王氏連樸飲新用治驗(yàn)乳癌化療與靶向治療不良反應(yīng)1 則及思考

鐘元濤， 趙遠(yuǎn)紅， 呂 強(qiáng)

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津300193）

王氏連樸飲出自《霍亂論》，由著名醫(yī)家王世雄創(chuàng)制，原方“治濕熱蘊(yùn)伏而成霍亂，兼能行食滌痰”。后世溫病學(xué)家在本方基礎(chǔ)上加滑石、黃芩沿用至今，本方具有辛開苦降、清熱化濕之功，是治療濕熱病的代表方劑，現(xiàn)臨床常用治各種急慢性胃腸炎、消化性潰瘍、消化不良、反流性食管炎、濕溫病、菌痢等證屬濕熱并重的病證［1-6］。我?guī)熩w遠(yuǎn)紅中醫(yī)臨證30 年，對(duì)辨證防治放化療和靶向藥物不良反應(yīng)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)經(jīng)典處方的辨證運(yùn)用得心應(yīng)手?，F(xiàn)將王氏連樸飲治驗(yàn)1 例復(fù)發(fā)性乳腺癌化療靶向治療不良反應(yīng)的中醫(yī)病案分饗同道。

1 病例摘要

高某，女，52 歲，2015 年2 月10 日查彩超示右乳多發(fā)實(shí)性腫物，可疑惡性，右腋下多發(fā)腫大淋巴結(jié)，可疑轉(zhuǎn)移。3 月20 日局麻下行右乳腫物區(qū)段切除活檢術(shù)，術(shù)后病理：浸潤性導(dǎo)管腺癌，組織學(xué)Ⅱ～Ⅲ級(jí)，非特殊型，癌組織累及脂肪。免疫組化：ER 1%，PR 3%，Her2（1+—2+）。 FISH （-）， Ki67 30%， P53 60%， CK5／6+1%，EGFR+25%。2015 年3 月25 日至2015 年7 月8 日行TE 方案（表柔吡星+紫杉醇脂質(zhì)體） 化療6 周期，后行右乳癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理同前，且瘢痕局部見浸潤性癌及導(dǎo)管內(nèi)癌，化療反應(yīng)IIb，腋下淋巴結(jié)2／23。繼予TE 方案化療2 周期，再行局部放療25 次，2015 年12 月結(jié)束。2016年5 月原位復(fù)發(fā)，行二次切除，術(shù)后GP 方案（吉西他濱+順鉑） 化療2 周期，后改為長春瑞濱+口服希羅達(dá)治療6 周期，末次時(shí)間2017 年2 月17 日，因近1 周間斷高熱，求治我?guī)熼T診。

刻診：高熱口干，咽中有痰，咯之難出，咽痛，反酸納呆，噯氣、腹脹，寐差便干，小便黃，舌胖苔白厚濁膩，脈弦滑數(shù)。體溫39 ℃，血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)2.19×109／L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.92×109／L。尿潛血1+，尿蛋白2+，酮體+-，尿白細(xì)胞+-。西醫(yī)診斷：中粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（FN），導(dǎo)師診為內(nèi)傷發(fā)熱，濕熱中阻證，治以王氏連樸飲加減［白茅根30 g、蘆根45 g、淡竹葉10 g、生石膏30 g、清半夏10 g、石菖蒲6 g、麩炒枳殼10 g、姜厚樸30 g、黃連5 g、蜜麻黃6 g、炒苦杏仁10 g、炙甘草10 g、薄荷10 g（后下）、荊芥10 g（后下）、板藍(lán)根15 g、桑白皮10 g、白芍6 g］，共3 付，水煎服，日一劑，分兩次溫服，每次150 mL。并囑用蘆根15 g、茅根15 g 開水沖泡代茶飲，3 付。

2017 年3 月7 日二診，患者因口腔潰瘍?cè)俅吻笾危栽V初診當(dāng)晚頻服湯藥配合茶飲方后體溫逐漸降下，3 付以后熱退身涼，未再發(fā)熱，后自行外院原方取藥7 付鞏固效果。3 月1 日開始口服阿帕替尼850 mg 每日1 次，用藥4 日后出現(xiàn)黏膜潰瘍且進(jìn)行性加重，難以張口進(jìn)食。查血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)6.63×109／L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值4.44×109／L，尿常規(guī)（-）。見口唇及舌體滿布糜爛、潰瘍，舌體疼痛，影響言語與進(jìn)食，下肢乏力，嗜臥頭沉，納少不能寐，便溏1～2 次／d，舌淡尖刺紅苔白膩垢，脈滑。導(dǎo)師以前方去淡竹葉、薄荷、荊芥、板藍(lán)根，加生龍骨30 g（先煎）、生牡蠣30 g（先煎）、柴胡20 g、浙貝母15 g、太子參10 g、茯苓15 g、竹茹6 g，7 付。

3 月14 日三診，口腔潰瘍癥狀緩解，已能自如張口進(jìn)餐，如期接受多西他賽化療，偶有咽痛，手指關(guān)節(jié)疼痛，納寐尚可，大便不暢，舌淡紅苔微膩，脈細(xì)數(shù)。前方去蘆根、枳殼、桑白皮、白芍、竹茹，加荊芥10 g、白蒺黎30 g、烏梢蛇6 g、砂仁6 g，14 付水煎服隨診。

后患者門診階段性復(fù)診至今，辨證主以清熱解郁、利濕化濁為則。辨病堅(jiān)持中西藥聯(lián)用，口腔潰瘍漸愈，順續(xù)完成化療及口服阿帕替尼的觀察性治療，未再發(fā)FN、口瘡及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2 討論思考

本例系中藥干預(yù)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)化療靶向治療不良反應(yīng)的驗(yàn)案?；熓菑?fù)發(fā)性乳腺癌的重要治療手段，在保證用藥劑量和用藥周期的前提下，可以降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，延長患者生存期。但是在足量化療的基礎(chǔ)上骨髓抑制是不可回避的風(fēng)險(xiǎn)，而FN 是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，影響乳腺癌患者化療的連續(xù)性，并增加感染率和死亡風(fēng)險(xiǎn)［7］?；颊呓?jīng)過多次手術(shù)治療和化療，自身免疫力低下，接受長春瑞濱聯(lián)合希羅達(dá)化療后發(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制導(dǎo)致FN，是臨床中乳腺癌患者應(yīng)用該化療方案導(dǎo)致的重度不良反應(yīng)［8］。

阿帕替尼是新型小分子血管內(nèi)皮生長因子-2 受體酪氨酸激酶抑制劑，是被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，主要用于胃腺癌，近年發(fā)現(xiàn)在多線治療后的晚期乳腺癌患者的運(yùn)用中也有獲益［9-10］，對(duì)于無法進(jìn)行激素治療的三陰性乳腺癌患者也有一定的應(yīng)用前景［11］。其常見的不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、皮膚黏膜反應(yīng)［12］。阿帕替尼的不良反應(yīng)是影響其臨床運(yùn)用和患者獲益的重要因素。

吾師認(rèn)為本案患者患病日久，經(jīng)多種方案治療，其正氣虧損，化療在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，亦攻伐脾土，脾虛濕困，濕郁化熱，阻于中焦，聯(lián)合阿帕替尼后更致伏熱掀起，而變證百出。 《素問·至真要大論》云： “諸熱瞀瘛，皆屬于火”，患者發(fā)熱甚至高熱，初診兼有腹脹、噯氣、反酸，舌胖苔白濁膩舌尖刺紅，脈弦滑數(shù)，為濕遏熱伏之證。故治療以瀉火清熱、利濕化濁為主，選用王氏連樸飲加減。方中厚樸、黃連、蘆根、半夏、菖蒲相伍取王氏連樸飲清熱化濕、理氣和中之意，石膏、甘草清瀉心脾之積熱，竹葉、板藍(lán)根清心以截入心營之去路，薄荷、荊芥辛散開邪，麻黃、杏仁、甘草、桑白皮取華蓋散之意以宣肺氣并清徹上焦之濕熱，茅根涼血清熱，防治熱邪耗傷營血，石菖蒲豁痰開竅，枳殼理氣寬中以消脹導(dǎo)滯，白芍?jǐn)筷帯?/p>

二診時(shí)發(fā)熱癥狀已解，以口唇瘡糜求治，吾師認(rèn)為“諸痛癢瘡，皆屬于心”。靶向藥阿帕替尼的使用更助邪戀熱伏，出現(xiàn)心脾積熱之證， 《圣濟(jì)總錄·口齒門》曰“口瘡者，由心脾有熱，氣沖上焦，熏發(fā)口舌，故作瘡也?！?癥見口瘡疼痛、便干尿黃、夜寐欠安。故前方去表藥，入太子參以調(diào)理耗散之氣陰而不斂邪，浙貝母、竹茹清熱化痰，茯苓健脾利濕，加龍骨、牡蠣、柴胡取柴胡加龍骨牡蠣湯疏解邪熱、潛鎮(zhèn)熱勢之效。三診口瘡諸癥減輕，前方去清熱瀉肺之竹茹、蘆根、桑白皮，理氣之枳殼，斂陰之白芍，加烏梢蛇以通絡(luò)止關(guān)節(jié)痛，白蒺黎清肝明目爽神，砂仁和胃安中。后患者繼續(xù)化療靶向治療，予中藥及時(shí)調(diào)整，隨訪辨證。

吾師臨證抓住腫瘤患者本虛標(biāo)實(shí)的病證特征，認(rèn)為化療及靶向用藥既是治療用藥，又是致病病因，本案乳癌患者術(shù)后本虛，臟腑功能受損，憂郁思慮更甚，加之化療及靶向藥攻伐傷正，誘致脾虛濕困、肝氣積逆、濕遏熱伏之候，而見FN、口瘡等病狀。故應(yīng)注意辨證審因，圓機(jī)活法，治療不可一味扶正或清熱，須知扶托過度會(huì)助熱礙胃，清熱過度能敗胃傷脾，伏熱極易傷陰入營，本案在王氏連樸飲清熱化濕的同時(shí)顧護(hù)心營之陰分，調(diào)暢脾胃氣機(jī)以固本。而以茅根與蘆根代茶飲的運(yùn)用最有特點(diǎn)，其首出自孫思邈《千金要方》，主治胃反上氣，前輩施今墨認(rèn)為白茅根味甘而不膩，性寒而不礙胃，利水而不傷陰，善清血分之熱；茅根生津而不戀邪，專清氣分之熱，二藥合用，氣血雙清［13］。吾師臨床凡見熱蘊(yùn)氣分灼傷津液，濕伏郁阻邪熱不透的發(fā)熱，無論外感發(fā)燒，還是內(nèi)傷發(fā)熱，靈活用此對(duì)藥均可緩利濕熱而收效。

筆者認(rèn)為就目前腫瘤內(nèi)科的常用化療手段而言，治療過程中應(yīng)注意患者對(duì)藥物的耐受性和個(gè)體差異，充分考慮進(jìn)一步治療的風(fēng)險(xiǎn)，做好風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)防，而不僅僅是追求完成足夠的療程。而中醫(yī)藥辨證論治在提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性和耐受性、保證化療的完成度方面有積極作用，不應(yīng)該只是著重于病程的某一階段，而應(yīng)貫穿治療的全程，古方可以新用，中醫(yī)藥聯(lián)合化療或靶向用藥也許是晚期乳腺癌患者治療方案的最佳選擇。