睡眠時(shí)長(zhǎng)與腦卒中及其危險(xiǎn)因素間關(guān)系的研究進(jìn)展

王衛(wèi)華，崔時(shí)貝，紀(jì)曉雯，張永葆

腦卒中已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)第二大致死原因，在我國(guó)腦卒中則為第一位致死原因，全世界每年約有1 500 萬(wàn)人首次發(fā)生腦卒中，其中約1/3 患者發(fā)生死亡，存活的腦卒中患者中約有1/3 留下了中度到重度的終身殘疾［1］。腦卒中的許多傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素已經(jīng)明確，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、血脂異常、心房顫動(dòng)、肥胖、吸煙等。近年來(lái)睡眠障礙也被確立為腦卒中的危險(xiǎn)因素，其中不適當(dāng)睡眠時(shí)長(zhǎng)可能和腦卒中密切相關(guān)［2-5］。本文旨在對(duì)睡眠時(shí)長(zhǎng)與腦卒中及其危險(xiǎn)因素之間關(guān)系的研究進(jìn)行綜述，以提高醫(yī)生對(duì)睡眠時(shí)長(zhǎng)的認(rèn)識(shí)，為腦卒中高危人群的腦卒中預(yù)防提供參考。

1 睡眠時(shí)長(zhǎng)與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)

目前國(guó)際睡眠障礙分類第3 版（ICSD3）定義成年人睡眠不足（短睡眠者）為每天睡眠時(shí)長(zhǎng)＜6 h，睡眠過(guò)多（長(zhǎng)睡眠者）為每天睡眠時(shí)長(zhǎng)≥10 h［2］。2006 年的一項(xiàng)我國(guó)居民睡眠時(shí)間調(diào)查顯示，18～44、45～59、≥60 歲及以上居民每天的睡眠時(shí)間分別為8.2、7.9、7.8 h，以上人群中睡眠不足的比例分別為4.1%、9.2%、17.1%，睡眠過(guò)多的比例分別為27.1%、20.2%、24.3%，在成年人中睡眠不足和睡眠過(guò)多的情況同時(shí)存在［3］。睡眠不足或過(guò)多都可能增加成年人腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)納入16 項(xiàng)前瞻性研究的meta 分析顯示，以正常睡眠時(shí)長(zhǎng)7 h 為參考，超過(guò)7 h 的睡眠時(shí)長(zhǎng)會(huì)增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，并且＞7 h 的睡眠時(shí)長(zhǎng)每增加1 h，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加13%［4］。另一項(xiàng)納入12 項(xiàng)隊(duì)列研究和6 項(xiàng)橫斷面研究的meta 分析顯示，腦卒中患病率和睡眠時(shí)長(zhǎng)呈“U”形曲線特征，隊(duì)列研究的結(jié)果表明，睡眠不足與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)有較高相關(guān)性〔HR（95%CI）為1.13（1.02，1.25）〕，睡眠過(guò)多也會(huì)增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)〔HR（95%CI）為1.40（1.16，1.64）〕，橫斷面研究的結(jié)果證實(shí)了短睡眠和長(zhǎng)睡眠時(shí)長(zhǎng)都與較高的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)聯(lián)，OR（95%CI）分別為1.71（1.39，2.02）和2.12（1.51，2.73）［5］。

2 睡眠時(shí)長(zhǎng)與腦卒中危險(xiǎn)因素

2.1 睡眠時(shí)長(zhǎng)與高血壓風(fēng)險(xiǎn) 高血壓是已經(jīng)被確立的腦卒中重要的危險(xiǎn)因素，很多研究結(jié)果顯示睡眠時(shí)長(zhǎng)和高血壓之間關(guān)系密切［6］。長(zhǎng)期睡眠不足可能是罹患高血壓的一個(gè)重要因素，一項(xiàng)對(duì)中國(guó)社區(qū)45 歲以上人群的睡眠時(shí)長(zhǎng)和高血壓關(guān)系的調(diào)查研究顯示，與對(duì)照組（7～8 h/晚）相比，睡眠較少組（＜6 h/晚）在整個(gè)樣本中出現(xiàn)高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增高 〔HR（95%CI）為1.26（1.04，1.52）〕［7］。KNUTSON 等［8］對(duì)青年人睡眠時(shí)長(zhǎng)和隨訪5 年的血壓變化關(guān)系的研究顯示，睡眠不足與收縮壓和舒張壓水平升高有關(guān)，同時(shí)睡眠時(shí)間短也預(yù)測(cè)高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。研究雖然表明睡眠時(shí)長(zhǎng)與成年人的高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但對(duì)老年人的研究結(jié)論卻并不一致。GOTTLIEB 等［9］的睡眠心臟健康研究顯示，老年人每晚睡眠時(shí)長(zhǎng)＜6 h 和≥9 h 與高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。然而也有研究認(rèn)為老年人的睡眠時(shí)長(zhǎng)與高血壓的關(guān)系并不明顯［10］。在性別方面，認(rèn)為女性較男性在睡眠時(shí)長(zhǎng)和血壓關(guān)聯(lián)更為明顯，一項(xiàng)成年人睡眠時(shí)長(zhǎng)和高血壓關(guān)系的meta 分析報(bào)告顯示，睡眠時(shí)間≤5 h 和≥9 h 的女性患高血壓風(fēng)險(xiǎn)高于男性［11］。一項(xiàng)對(duì)我國(guó)中青年人睡眠時(shí)長(zhǎng)與高血壓的縱向研究結(jié)果顯示，睡眠時(shí)間短與女性高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，與7～8 h 的睡眠時(shí)間相比，35～44 歲的女性睡眠時(shí)間＜6 h 增加了高血壓前期和高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)［12］。睡眠時(shí)長(zhǎng)和高血壓風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的潛在病理生理機(jī)制可能與交感神經(jīng)興奮性增加有關(guān)。LUSARDI等［13］對(duì)高血壓患者的睡眠研究顯示，在夜間睡眠時(shí)間不足時(shí)，平均24 h 的血壓和心率都較基礎(chǔ)水平增高，尤其是晨間的血壓及心率增加會(huì)更為明顯，睡眠不足的高血壓患者尿液中去甲腎上腺素水平增高，以上證據(jù)都提示了睡眠不足增加了高血壓患者交感神經(jīng)的興奮性。對(duì)血壓正常的健康人群24 h 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，短睡眠時(shí)間也會(huì)導(dǎo)致正常血壓水平的增高和心率增快［14］，這都提示睡眠不足導(dǎo)致血壓增高的發(fā)病機(jī)制與交感神經(jīng)興奮性增加有關(guān)。

2.2 睡眠時(shí)長(zhǎng)與糖尿病風(fēng)險(xiǎn) 多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，糖尿病與睡眠時(shí)長(zhǎng)之間關(guān)系密切［15-16］。睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或不足可能會(huì)增加糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)，KUHN 等［17］在1969 年提出了睡眠剝奪對(duì)新陳代謝的影響，表明完全睡眠剝奪后會(huì)導(dǎo)致葡萄糖水平明顯升高。有研究顯示睡眠時(shí)長(zhǎng)與糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)呈“U”形曲線分布，每天7～8 h 睡眠時(shí)長(zhǎng)的糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)最低，睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或過(guò)短都會(huì)增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，短（≤5 h）和長(zhǎng)（＞8 h）睡眠時(shí)間是糖尿病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［18］，如果睡眠時(shí)間不足6 h，糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)將增加30%［19］。糖尿病患者的血糖控制不佳也可能與不適當(dāng)?shù)乃邥r(shí)長(zhǎng)相關(guān)，OHKUMA 等［20］對(duì)4 870 例年齡≥20 歲的日本2 型糖尿病患者的調(diào)查結(jié)果顯示，6.5～7.4 h 之外的睡眠時(shí)長(zhǎng)與2 型糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平升高有關(guān)。其發(fā)生機(jī)制可能與睡眠時(shí)長(zhǎng)不足會(huì)引起β 細(xì)胞反應(yīng)性升高和糖耐量降低有關(guān)，這會(huì)導(dǎo)致更高的外周血糖水平，并最終促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生［21］。睡眠不足還可引發(fā)一系列負(fù)性生理改變，如應(yīng)激系統(tǒng)啟動(dòng)后體內(nèi)氫化可的松、腎上腺素等“升糖激素”分泌增加，同時(shí)也會(huì)影響到其他與調(diào)節(jié)代謝的激素（如褪黑素、生長(zhǎng)激素等）分泌異常［22］。考慮到睡眠不足與患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，為明確能否通過(guò)睡眠恢復(fù)降低或消除糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)，BROUSSARD 等［23］對(duì)健康受試者連續(xù)4 d 的睡眠剝奪后，發(fā)現(xiàn)胰島素敏感性下降了23%，然后對(duì)受試者再連續(xù)2 d 的睡眠補(bǔ)償，胰島素的敏感性又恢復(fù)到正常水平，雖然這項(xiàng)研究顯示胰島素敏感性可以通過(guò)睡眠補(bǔ)償來(lái)恢復(fù)，但目前仍不清楚這一結(jié)果在慢性睡眠不足時(shí)是否仍然成立。

2.3 睡眠時(shí)長(zhǎng)與血脂異常風(fēng)險(xiǎn) 脂質(zhì)代謝異常對(duì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成起著重要的作用，是腦卒中發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。睡眠時(shí)長(zhǎng)與血脂異常之間似乎存在關(guān)聯(lián)，最近一項(xiàng)對(duì)中國(guó)臺(tái)灣中老年人的睡眠時(shí)長(zhǎng)與血脂的研究顯示，睡眠時(shí)長(zhǎng)與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平呈“U”型曲線關(guān)系，每晚睡眠時(shí)間較長(zhǎng)（＞7 h）和睡眠時(shí)間較短（＜6 h）的受試者，HDL-C水平較低（＜40 mg/dl）的流行率高于睡眠時(shí)間中等（6～7 h）的受試者，短或長(zhǎng)睡眠時(shí)間增加了HDL-C水平降低的風(fēng)險(xiǎn)［24］。美國(guó)一項(xiàng)為期10 年的縱向研究顯示，睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)增加了三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、TC/HDL-C 比例增高的風(fēng)險(xiǎn)，然而短睡眠時(shí)長(zhǎng)對(duì)血脂卻無(wú)明顯影響［25］。鑒于短睡眠時(shí)長(zhǎng)對(duì)血脂影響的研究結(jié)果不一致，這可能需要更多的研究去客觀測(cè)量睡眠時(shí)長(zhǎng)和血脂之間的關(guān)系，以得出更明確的結(jié)論。與性別關(guān)聯(lián)的研究中，KANEITA 等［26］的研究表明，與睡眠6～7 h 的成年女性相比，睡眠時(shí)間＜5 h的女性HDL-C 水平降低的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為5.85，睡眠時(shí)間≥8 h女性的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為4.27，然而在男性中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)存在關(guān)聯(lián)。來(lái)自對(duì)中國(guó)8 574 例成年人的健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查報(bào)告也顯示，女性較短和較長(zhǎng)的睡眠時(shí)間與載脂蛋白B（ApoB）增高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，而男性睡眠時(shí)間則與ApoB 增高無(wú)關(guān)［27］。然而也有觀點(diǎn)認(rèn)為睡眠時(shí)間和血脂之間的關(guān)聯(lián)不存在性別差異，最近的一項(xiàng)大型研究結(jié)果顯示，睡眠時(shí)間≤5 h 與高TC 和高LDL-C水平有關(guān)系，但經(jīng)年齡和性別調(diào)整后，其相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［28］。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)睡眠時(shí)長(zhǎng)不足可引起食欲和對(duì)脂肪攝入的渴望增加，這可能與短睡眠時(shí)間導(dǎo)致血脂異常的機(jī)制有關(guān)。GREER 等［29］研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不足后人類額葉皮層和島葉皮層內(nèi)活動(dòng)減少，而杏仁核的活動(dòng)增多，這些腦區(qū)活動(dòng)減少和增多可導(dǎo)致食欲和人體對(duì)脂肪攝入的渴望感增加。FANG 等［30］對(duì)健康受試者經(jīng)過(guò)一夜的睡眠剝奪后，與正常睡眠時(shí)長(zhǎng)后的對(duì)照組比較，睡眠剝奪后的受試者在第2 天會(huì)出現(xiàn)食欲增加，并且進(jìn)食結(jié)構(gòu)中會(huì)攝入更大比例的脂肪和更低比例的碳水化合物，同時(shí)靜息態(tài)功能磁共振也顯示睡眠剝奪后從前扣帶回皮層到雙側(cè)前腦島的功能連接度明顯增加。

2.4 睡眠時(shí)長(zhǎng)與心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn) 心房顫動(dòng)是臨床上常見(jiàn)的心律失常，可導(dǎo)致腦卒中發(fā)生率成倍增加，是腦卒中獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。早在1978 年WOLF 等［31］的研究表明，不伴有風(fēng)濕性心臟病（RHD）的心房顫動(dòng)增加腦卒中5 倍以上的患病風(fēng)險(xiǎn)，伴有RHD 的心房顫動(dòng)則增加了17 倍的腦卒中患病風(fēng)險(xiǎn)，而且腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間的增加而增加。一項(xiàng)對(duì)中國(guó)人群陣發(fā)性心房顫動(dòng)和睡眠時(shí)長(zhǎng)關(guān)系的前瞻性研究，對(duì)87 693 例年齡在18～98 歲沒(méi)有心房顫動(dòng)的人群隨訪7.89年，共發(fā)生322 例心房顫動(dòng)，結(jié)果表明睡眠時(shí)長(zhǎng)≥8 h 是發(fā)生心房顫動(dòng)潛在的預(yù)測(cè)標(biāo)志［32］。日本一項(xiàng)研究顯示＜6 h 的短睡眠時(shí)間增加心房顫動(dòng)患病風(fēng)險(xiǎn)，在調(diào)整了慢性腎病、腦卒中、瓣膜病、冠心病、心力衰竭及心房顫動(dòng)以外的心律失常等因素后，女性短睡眠時(shí)長(zhǎng)與心房顫動(dòng)的關(guān)聯(lián)性高于男性［33］。關(guān)于心房顫動(dòng)的電生理機(jī)制，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為是由心房?jī)?nèi)持續(xù)性折返激動(dòng)引起，即由于興奮在心房?jī)?nèi)不均勻傳導(dǎo)導(dǎo)致興奮波分裂成許多折返性沖動(dòng)而引發(fā)心房顫動(dòng)，IBRAHIM 等［34］研究顯示，在急性睡眠剝奪后的心電p 波最大時(shí)限和p 波離散度明顯延長(zhǎng)，這也證實(shí)睡眠時(shí)間縮短可引發(fā)心房?jī)?nèi)不均勻傳導(dǎo)，心臟機(jī)械電反饋?zhàn)饔玫漠惓Ｔ鰪?qiáng)也是心律失常發(fā)生的獨(dú)立機(jī)制，急性睡眠不足與心房肌電延遲增高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［35］。以上證據(jù)提示了短睡眠眠時(shí)間可能通過(guò)這些電生理機(jī)制而引發(fā)心房顫動(dòng)。

2.5 睡眠時(shí)長(zhǎng)與肥胖風(fēng)險(xiǎn) 體質(zhì)量過(guò)重或肥胖者會(huì)引發(fā)代謝綜合征，容易發(fā)生血管代謝異常導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，從而增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，肥胖也是被確定的腦卒中獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究顯示睡眠時(shí)長(zhǎng)與肥胖之間關(guān)系密切，睡眠時(shí)長(zhǎng)過(guò)短會(huì)增加肥胖風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)為期13 年的前瞻性研究顯示，年輕成年人睡眠時(shí)間和體質(zhì)指數(shù)（BMI）之間呈負(fù)相關(guān)［36］；MAGEE 等［37］的研究表明，中青年睡眠時(shí)間過(guò)短增加肥胖風(fēng)險(xiǎn)，而在65 歲以上老年人中卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯關(guān)聯(lián)，這可能由于睡眠時(shí)長(zhǎng)因年齡增長(zhǎng)而縮短的生理差異有關(guān)。睡眠時(shí)長(zhǎng)與肥胖的關(guān)系可能與女性更為密切，VAN 等［38］的研究顯示，女性的BMI 變化與睡眠時(shí)間存在相互作用，短睡眠時(shí)間與女性BMI 增高相關(guān)，而在男性則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)存在這種關(guān)聯(lián)。而且有研究顯示≤5 h 睡眠時(shí)長(zhǎng)與中年女性的體質(zhì)量增加關(guān)聯(lián)更為明顯，睡眠不足可能是中年期女性導(dǎo)致肥胖的1 個(gè)危險(xiǎn)因素［39］。分析這種性別差異性可能由于女性生理及心理特點(diǎn)與男性不同，女性的雌激素水平較男性更高，同時(shí)女性的性格更容易產(chǎn)生焦慮、抑郁等不良情緒，從而影響睡眠的質(zhì)量。睡眠不足導(dǎo)致肥胖的機(jī)制可能與控制食欲的激素水平失衡有關(guān)，當(dāng)睡眠不足時(shí)人體內(nèi)饑餓素水平增加，而瘦素水平下降，當(dāng)這種平衡的調(diào)節(jié)機(jī)制被破壞后，會(huì)促進(jìn)食欲和增加饑餓感，從而導(dǎo)致對(duì)食物和脂肪物質(zhì)的攝入量增加，繼而導(dǎo)致肥胖［40］；另一方面長(zhǎng)期的睡眠不足會(huì)導(dǎo)致白天疲勞感增加和體力活動(dòng)減少，通過(guò)降低機(jī)體的能量消耗而導(dǎo)致肥胖［41］。

3 小結(jié)

綜上所述，睡眠時(shí)長(zhǎng)與腦卒中及腦卒中的危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、血脂異常、心房顫動(dòng)、肥胖）之間關(guān)系密切，睡眠時(shí)長(zhǎng)可能通過(guò)多種直接或間接的機(jī)制增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，但很多潛在的機(jī)制目前仍不明確，尤其是睡眠過(guò)多增加腦卒中及腦卒中危險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制仍然不清楚。未來(lái)的研究應(yīng)側(cè)重于從神經(jīng)生理學(xué)、細(xì)胞學(xué)、分子學(xué)水平研究其確切的發(fā)病機(jī)制，這需要較多大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。同時(shí)應(yīng)提高公眾和臨床醫(yī)生對(duì)睡眠時(shí)長(zhǎng)的認(rèn)識(shí)和干預(yù)，這可能對(duì)腦卒中的預(yù)防具有重要意義。

作者貢獻(xiàn)：王衛(wèi)華進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集和整理，撰寫論文；崔時(shí)貝進(jìn)行論文的修訂；紀(jì)曉雯進(jìn)行英文的修訂；張永葆進(jìn)行文章的質(zhì)量控制和審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。