廣泛運(yùn)用。而改善患者住院期間的睡眠質(zhì)量亦顯得尤為重要，通過(guò)褪黑素的臨床應(yīng)用改善患者的睡眠周期，可顯著降低患者術(shù)后譫妄的發(fā)生，但其機(jī)制及臨床運(yùn)用需要進(jìn)一步去探索及驗(yàn)證。雖然如今并沒(méi)有特別有效的治療方案，但目前這些研究對(duì)我們譫妄下一步更好的治療做出了巨大貢獻(xiàn)。

隨著老齡人口數(shù)量的不斷地增加，術(shù)后譫妄已成為手術(shù)后重要的并發(fā)癥之一，雖然現(xiàn)在研究員通過(guò)臨床研究提出了治療及預(yù)防術(shù)后譫妄的方案，并對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量的分析，但由于其發(fā)病病因眾多、臨床表現(xiàn)多樣化，需要我們進(jìn)一步去探索和分析。術(shù)前有效的篩查出高發(fā)人群是我們減少術(shù)后譫妄及其造成的不良后果的關(guān)鍵，而我們醫(yī)師及麻醉師亦應(yīng)該提高手術(shù)技術(shù)和減少麻醉風(fēng)險(xiǎn)，避免術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。