神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在失語癥治療中的應(yīng)用進展

陳韻佳，陳柱，朱燕，單春雷

1.上海市第二康復(fù)醫(yī)院，上海市200441；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)研究所，上海市201210

失語癥(aphasia)系腦部器質(zhì)性病變所致大腦語言區(qū)及相關(guān)區(qū)域受損而造成的一種語言障礙綜合征[1]。作為一種語言交流障礙，失語癥患者經(jīng)常面對社會孤立、失業(yè)、婚姻困難、心理和經(jīng)濟問題[2]。

目前，國內(nèi)外治療失語癥常用的手段主要有傳統(tǒng)的言語語言治療(speech and language therapy,SLT)[3]、旋律語調(diào)療法、神經(jīng)調(diào)控技術(shù)和傳統(tǒng)針灸治療等。有研究表明，無論何時，SLT都應(yīng)該啟用[4]，但該療法的具體持續(xù)時間、方式和強度仍存在爭議。Meta分析顯示，失語癥患者需要100 h左右的行為治療才能改善交流功能，而在早期階段，高強度SLT并非對每個患者都有效[5]。

2007年，世界神經(jīng)調(diào)控學(xué)會(International Neuromodulation Society,INS)[6]將“神經(jīng)調(diào)控技術(shù)”定義為科技、醫(yī)療和生物工程技術(shù)相結(jié)合領(lǐng)域內(nèi)，通過植入性或非植入性技術(shù)、電或化學(xué)作用方式，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)鄰近或遠隔部位神經(jīng)元或神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮興奮、抑制或調(diào)節(jié)作用，從而達到改善患者生活質(zhì)量、提高神經(jīng)功能的目的。其中，非侵入性腦刺激以及鏡像神經(jīng)元技術(shù)在失語癥治療中得到廣泛應(yīng)用。

本文比較和分析幾種常見的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，旨在為失語癥治療如何選擇適當(dāng)?shù)臅r機和技術(shù)提供參考。

1 失語癥大腦恢復(fù)機制

失語癥目前的治療方法依賴于“大腦重塑”的理論。在腦卒中后的最初幾周，血液流動開始穩(wěn)定，腦腫脹得到改善，恢復(fù)依賴于促進突觸可塑性的機制，也依賴于神經(jīng)再生以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重塑和重組。失語癥的語言功能結(jié)果最早可在卒中后第1周預(yù)測。而語言的產(chǎn)生是一種層次分明的漸變形式，遵循一定的通路和模式。嚴(yán)格的傳統(tǒng)語言區(qū)域模型對神經(jīng)學(xué)影響重大，有意義語言的產(chǎn)生主要取決于相關(guān)區(qū)域破壞的程度。腦梗死后功能恢復(fù)可歸因于向?qū)?cè)同源語言區(qū)的轉(zhuǎn)移，或保存的周圍組織的同側(cè)重組。復(fù)雜語言功能的恢復(fù)更需要大腦相關(guān)區(qū)域的網(wǎng)絡(luò)重塑和連接，且“語言網(wǎng)絡(luò)”會隨著時間的推移進行重組以恢復(fù)語言[7]。這些反應(yīng)既是自發(fā)的，也是對行為訓(xùn)練的反應(yīng)[8]。現(xiàn)代認(rèn)知心理學(xué)強調(diào)語言的網(wǎng)絡(luò)是由多個分布的腦網(wǎng)絡(luò)共同參與。在任務(wù)執(zhí)行時，特定的大腦網(wǎng)絡(luò)活動會增加，反之活動減少[9]。故與任務(wù)相關(guān)的行為訓(xùn)練必不可少，基于腦網(wǎng)絡(luò)重塑的“由上及下”的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)也被證明有效。卒中后3個月內(nèi)，輕度至中度失語癥患者中有70%會實現(xiàn)最快和最大可能的恢復(fù)。然后，復(fù)蘇逐漸放緩[10]。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為失語癥的恢復(fù)在3～6個月；現(xiàn)有研究指出，即便發(fā)病后1～2年，持續(xù)的訓(xùn)練亦會使患者產(chǎn)生語言功能或者行為學(xué)的改變[11]。無論哪種康復(fù)技術(shù)，都源于同樣的出發(fā)點，都應(yīng)專注于基于大腦恢復(fù)機制的治療手段的探索和創(chuàng)新。

2 經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)

tDCS作為世紀(jì)之交出現(xiàn)的一種新的無創(chuàng)性腦刺激技術(shù)，使用1～2 mA的低強度電流來調(diào)節(jié)(激活或抑制)神經(jīng)元活動，誘導(dǎo)可測量的行為變化，調(diào)控大腦皮質(zhì)達到治療作用。通常一個電極置于目標(biāo)區(qū)域，另一電極置于對側(cè)眶上區(qū)域或者對側(cè)肩[12-13]。

2.1 在失語癥中的應(yīng)用

tDCS作為失語癥治療的輔助手段，利用腦卒中后觀察到的兩種主要腦重組模式：左側(cè)大腦半球梗死周圍皮質(zhì)區(qū)的神經(jīng)重組和再募集，以及右側(cè)對應(yīng)(類似位置)大腦區(qū)域的激活代償或輔助。簡而言之，tDCS既可以利用損傷區(qū)域的半球內(nèi)招募機制進行患側(cè)的陽極刺激，也可以利用左右半球同源語言區(qū)域的經(jīng)胼胝體相互作用進行右側(cè)的陽極刺激或者陰極抑制[14]，從而促進大腦可塑性發(fā)展，促進語言功能的恢復(fù)。

卒中后大腦的語言恢復(fù)激活模式與左半球損傷病灶大小相關(guān)[15]。更重要的是，tDCS聯(lián)合語言訓(xùn)練被證明是有意義的。通過經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合腦電圖(transcranial magnetic stimulation combined with electroencephalogram,TMS-EEG)發(fā)現(xiàn)，因為右側(cè)額下回涉及語言的韻律語調(diào)，右半球額下回tDCS的刺激可通過增強旋律語調(diào)的治療效果幫助失語癥患者通過節(jié)奏、韻律等進行更好的語言康復(fù)[16]。Fridriksson等[17]將74例慢性失語癥患者隨機分為tDCS組和假刺激組，治療3周發(fā)現(xiàn)命名水平均有提高；陽極tDCS治療與假刺激相比，盡管P值為0.9，未能拒絕原假設(shè)；但在命名的成績上，tDCS組表現(xiàn)更好。近年來，研究者們也通過改變刺激部位、刺激時間、刺激強度、刺激方式甚至刺激單側(cè)還是雙側(cè)來進一步不斷探索tDCS對失語癥的康復(fù)療效和機制。

Baker等[18]運用tDCS對10例慢性卒中后失語患者的左額葉皮質(zhì)進行為期5 d的陽極tDCS(1 mA、20 min)刺激以及為期5 d的假tDCS刺激，同時進行命名任務(wù)，并通過MRI確保電極放置于命名相關(guān)激活皮質(zhì)；結(jié)果顯示，陽極tDCS處理命名的準(zhǔn)確率顯著提高。有研究使用tDCS陽極激活左半球損傷周圍區(qū)域[19]，也有研究使用陰極tDCS抑制右側(cè)大腦的能力，從而改善語言功能[20]。而左半球和右半球的同時靶向使用tDCS進行雙重刺激也被用于改善卒中后失語患者的語言功能[21-22]。Monti等[23]對8例非流利性失語患者的左側(cè)Broca區(qū)進行陽極刺激或?qū)τ覀?cè)對應(yīng)區(qū)進行陰極抑制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對右側(cè)Broca區(qū)的抑制將命名準(zhǔn)確率提高33.6%，而左側(cè)興奮沒有變化。諸多的研究證實tDCS確實可促進失語癥患者部分語言功能的恢復(fù)，但施行方式和刺激劑量等仍需要大樣本的不斷研究和探索。

2.2 tDCS的效應(yīng)和安全性

不同于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)，tDCS不誘導(dǎo)動作電位，卻可與大腦中正在進行的神經(jīng)活動相互作用，因此，tDCS應(yīng)與行為治療相結(jié)合，達到對目標(biāo)技能的康復(fù)效果[24]。在腦卒中后的急性期和亞急性期，腦區(qū)的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)可能還沒有得到充分的重組和穩(wěn)定的吸收[25]。tDCS可能通過對神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)給予外界幫助來增強其重塑能力，治療結(jié)果往往能持續(xù)到治療之后，具有后續(xù)效應(yīng)。tDCS與行為治療技術(shù)相結(jié)合，有可能成為一種有效的失語癥治療方法[26-27]。就安全性來說，tDCS一般為2 mA左右的微弱直流電，電極板面積較大(25～35 cm2)，電流密度低，安全性高，未見有tDCS誘發(fā)癲癇的報道，且有研究稱陰極刺激可減少癲癇的發(fā)作[28]。tDCS具有安全性高、攜帶方便、內(nèi)置偽控制等優(yōu)點，適用于治療期間的臨床試驗。在失語癥的治療和機制的探索中都有著重要的作用。

3 經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)

TMS是一種用于調(diào)節(jié)和干預(yù)大腦功能的物理方法[29]。通過在頭顱附近放置導(dǎo)電線圈，利用數(shù)毫秒內(nèi)快速變化的電流產(chǎn)生可以穿透頭皮及頭骨的變化的磁場，通過磁場使線圈下方的局部大腦皮質(zhì)(面積約3 cm2、深度約2 cm)產(chǎn)生持續(xù)數(shù)百微秒的電流并激活相應(yīng)區(qū)域皮質(zhì)及皮質(zhì)下神經(jīng)元軸突[30]。

3.1 在失語癥中的應(yīng)用

不同頻率的rTMS可以對神經(jīng)組織起到興奮或抑制作用，這是rTMS改善腦失衡狀態(tài)的作用機制[31-33]。研究證實[34]，rTMS在治療卒中后失語癥方面起著積極有效的作用。不管是低頻還是高頻，選擇合理的腦區(qū)進行刺激均獲得療效。神經(jīng)影像學(xué)檢查證實，腦卒中后失語患者的語言區(qū)皮質(zhì)血流降低，而右側(cè)半球相應(yīng)語言區(qū)活性異常增加。Martin等[35]選取4例非流利失語患者(左側(cè)大腦半球卒中后5～6年)給予右側(cè)Broca區(qū)低頻(1 Hz)rTMS，10次rTMS治療后發(fā)現(xiàn)患者圖片命名能力顯著改善。高頻rTMS應(yīng)用于原發(fā)進展性失語患者左側(cè)半球前額葉，誘導(dǎo)語言區(qū)的恢復(fù)，治療5 d后患者的語言功能有所改善[36]。Naeser等[37]對皮質(zhì)下失語癥患者的Broca區(qū)對應(yīng)鏡像區(qū)右額下回進行rTMS治療，每周2次，持續(xù)6周。結(jié)果顯示，非流利型失語癥患者的圖畫命名能力改善，而流利型失語癥患者無變化。也有研究者報道對雙側(cè)大腦同時進行刺激的研究。Khedr等[38]給予隨機分組的30例亞急性卒中后非流利性失語癥患者真實或假刺激rTMS治療，每位患者連續(xù)10 d接受右側(cè)Broca鏡像區(qū)1000次rTMS脈沖[1 Hz，為靜息運動閾值(rMT)的110%]，左側(cè)Broca區(qū)1000次脈沖(20 Hz，為80%rMT)，隨后進行SLT；分別在治療前、治療后1個月和2個月時使用健康卒中量表(Health Stroke Scale,HSS)的語言部分、腦卒中失語癥抑郁問卷醫(yī)院版(Stroke Aphasic Depression Questionnaire Hospital Version,SADQ-H)和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)進行測量；結(jié)果顯示，與假刺激相比，真實rTMS治療后的HSS語言評分和SADQ-H評分顯著提高，且在治療結(jié)束后2個月仍有顯著改善。這是首次對腦卒中后失語癥采用雙半球rTMS刺激進行臨床研究。推測雙半球rTMS結(jié)合語言訓(xùn)練可能是治療非流利性失語癥的一種可行方法。

此外，TMS作為一項先進的非侵入性腦刺激技術(shù)，除了單獨應(yīng)用，還能與功能性磁共振(functional magnetic resonance imaging,f MRI)等影像學(xué)手段相結(jié)合，更全面地分析TMS在失語癥治療中的療效和作用機制。邱國榮等[39]選取符合條件的6例卒中后失語癥患者作為實驗組，選擇年齡、性別相匹配的9例健康人作為對照組，均于治療前后進行中文版西方失語癥成套檢驗(Western Aphasia Battery,WAB)評估及task-f MRI檢查；其中4例患者在神經(jīng)導(dǎo)航定位系統(tǒng)引導(dǎo)下標(biāo)記右側(cè)額下回三角部進行rTMS刺激(1 Hz)，每周5次，共2周；在rTMS治療前后收集f MRI數(shù)據(jù)及WAB評分進行個體分析，比較其腦區(qū)激活差異、激活Voxel指數(shù)(Activated Voxel Index,AVI)和語言功能變化；結(jié)果顯示右額下回三角部低頻rTMS刺激可通過優(yōu)化失語患者雙側(cè)大腦半球語言功能重組模式，改善患者語言功能。而TMS的神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)[40]結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)使我們能更精確地定位特定的皮質(zhì)區(qū)域，從而有機會探討各種非侵入性腦刺激技術(shù)強度和極性(如興奮性或抑制性刺激)對失語癥的療效和機制。

3.2 安全性

TMS技術(shù)的安全性隨著神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)的發(fā)展也得到更多的保障。Rosa等[41]總結(jié)分析了數(shù)千例應(yīng)用rTMS治療的病例，只有6例出現(xiàn)一過性癇性發(fā)作，故認(rèn)為rTMS是一種安全無創(chuàng)的技術(shù)。Foerster等[42]對正常受試者大腦皮質(zhì)不同部位予不同刺激頻率(最高25 Hz)、不同刺激強度(最高達產(chǎn)生運動誘發(fā)電位閾值208%)的rTMS刺激，每次持續(xù)10 s，共4個序列，結(jié)果除1例有癲癇家族史受試者在進行高頻(25 Hz)第3個序列刺激后出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作外，其他受試者的血壓、脈搏、心電圖、腦電圖和神經(jīng)心理檢查均無明顯變化。

4 鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)(mirror neuron system,MNS)療法

鏡像神經(jīng)元最早是在猴子的大腦活動中被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前鏡像神經(jīng)元已成為神經(jīng)生理學(xué)研究熱點。研究表明，具有聲頻/視敏度特性的鏡像神經(jīng)元在模仿動作性能中起到關(guān)鍵作用，也已被證實有助于人類的模仿學(xué)習(xí)[43-44]。鏡像神經(jīng)元療法是基于鏡像神經(jīng)元理論的腦功能障礙康復(fù)治療手段，是針對受損神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(運動、語言、認(rèn)知)進行“直接修復(fù)”“自上而下”的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的一種，是腦功能障礙康復(fù)的重要策略和方向之一。

4.1 在失語癥中的應(yīng)用

MNS與語言的關(guān)聯(lián)早有證實，音素語音(加以旋律重音的、無意義的組合)快速輸出的“glossolalia”就與MNS的激活以及認(rèn)知系統(tǒng)的失活有關(guān)。研究表明，人類的MNS與重要的語言功能區(qū)(Broca區(qū)、左角回、左緣上回等)位置非常吻合[45]。視頻動作的觀察可以激活MNS，包括左Broca區(qū)、Wernicke區(qū)、緣上回和角回等重要語言神經(jīng)環(huán)路[46]。由于言語是語言生產(chǎn)器官協(xié)調(diào)運動的集合，觀察和模仿言語運動可以刺激這些神經(jīng)元。此外，觀察手部運動會觸發(fā)與鏡像神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中和言語皮質(zhì)相關(guān)的一些動作。根據(jù)鏡像神經(jīng)元假設(shè)，已經(jīng)為失語癥提出新的治療方法，包括IMITATE[47]。研究發(fā)現(xiàn)IMITATE-R(基于對口腔運動、手勢和口腔運動模仿的動作觀察)可以提高失語癥患者命名能力[48]。

陳文莉等[49]通過對1例經(jīng)皮質(zhì)運動性失語癥患者進行為期3周的“ABA”訓(xùn)練，“A”要求患者觀察動態(tài)的手動作操作視頻，“B”觀察不同物體的靜態(tài)圖片視頻，觀看同時進行復(fù)述；3周后進行60張國際標(biāo)準(zhǔn)圖片命名檢查和WAB的失語商評定；結(jié)果顯示手動作的觀察與靜態(tài)物體圖片的觀察相比，命名正確率和失語商的提高更為顯著。該作者隨后深入研究，將24例失語癥患者隨機分為3組，分別進行手動作觀察和復(fù)述、動態(tài)物體觀察和復(fù)述以及常規(guī)言語治療；通過動作圖片命名測試和WAB來評估語言功能，并用f MRI將患者與健康人員進行分析比較；結(jié)果驗證了手動作觀察相比動態(tài)物體觀察，其失語商以及命名測試表現(xiàn)更好；且在詞匯提取和自發(fā)言語方面，手動作觀察比常規(guī)SLT有優(yōu)勢。陳文莉等[49]后期研究表明，通過對言語/手動作的觀察，可促進語言神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑，提高失語癥患者的失語商，能有效改善患者的命名和理解等語言功能水平，甚至與常規(guī)的治療所能達到的效果相當(dāng)[50]。這為MNS治療失語癥提供了有力的依據(jù)。我們推測，MNS通過激活患者鏡像神經(jīng)元，可能影響受損神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的修復(fù)和重塑，調(diào)控語言網(wǎng)絡(luò)，從而有助于失語癥患者語言功能的康復(fù)[51]。而鏡像神經(jīng)元療法甚至對慢性期的患者都有著促進作用。Arya等[52]研究發(fā)現(xiàn)，45次的鏡像神經(jīng)元療法(Mirror Neuronal Therapy,MNT)對病程20個月的Broca失語患者的實際交流能力產(chǎn)生巨大的影響(交流能力評分18/100到79/100)。而MNS與動作指令相關(guān)的書面理解并無統(tǒng)計學(xué)意義上的關(guān)聯(lián)[53]，提示鏡像神經(jīng)元應(yīng)用的特性。

4.2 鏡像神經(jīng)元的多模態(tài)應(yīng)用

Durand等[54]通過對兩例動詞命名障礙的失語癥患者進行觀察，報道了組合語言和感覺運動的策略促進失語癥患者動詞命名能力的恢復(fù)。研究表明，個體觀察執(zhí)行和心理表象(psychological representation,POEM)治療有助于單詞檢索的整合和進一步拓展。進行POEM后，fMRI觀察發(fā)現(xiàn)，屬于語言和MNS的大腦招募區(qū)域更加集中。由此可見，“感覺-運動-語言”的關(guān)系與MNS密切相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，MNS一部分(左半球下額葉回，posterior inferior frontal gyrus,pIFG)的后部在語音感知轉(zhuǎn)換為語音輸出(復(fù)述)中十分重要，而復(fù)述訓(xùn)練結(jié)合左側(cè)pIFG間歇性θ爆發(fā)式刺激在腦卒中后失語癥的康復(fù)中有效。鏡像神經(jīng)元參與的多模式的組合治療促進了失語癥患者的康復(fù)，這提示我們應(yīng)充分利用神經(jīng)調(diào)控技術(shù)對失語癥患者進行深入的療效研究和機制的探索。

5 小結(jié)

基于失語癥的大腦恢復(fù)機制，本文綜述了部分神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在失語癥治療中的應(yīng)用進展。盡管tDCS、TMS和鏡像神經(jīng)元技術(shù)都有待進一步完善，但合理利用神經(jīng)調(diào)控技術(shù)來優(yōu)化腦卒中后失語癥恢復(fù)還是值得期待[55]。下一步，將通過非侵入性腦刺激的應(yīng)用和深入探索，多角度多模式基于大腦網(wǎng)絡(luò)探討周圍語言區(qū)(如小腦、輔助運動區(qū))與語言表達的關(guān)聯(lián)；通過使用功能性語言評估量表(如電話點餐、在餐館點菜等)，完善療效的判斷方式、方法；通過綜合考量神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的優(yōu)缺點來共同為失語癥患者尋找一條有效的康復(fù)之路。