抗栓治療期間發(fā)生急性非靜脈曲張性上消化道大出血患者多學(xué)科治療經(jīng)驗*

郎海波 高 峰 石 進(jìn) 陳 雪 張 杰 黃小勇 吳憲宏

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100029)

抗栓治療包括抗血小板治療(antiplatelet therapy，APT)和抗凝治療(anticoagulant therapy，ACT)。APT包括單一抗血小板治療(single antiplatelet therapy，SAPT)、雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)和三聯(lián)抗血小板藥物治療(加低分子肝素)；ACT包括使用低分子肝素和口服抗凝藥(oral anticoagulant，OAC)。隨著人口老齡化的發(fā)展，心腦血管疾病患病率逐漸增加，需要抗栓治療的患者越來越多?？顾ㄖ委煹膽?yīng)用使血栓事件減少，而出血風(fēng)險卻明顯升高。出血是影響抗栓治療獲益的最大障礙，抗栓治療合并出血可明顯增加患者死亡風(fēng)險，出血后停用抗栓藥物也明顯增加栓塞風(fēng)險[1～4]?？顾ㄖ委熛嚓P(guān)出血中消化道出血占48.7%[5]。抗栓治療期間消化道出血的診治需要心內(nèi)科、心外科、麻醉科、消化內(nèi)科、介入治療科等多學(xué)科的協(xié)作，涉及暫停和恢復(fù)抗栓治療藥物、出血合并循環(huán)衰竭患者采取何種方式進(jìn)行內(nèi)鏡診治、內(nèi)鏡診治后高出血風(fēng)險患者是否追加介入止血治療等問題。其中消化道出血后如何進(jìn)行內(nèi)鏡診治和恢復(fù)抗栓治療，特別是有明顯應(yīng)用抗栓治療指征者，目前尚無統(tǒng)一共識。本研究回顧性分析2017年1月～2018年12月我院收治的抗栓治療合并急性非靜脈曲張性上消化道大出血(出血量估計≥1000 ml[6])并24小時內(nèi)行急診內(nèi)鏡診治患者的臨床資料，以期為臨床工作提供參考。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組79例，男55例，女24例。年齡47～84歲，中位數(shù)67歲。出血表現(xiàn)為嘔血13例，黑便55例，嘔血伴黑便11例。出現(xiàn)出血癥狀到就診(會診)時間1 h～14 d，中位數(shù)48 h。臨床體征：竇性心動過速(心率>100次/min)64例，心率105～155次/min；低收縮壓(收縮壓<100 mm Hg)31例，收縮壓55～95 mm Hg。其中16例出現(xiàn)竇性心動過速和低收縮壓。循環(huán)衰竭(循環(huán)衰竭定義為心率>120次/min，收縮壓<90 mm Hg或較基礎(chǔ)收縮壓降低>30 mm Hg，血紅蛋白<50 g/L等[7])19例。入院血紅蛋白89～154 g/L(其中<115 g/L 28例)，內(nèi)鏡檢查前血紅蛋白較入院時下降20～90 g/L，中位數(shù)40 g/L。

抗栓治療原因：冠心病、高血壓或糖尿病22例(抗栓治療2個月～13年，中位數(shù)3年)，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后33例(抗栓治療2 d～19年，中位數(shù)2年)，冠脈旁路移植術(shù)后14例(抗栓治療2 d～19年，中位數(shù)2個月)，心臟瓣膜機(jī)械瓣置換術(shù)后10例(抗栓治療2 d～5年，中位數(shù)4年)。抗栓治療時間2 d～19年，中位數(shù)2年?？顾ㄖ委煼桨福篈PT 69例，包括SAPT 43例(腸溶阿司匹林35例，氯吡格雷8例)，DAPT 26例(腸溶阿司匹林+氯吡格雷21例，腸溶阿司匹林+替格瑞洛5例)；ACT 10例，包括華法林7例，低分子肝素3例。國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)1.00～4.60，中位數(shù)1.14。

抗栓治療期間急診內(nèi)鏡治療病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：患者以黑便或嘔血為主要癥狀就診，入院時血紅蛋白較之前基礎(chǔ)值下降≥30 g/L，或入院后24 h內(nèi)復(fù)查血紅蛋白較入院時下降≥20 g/L,無嚴(yán)重心肺功能不全等并發(fā)癥(嚴(yán)重心肺功能不全者給予口服凝血酶、靜脈應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑、輸血和輸液等保守治療)。

1.2 治療方法

1.2.1 術(shù)前及術(shù)后液體復(fù)蘇及抑酸治療 輸血，輸液(包括0.9%氯化鈉注射液、平衡液或其他血漿代用品)，血管活性藥物的使用(在積極補(bǔ)液的前提下，適當(dāng)選用血管活性藥物，以改善重要臟器的血液灌注)。靜脈應(yīng)用大劑量質(zhì)子泵抑制劑，埃索美拉唑或泮托拉唑80 mg靜脈推注+8 mg/h持續(xù)輸注72 h，后續(xù)改為40 mg靜脈點滴12 h一次。

1.2.2 多學(xué)科會診 ①心內(nèi)科或心外科會診，調(diào)整抗栓治療方案(具體見下)；②消化內(nèi)科和麻醉科會診，決定急診內(nèi)鏡檢查方式和內(nèi)鏡檢查時間(PCI或心臟術(shù)后1個月內(nèi)出現(xiàn)血紅蛋白值較基線下降50 g/L，或經(jīng)過液體復(fù)蘇、抑酸及輸血治療后仍存在循環(huán)衰竭，在氣管插管麻醉下行急診胃鏡檢查和治療)；③內(nèi)鏡檢查和治療后消化內(nèi)科和介入科會診決定是否需要追加介入治療(內(nèi)鏡檢查結(jié)果提示高再發(fā)出血風(fēng)險或內(nèi)鏡檢查后仍存在活動性出血表現(xiàn)者考慮追加介入治療)；④止血成功后心內(nèi)科或心外科會診決定如何恢復(fù)抗栓治療。

抗栓治療方案調(diào)整：APT患者出血前單一或雙聯(lián)服用阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛，急性心肌梗死或PCI術(shù)后患者三聯(lián)使用低分子肝素。ACT(心臟瓣膜置換術(shù)后、房顫)患者出血前口服華法林、利伐沙班或達(dá)比加群，心臟外科術(shù)后患者聯(lián)用低分子肝素。多學(xué)科專家會診協(xié)商調(diào)整出血后抗栓藥物使用：對于PCI術(shù)后1年(尤其3個月以內(nèi))DAPT患者，如果出血已經(jīng)停止，內(nèi)鏡檢查顯示高出血風(fēng)險，使用氯吡格雷(75 mg/d)；內(nèi)鏡檢查顯示低出血風(fēng)險，建議繼續(xù)使用DAPT而不用中斷。對于PCI術(shù)后1年以上SAPT高出血風(fēng)險消化性潰瘍(Forrest Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa和Ⅱb級)，建議在出血停止后第3～7天恢復(fù)低劑量阿司匹林(100 mg/d)，低出血風(fēng)險者可以繼續(xù)低劑量阿司匹林?？诜A法林治療者于出血停止后7～15天恢復(fù)，對于有高血栓風(fēng)險者，可以考慮早期使用低分子肝素橋接，出血后7天恢復(fù)華法林。

1.2.3 內(nèi)鏡治療 19例合并循環(huán)衰竭者(冠脈介入治療術(shù)后1個月內(nèi)13例，心臟瓣膜置換術(shù)后1個月內(nèi)4例，心臟瓣膜置換術(shù)后4年2例)于手術(shù)室氣管插管麻醉下行內(nèi)鏡檢查及治療，其余60例于內(nèi)鏡室心電監(jiān)護(hù)、吸氧條件下行內(nèi)鏡檢查及治療。Rockall評分指標(biāo)[7,8]包括年齡、休克、伴發(fā)病、內(nèi)鏡診斷和內(nèi)鏡下活動性出血表現(xiàn)5個部分，≥5分為高危，3～4分為中危，0～2分為低危。根據(jù)上消化道內(nèi)鏡檢查Forrest分級結(jié)果將出血分為風(fēng)險高危組(Forrest Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa和Ⅱb級)和風(fēng)險低危組(Forrest Ⅱc和Ⅲ級)[7,8]。

內(nèi)鏡下止血方法：按指南[7]推薦對Forrest Ⅰa～Ⅱb級出血病變行內(nèi)鏡下止血治療，內(nèi)鏡下止血方法包括藥物局部注射、機(jī)械止血和藥物局部噴灑。藥物注射選用1∶10 000腎上腺素鹽水局部多點注射；機(jī)械止血主要采用止血夾(南京微創(chuàng)或波士頓止血夾)，封閉出血創(chuàng)面，難以操作的病灶可以于病灶附近行止血夾定位，后續(xù)介入治療；藥物局部噴灑包括局部噴灑凝血酶和康派特醫(yī)用膠(腔鏡噴霧型)。

止血成功定義為內(nèi)鏡和介入治療后未再出現(xiàn)以下活動性出血表現(xiàn)[7]：①嘔血或黑便次數(shù)增多，嘔吐物呈鮮紅色或排出暗紅血便，或伴有腸鳴音活躍；②經(jīng)快速輸液輸血，周圍循環(huán)衰竭的表現(xiàn)未見明顯改善，或雖暫時好轉(zhuǎn)但而后又惡化，中心靜脈壓仍有波動，稍穩(wěn)定又再下降；③紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白濃度和血細(xì)胞比容繼續(xù)下降，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)持續(xù)增高；④補(bǔ)液和尿量足夠的情況下，血尿素氮持續(xù)或再次增高；⑤胃管抽出物有較多新鮮血。

1.2.4 介入治療 內(nèi)鏡止血失敗，可進(jìn)行介入栓塞治療。經(jīng)股動脈插管，選擇性血管造影(腹主動脈+腹腔干+胃十二指腸動脈+胃左動脈造影)明確出血部位，予彈簧圈栓塞。

2 結(jié)果

內(nèi)鏡檢查診斷出血原因為胃十二指腸潰瘍60例，食管潰瘍1例，食管賁門黏膜撕裂(Mallory-Weiss綜合征)10例，急性糜爛性胃炎6例，十二指腸憩室1例，胃間質(zhì)瘤1例；出血部位為食管11例，胃20例，小腸48例。Rockall評分4～9分，中位數(shù)6分，其中高危(≥5分)67例，中危(3～4分)12例。Forrest Ⅰa級1例，Ⅰb級50例，Ⅱa級10例，Ⅱb級3例，Ⅱc級10例，Ⅲ級5例。8例追加介入治療(腹主動脈造影+腹腔干造影+胃十二指腸動脈或胃左動脈栓塞術(shù))，內(nèi)鏡與介入的時間間隔2～24 h。

均止血成功，未再出現(xiàn)活動性出血表現(xiàn)。其中77例出院，隨訪5 d～1年，無再出血；2例心臟瓣膜置換術(shù)后因心功能衰竭、術(shù)后感染等因素誘發(fā)多臟器功能衰竭死亡(內(nèi)鏡止血后5、7 d死亡)。

3 討論

目前多數(shù)指南[8,9]推薦，對于急性非靜脈曲張性上消化道出血，應(yīng)在就診早期(≤24 h)接受急診上消化道內(nèi)鏡檢查，對于高?；颊?，包括血流動力學(xué)不穩(wěn)定、在院內(nèi)嘔血、有停用抗栓治療禁忌證者，可以考慮極早期(<12 h)內(nèi)鏡檢查。2017年Laursen等[10]的大樣本隊列研究納入12 601例消化性潰瘍出血，其中44.6%的患者服用阿司匹林，19.3%服用氯吡格雷或抗凝藥物，結(jié)果顯示，對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定者，在就診6～24 h內(nèi)行內(nèi)鏡檢查可以降低院內(nèi)死亡率。我們的結(jié)果與之相符，我們對79例抗栓治療合并上消化道大出血在24 h內(nèi)行上消化道內(nèi)鏡檢查，其中64例(81.0%)內(nèi)鏡下表現(xiàn)為出血風(fēng)險高危(Forrest Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa和Ⅱb級)。19例(24.1%)合并循環(huán)衰竭或血流動力學(xué)不穩(wěn)定，于氣管插管麻醉下行內(nèi)鏡檢查及治療，其中14例內(nèi)鏡下表現(xiàn)為出血風(fēng)險高危，這些出血風(fēng)險高危者經(jīng)及時內(nèi)鏡及介入治療，均成功止血。麻醉可以減少患者痛苦，避免或預(yù)防有基礎(chǔ)心臟疾病者在內(nèi)鏡診治過程中出現(xiàn)心律失常、心絞痛、心肌梗死甚至心跳驟停等嚴(yán)重并發(fā)癥；氣管插管呼吸機(jī)支持可以保證呼吸道通暢，避免低氧血癥及消化道出血導(dǎo)致的誤吸，特別是心臟瓣膜機(jī)械瓣置換術(shù)后急性出血者，食管出血比例明顯升高，應(yīng)首選在氣管插管呼吸機(jī)支持下行內(nèi)鏡檢查。

按照2015年中國急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南推薦[7]，我們采用的藥物治療包括質(zhì)子泵抑制劑針劑(80 mg靜脈推注+8 mg/h持續(xù)輸注72 h)；內(nèi)鏡下局部止血采用藥物注射(1∶10 000腎上腺素鹽水)，機(jī)械止血(止血夾)，藥物噴灑(醫(yī)用膠和凝血酶)等。對于仍有活動性出血者，急診追加介入治療，包括選擇性腹腔動脈造影同時行栓塞止血。內(nèi)鏡下止血夾有助于為選擇性腹腔動脈造影指明出血位置，縮短操作時間。

抗栓治療合并上消化道大出血后如何調(diào)整抗栓藥物，目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一共識，應(yīng)多學(xué)科共同會診評估出血和栓塞風(fēng)險，以決定抗栓治療藥物調(diào)整策略。

2017年歐洲心臟協(xié)會指南[11]建議：①重度出血(血紅蛋白較基線值下降>50 g/L)，且血流動力學(xué)穩(wěn)定時，DAPT管理：停用DAPT，改為SAPT，更傾向保留P2Y12受體抑制劑，尤其適用于上消化道出血者；治療后仍持續(xù)出血或不能及時止血時，停用所有抗栓藥物；一旦出血停止，重新評估DAPT或SAPT的需要，上消化道出血者優(yōu)先選擇P2Y12受體抑制劑；恢復(fù)DAPT情況下，可以縮短DAPT療程或換用藥效稍弱的P2Y12受體抑制劑(如從替格瑞洛換為氯吡格雷)，尤其適用于再發(fā)出血者。OAC管理：除血栓風(fēng)險較高者(如植入二尖瓣機(jī)械瓣膜或心臟輔助裝置)外，均考慮停用OAC或應(yīng)用OAC拮抗劑；若存在臨床缺血征象，則1周內(nèi)恢復(fù)用藥。服用維生素K抑制劑者，除高缺血風(fēng)險者外，INR應(yīng)控制在2.0～2.5；服用新型口服抗凝藥(new oral anticoagulant，NOAC)者，調(diào)整用量到最低有效劑量；若三聯(lián)療法出血，降級為雙聯(lián)療法，傾向于氯吡格雷和口服抗凝藥聯(lián)合；若雙聯(lián)療法出血，安全情況下停用抗血小板藥物。②危及生命的出血時，DAPT管理：立刻停止所有抗栓藥物；一旦出血停止，重新評估DAPT或SAPT的需要，上消化道出血者優(yōu)先選擇P2Y12受體抑制劑。OAC管理：停止OAC和使用OAC拮抗藥。

歐洲消化內(nèi)鏡協(xié)會等指南[8,12,13]建議：①需服用小劑量阿司匹林(75～100 mg/d)二級預(yù)防者，如果復(fù)發(fā)出血的風(fēng)險較低(Forrest Ⅱc和Ⅲ級)，應(yīng)立即恢復(fù)低劑量阿司匹林；對于高出血風(fēng)險消化性潰瘍(Forrest Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa和Ⅱb級)，建議在出血停止后第3～7天恢復(fù)低劑量阿司匹林。②對DAPT患者，如果出血已經(jīng)停止，內(nèi)鏡檢查顯示低出血風(fēng)險，建議繼續(xù)使用DAPT而不用中斷；對于高出血風(fēng)險者，建議使用小劑量阿司匹林SAPT，并與心血管病專家協(xié)商何時恢復(fù)第2種抗血小板藥物。由于所有出血的消化性潰瘍患者都推薦使用大劑量質(zhì)子泵抑制劑，因此潰瘍有望迅速愈合。

對抗凝治療，目前指南[14～16]建議：①使用華法林抗凝治療者，出血停止后7～15天恢復(fù)口服華法林；對于有高血栓風(fēng)險者，可以考慮早期使用低分子肝素橋接，出血后7天恢復(fù)口服華法林。②使用新型口服抗凝藥治療者，消化道出血停止后，應(yīng)重新啟動抗凝治療，建議在出血后7天重新啟動新型口服抗凝藥治療。出血前使用達(dá)比加群、利伐沙班或大劑量依杜沙班者，特別是年齡>75歲者，建議改用阿哌沙班5 mg/次每日2次，或2.5 mg/次每日2次(符合以下3條中的2條：年齡>80歲，體重<60 kg，血肌酐>133 μmol/L)；出血前使用阿哌沙班5 mg/次每日2次者可以改為阿哌沙班2.5 mg/次每日2次。同時給予質(zhì)子泵抑制劑口服，并考慮清除幽門螺桿菌治療。如果消化道出血風(fēng)險很高，可以改用華法林治療并嚴(yán)格檢查INR。

我們的多學(xué)科診治經(jīng)驗是：服用阿司匹林進(jìn)行心血管疾病預(yù)防者直接停用阿司匹林；PCI術(shù)后1年以上SAPT者，停SAPT，出血停止3～7天后恢復(fù)SAPT；對于PCI術(shù)后1年(特別是1個月)以內(nèi)DAPT伴出血者，出現(xiàn)危及生命的出血要停DAPT，內(nèi)鏡止血后先恢復(fù)氯吡格雷治療(防止支架內(nèi)血栓形成)，出血停止后3～7天恢復(fù)阿司匹林治療；心臟機(jī)械瓣置換術(shù)后服華法林者，停華法林1～2周后恢復(fù)華法林治療，術(shù)后1個月內(nèi)出血者停華法林期間可以低分子肝素治療。合并幽門螺桿菌感染者，要擇期清除幽門螺桿菌。合并循環(huán)衰竭征象者，需要在手術(shù)室氣管插管麻醉下行內(nèi)鏡檢查及治療。內(nèi)鏡治療后仍有活動性出血表現(xiàn)者，及時追加介入治療。

綜上所述，抗栓治療合并急性非靜脈曲張性上消化道大出血患者內(nèi)鏡下出血風(fēng)險高，循環(huán)衰竭患者需要在氣管插管麻醉下行內(nèi)鏡檢查及治療。抗栓治療期間發(fā)生急性非靜脈曲張性上消化道大出血患者需制定個體化治療方案，結(jié)合出血和栓塞風(fēng)險，多學(xué)科共同會診以決定抗栓治療藥物調(diào)整策略(停藥時間、停藥種類以及重新恢復(fù)抗栓治療時間)。