認(rèn)知衰弱的研究進(jìn)展

馬雅軍，劉惠，胡志灝，李曉東，李淑娟

當(dāng)今世界上高齡老年人（80歲及以上）的比例增長(zhǎng)快于其他任何年齡段人群，并且高齡老年人的比例預(yù)計(jì)在2015—2050年增加3倍［1］。為了預(yù)防未來(lái)老齡化的危害，各種老年綜合征引起了全世界的關(guān)注，老年人衰弱也成為近年來(lái)的熱門話題。衰弱是老年不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素之一，也是其先兆。根據(jù)病因，衰弱可分為身體衰弱、認(rèn)知衰弱和社會(huì)心理衰弱3種類型［1-2］。其中，身體衰弱是指一個(gè)動(dòng)態(tài)的、與年齡相關(guān)的狀態(tài)，其特征是多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的生理系統(tǒng)的儲(chǔ)備容量下降超過(guò)一定閾值，導(dǎo)致對(duì)應(yīng)激原的抵抗力降低和不良健康后果的風(fēng)險(xiǎn)增加，身體衰弱的人在日常生活中喪失自主性，健康問(wèn)題、住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高，生活質(zhì)量更差［3-10］。社會(huì)心理特征如貧困、抑郁和社交接觸頻率低，可能與消極的健康結(jié)果有關(guān)。較多研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥和焦慮癥與殘疾的發(fā)生和幸福感的降低等有關(guān)［11-12］，孤立、孤獨(dú)以及缺乏社會(huì)支持與多種疾病結(jié)果和全因死亡率有關(guān)［13-14］。不過(guò)，支持社會(huì)心理衰弱觀點(diǎn)的研究仍然有限，并且好多結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。認(rèn)知衰弱作為一種新的概念，其構(gòu)建的目的在于探討適應(yīng)認(rèn)知衰退領(lǐng)域的衰弱。然而，認(rèn)知衰弱并非簡(jiǎn)單地等同于認(rèn)知功能障礙，后者僅指智力的衰退。由于身體衰弱和認(rèn)知功能障礙均與年齡的增長(zhǎng)有關(guān)［15］，這種共存的現(xiàn)象促進(jìn)了認(rèn)知衰弱概念的產(chǎn)生和發(fā)展。本文主要介紹了認(rèn)知衰弱的概念及其研究進(jìn)展，以期推動(dòng)老年人認(rèn)知衰弱的深入研究和促進(jìn)老年人衰弱這一綜合性概念的進(jìn)一步完善。

1 認(rèn)知衰弱的概念

1.1 認(rèn)知衰弱概念的由來(lái) 認(rèn)知衰弱最早由PANZA等［16］在研究血管因子調(diào)節(jié)的認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)提出。衰弱是生物體儲(chǔ)備漸進(jìn)性和整體性的生理衰退，表現(xiàn)為身體適應(yīng)性反應(yīng)和維持穩(wěn)態(tài)能力降低，因此，身體變得更容易受到壓力、疾病和損傷的影響。衰弱和認(rèn)知損害具有明顯的相互關(guān)系。然而，身體衰弱和認(rèn)知損害之間的因果聯(lián)系尚不清楚。已有研究證明，身體衰弱可以加速認(rèn)知正常人群的認(rèn)知損害，增加其未來(lái)患輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)［17-19］。其他研究還發(fā)現(xiàn)，衰弱合并認(rèn)知功能障礙明顯提高了衰弱對(duì)老年患者的4年隨訪中不良事件（包括死亡、殘疾、住院和跌倒）的預(yù)測(cè)效果［20-23］，即身體衰弱合并認(rèn)知功能障礙，預(yù)示著預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)增加。另有研究顯示，身體衰弱合并認(rèn)知功能障礙可以導(dǎo)致更高的殘疾率［21］。這些均表明只考慮身體方面的衰弱問(wèn)題，不足以對(duì)老年人衰弱狀況做出全面的評(píng)價(jià)，從而推動(dòng)了認(rèn)知衰弱這一新概念的產(chǎn)生。

1.2 認(rèn)知衰弱概念的提出 2013-04-16在法國(guó)圖盧茲，國(guó)際共識(shí)小組（國(guó)際營(yíng)養(yǎng)與衰老研究所和國(guó)際老年醫(yī)學(xué)和老年醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)）舉辦了一次關(guān)于認(rèn)知衰弱的討論，目的是建立一個(gè)概念框架，用于研究由于身體原因引起的認(rèn)知損害［24］。在此之前，身體衰弱和認(rèn)知損害總是分開研究的。由于認(rèn)知損害導(dǎo)致的身體衰弱的基本機(jī)制是眾所周知的，共識(shí)小組希望解釋由身體狀況或獨(dú)立于神經(jīng)退行性疾病因素引起的認(rèn)知損害；經(jīng)過(guò)反復(fù)推敲，共識(shí)小組提出了認(rèn)知衰弱的概念，作為一種異質(zhì)性臨床表現(xiàn)，其特征是同時(shí)存在身體衰弱和認(rèn)知損害；定義這種條件的關(guān)鍵因素包括：存在身體虛弱和認(rèn)知功能障礙〔臨床癡呆分級(jí)量表（CDR）評(píng)估結(jié)果為0.5〕，并排除阿爾茨海默?。ˋD）或其他類型癡呆。這兩個(gè)定義標(biāo)準(zhǔn)意味著認(rèn)知衰弱的特點(diǎn)是認(rèn)知儲(chǔ)備減少，不同于生理性腦老化，但有可能是神經(jīng)退行性過(guò)程的先兆［24］。

1.3 認(rèn)知衰弱概念的完善 2014年DARTIGUES等［25］將身體衰弱前狀態(tài)加入認(rèn)知衰弱的判斷標(biāo)準(zhǔn)之中。體質(zhì)量減輕、疲勞、久坐行為、緩慢步態(tài)、低肌肉強(qiáng)度5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中存在3個(gè)及以上者為身體衰弱，而存在1個(gè)或2個(gè)者被認(rèn)為是身體衰弱前狀態(tài)。2015年RUAN等［26］對(duì)認(rèn)知衰弱的概念提出建議，認(rèn)為認(rèn)知衰弱可以分為2個(gè)亞型，即可逆的認(rèn)知衰弱和潛在可逆的認(rèn)知衰弱。其中可逆的認(rèn)知衰弱必須是由身體因素引起的主觀認(rèn)知功能下降（SCD）。SCD是指認(rèn)知功能下降的一種類型，即盡管受試者主觀認(rèn)為認(rèn)知功能下降，包括主觀記憶功能障礙或其他類型的主觀認(rèn)知功能（如執(zhí)行功能、注意力、語(yǔ)言和視覺-空間功能）下降，但在認(rèn)知測(cè)試中表現(xiàn)正常［27］。從認(rèn)知功能障礙到癡呆的進(jìn)展過(guò)程中，SCD是一種非特異性的疾病狀態(tài)，不僅可以作為AD前期的首發(fā)癥狀，而且在不同類型的MCI患者中也可能出現(xiàn)。可逆的認(rèn)知衰弱個(gè)體必須滿足CDR評(píng)估結(jié)果＜0.5［27］，并且需要嚴(yán)格排除急性事件、神經(jīng)退行性疾病和精神狀態(tài)所致的認(rèn)知功能障礙。潛在可逆的認(rèn)知衰弱是指MCI中存在的一部分可逆的認(rèn)知損害，患者的CDR評(píng)估結(jié)果為0.5［26］。但更多的MCI患者表現(xiàn)出不可逆的、遞減的認(rèn)知減退，不屬于認(rèn)知衰弱。此外，CANEVELLI等［28］強(qiáng)調(diào)了身體衰弱在前認(rèn)知功能下降在后的時(shí)間順序，以區(qū)分認(rèn)知衰弱的個(gè)體和其他與身體功能障礙無(wú)關(guān)的認(rèn)知退化。

2 認(rèn)知衰弱的流行病學(xué)研究

目前已有一些流行病學(xué)研究涉及認(rèn)知衰弱問(wèn)題，但是由于對(duì)衰弱及認(rèn)知功能的評(píng)估方法各不相同，得到的認(rèn)知衰弱的患病率的差異也較大［29-38］。

2.1 橫斷面研究 2013年SHIMADA等［29］根據(jù)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)（CHS）和MCI標(biāo)準(zhǔn)，得到認(rèn)知衰弱的患病率為2.7%。2016年，在國(guó)際共識(shí)小組提出認(rèn)知衰弱概念后，SHIMADA等［31］應(yīng)用國(guó)家老年病學(xué)中心和老年功能評(píng)估工具（NCGG-FAT）進(jìn)行認(rèn)知衰弱的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)身體衰弱、認(rèn)知損害和認(rèn)知衰弱（即衰弱和認(rèn)知損害共現(xiàn)）的總患病率分別為7.2%、5.2%和1.2%，且身體衰弱、認(rèn)知損害和認(rèn)知衰弱與工具性日常生活活動(dòng)（IADL）受限之間顯著相關(guān)（OR=1.24、1.71、2.63），認(rèn)知衰弱的個(gè)體具有最高的IADL受限風(fēng)險(xiǎn)［31］。MERCHANT等［32］進(jìn)行的健康老年人日常研究（HOPE）是根據(jù)身體衰弱的FRAIL（疲勞、抵抗、運(yùn)動(dòng)量、疾病、體質(zhì)量下降）篩選方法和認(rèn)知受損〔簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分＜24分〕估計(jì)患病率，其中應(yīng)用MMSE評(píng)估的認(rèn)知功能障礙不能排除患有癡呆或其他神經(jīng)功能缺損，最終認(rèn)知衰弱的患病率為1.8%。相對(duì)于以上研究，在ROPPOLO等［33］進(jìn)行的一項(xiàng)研究中觀察到認(rèn)知衰弱的患病率稍高，其研究得出，在594名意大利老年人中，4.4%患有認(rèn)知衰弱（身體衰弱加上MMSE評(píng)分＜26分），年齡、性別等對(duì)認(rèn)知功能的影響在健壯、衰弱前狀態(tài)、衰弱老年人中有顯著差異；此外，認(rèn)知衰弱老年人的殘疾發(fā)生率與非認(rèn)知衰弱老年人相比有顯著差異。

2.2 縱向研究 MONTERO-ODASSO等［34］在步態(tài)和腦研究中，從老年診所和退休社區(qū)招募252名年齡≥65歲的老年人，由修正的CHS評(píng)估衰弱，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分以及CDR評(píng)估認(rèn)知功能；在這項(xiàng)研究中，53名老年人認(rèn)知功能下降，27名進(jìn)展為癡呆（事件發(fā)生率：73/1 000人年），認(rèn)知衰弱的發(fā)生率為10.7%；衰弱老年人與沒有衰弱老年人相比，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率更高（77% 和 54%），但癡呆的風(fēng)險(xiǎn)差異不顯著；認(rèn)知衰弱增加了癡呆的發(fā)生率（80/1 000人年）。ROCKWOOD等［35］根據(jù) ST JOHN等［36］提出的衰弱指數(shù)（FI）作為衰弱的評(píng)估方法（衰弱者FI≥0.25，非衰弱者FI＜0.25），以MMSE評(píng)分≤25分確定認(rèn)知損害，結(jié)果顯示，衰弱合并認(rèn)知損害者占12.1%，此外，該研究還得出衰弱和認(rèn)知損害均為死亡的預(yù)測(cè)因子。在ILSA研究中，認(rèn)知衰弱定義為身體虛弱和臨床診斷的MCI，其患病率為1%，且隨年齡增長(zhǎng)而增加，女性高于男性［37］。最高的認(rèn)知衰弱患病率在以移植中心為中心的晚期心力衰竭患者的研究中被統(tǒng)計(jì)出來(lái)，分別應(yīng)用FRAIL篩選方法及MoCA評(píng)分＜26分評(píng)估患者衰弱情況及認(rèn)知功能，最終得出認(rèn)知衰弱的患病率高達(dá)39.7%，并且在衰弱評(píng)估中加入認(rèn)知功能障礙，能增強(qiáng)對(duì)晚期心力衰竭的心臟移植患者的高危早期死亡的識(shí)別能力［38］。

3 認(rèn)知衰弱的篩查方法

根據(jù)認(rèn)知衰弱的定義及以上涉及認(rèn)知衰弱的流行病學(xué)研究，目前對(duì)于身體衰弱和認(rèn)知方面的評(píng)價(jià)多種多樣。

3.1 身體衰弱篩查方法 一些簡(jiǎn)單快速的衰弱篩查試驗(yàn)更適合臨床醫(yī)生在日常工作中快速識(shí)別身體衰弱者。WOO等［39］研究表明，可以使用身體衰弱的篩選方法如FRAIL虛弱量表［40］和簡(jiǎn)易五項(xiàng)評(píng)分問(wèn)卷（SARC-F）量表［41-42］快速地在社區(qū)中篩查身體衰弱。其他常用和驗(yàn)證過(guò)的篩查衰弱的工具還包括心血管健康研究衰弱篩查法、臨床衰弱量表和老年人衰弱篩查工具［43］。

3.2 認(rèn)知評(píng)估方法 根據(jù)以上認(rèn)知衰弱的定義及流行病學(xué)研究中應(yīng)用的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)方法，應(yīng)該應(yīng)用CDR評(píng)估認(rèn)知狀況，其他最常用的量表還有MMSE和MoCA等。RUAN等［26］對(duì)認(rèn)知衰弱的概念給予進(jìn)一步完善，同時(shí)建議結(jié)合SCD特征，并使用評(píng)估MCI前狀態(tài)的SCD的改進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)作為認(rèn)知衰弱的初步篩查工具，包括：（1）與先前的正常狀態(tài)相比，自我感知的認(rèn)知能力持續(xù)下降且與急性事件無(wú)關(guān)；（2）在調(diào)整了年齡、性別和教育水平之后，用于MCI或前驅(qū)AD的標(biāo)準(zhǔn)化認(rèn)知試驗(yàn)表現(xiàn)為正常。符合上述2項(xiàng)即可確定為認(rèn)知衰弱。RUAN等［26］提出的排除標(biāo)準(zhǔn)，即不屬于認(rèn)知衰弱的情況，包括：（1）確定的MCI、前驅(qū)AD或癡呆診斷；（2）由精神障礙（已達(dá)到可以診斷抑郁或焦慮的閾值）和除了AD以外的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙。

由于認(rèn)知衰弱的定義為由身體因素引起的認(rèn)知損害，因此在認(rèn)知功能障礙發(fā)生之前出現(xiàn)身體衰弱是確定為認(rèn)知衰弱的必要條件［28］。同時(shí)，生物標(biāo)志物包括磁共振成像（MRI）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）可用以排除由神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的認(rèn)知功能障礙。

4 認(rèn)知衰弱可能的發(fā)生機(jī)制及主要危險(xiǎn)因素

到目前為止，仍缺乏對(duì)認(rèn)知衰弱發(fā)病機(jī)制的直接研究證據(jù)。根據(jù)認(rèn)知衰弱的定義，目前對(duì)于認(rèn)知衰弱的機(jī)制探討可以從認(rèn)知功能障礙的研究中得到啟發(fā)。

4.1 病理性腦老化 認(rèn)知衰弱起源于大腦，就像身體中的其他器官一樣，大腦也經(jīng)歷衰弱。腦老化對(duì)于認(rèn)知衰弱的發(fā)生至關(guān)重要。從宏觀角度講，大腦重量在50歲以后平均每10年下降2%～3%，在更高年齡的老年人這種大腦重量下降速度加快，80歲以后，大腦重量通常會(huì)下降10%以上［44］。一項(xiàng)橫斷面研究計(jì)算了成年后腦容量的年萎縮率約為0.32%，而顳葉的年萎縮率平均為0.68%，海馬的年萎縮率平均為0.82%［45］，然而這些均應(yīng)該被認(rèn)為是生理性的不可避免的腦老化。這提示非正常的腦老化的速度及程度可能是認(rèn)知衰弱的機(jī)制。從微觀角度講，老年人到90歲時(shí)，200億個(gè)新皮質(zhì)神經(jīng)元中有近10%丟失［46］。這種神經(jīng)元的丟失導(dǎo)致的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的解體可能是認(rèn)知衰弱的病理生理基礎(chǔ)，可能受到身體各系統(tǒng)惡化如血管系統(tǒng)的功能下降的影響［47］。此外，遺傳和環(huán)境應(yīng)激可能導(dǎo)致特殊腦系統(tǒng)（如內(nèi)側(cè)顳葉-額葉系統(tǒng)和額-紋狀體系統(tǒng)）的易感神經(jīng)元的功能障礙以及結(jié)構(gòu)（如神經(jīng)元和突觸的數(shù)量）和功能儲(chǔ)備的下降，進(jìn)而導(dǎo)致腦老化或神經(jīng)變性?。?3］。

其他被大家公認(rèn)的AD腦病理學(xué)變化，如神經(jīng)炎性斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生以及海馬椎體細(xì)胞的顆?？张葑冃院偷矸蹣幽X血管病變等均可能是認(rèn)知衰弱的發(fā)生機(jī)制。

4.2 血管二次沖擊假說(shuō) AD的血管二次沖擊假說(shuō)可能是由身體原因引起的認(rèn)知衰弱的機(jī)制之一［48-49］。在老年人群中，經(jīng)常觀察到神經(jīng)變性病和非神經(jīng)退行性疾病并存。事實(shí)上，來(lái)自宗教老年研究（ROS）/記憶和衰老項(xiàng)目（MAP）的數(shù)據(jù)表明，85%以上的老年MCI具有神經(jīng)退行性病變和非神經(jīng)退行性病變的混合性病理表現(xiàn)，包括神經(jīng)退行性疾?。ˋD、Lewy體、TDP43、海馬硬化等）和腦血管疾?。ù竺娣e梗死、腔隙性梗死、中至重度動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、腦淀粉樣血管病等）［50］，表明神經(jīng)退行性病變老年人在經(jīng)歷了腦血管疾病等非神經(jīng)退行性疾病的二次沖擊下，可能產(chǎn)生認(rèn)知功能的改變，在未達(dá)到AD等癡呆的程度之前先經(jīng)歷認(rèn)知衰弱的階段。所以，血管二次沖擊假說(shuō)可能是認(rèn)知衰弱的機(jī)制之一。

4.3 腦白質(zhì)疏松癥 將認(rèn)知與身體衰弱緊密聯(lián)系起來(lái)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變之一為腦白質(zhì)疏松癥［51］。50歲之前，大腦半球的灰質(zhì)比白質(zhì)萎縮得更厲害，但隨后的白質(zhì)（髓磷脂化的神經(jīng)纖維）萎縮得更快；在MRI上，隨著年齡的增長(zhǎng)，白質(zhì)高信號(hào)呈指數(shù)增長(zhǎng)，90%的老年人（65～75歲）顯示出這些變化；這些生理性的老年性改變一旦超越正常范圍，可能導(dǎo)致認(rèn)知功能的非正常下降，這可能是認(rèn)知衰弱的機(jī)制之一［44］。正如意大利LADIS研究所顯示的，這些變化與多種功能相關(guān)，包括執(zhí)行功能下降、抑郁跌倒、平衡障礙和身體虛弱［52］。腦白質(zhì)疏松癥是由多種因素引起的，包括血管疾病、血-腦脊液屏障破壞和腦組織氧化損傷，導(dǎo)致大腦不同區(qū)域之間的連接性降低，而患有心房顫動(dòng)和心力衰竭的患者尤其容易發(fā)生認(rèn)知缺陷［53-55］。這些血管疾病、血-腦脊液屏障破壞和腦組織氧化損傷等因素也直接或間接成了認(rèn)知衰弱的危險(xiǎn)因素。

4.4 其他疾病影響 一些流行病學(xué)研究表明，心臟病、高血壓、卒中、糖尿病、慢性腎臟病和年齡相關(guān)的健康狀況下降被公認(rèn)為AD、癡呆或認(rèn)知功能下降的危險(xiǎn)因素［56-57］。此外，有研究表明，認(rèn)知衰弱與炎性因子、肌肉松弛癥、低體力活動(dòng)、頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度和血漿高同型半胱氨酸水平等相關(guān)［58］，這些因素加速了老年人認(rèn)知功能的損害［15］。其他如營(yíng)養(yǎng)、創(chuàng)傷、感染、卒中等經(jīng)歷也可能影響大腦的認(rèn)知功能，不過(guò)，多少分子或細(xì)胞損傷能達(dá)到臨床認(rèn)知功能障礙或癡呆明顯的臨界值，目前尚不清楚［59］。而NGANDU等［60］研究表明，運(yùn)動(dòng)、地中海飲食和腦部刺激相結(jié)合可以減緩老年人認(rèn)知功能的喪失。

5 小結(jié)及展望

本文介紹了認(rèn)知衰弱的概念，并簡(jiǎn)述了認(rèn)知衰弱概念的由來(lái)及完善，其后歸納了涉及認(rèn)知衰弱的一些流行病學(xué)研究，但是由于對(duì)衰弱及認(rèn)知功能的評(píng)估方法各不相同，得到的認(rèn)知衰弱患病率的差異也較大，最后探討了認(rèn)知衰弱可能的機(jī)制及可能造成認(rèn)知衰弱的危險(xiǎn)因素?？傊疚木C述了認(rèn)知衰弱的最新研究進(jìn)展，展現(xiàn)了目前認(rèn)知衰弱所取得的研究成果。然而，認(rèn)知衰弱作為衰弱的研究進(jìn)程中較為新興的概念，其概念仍有待進(jìn)一步完善，且用于檢測(cè)認(rèn)知狀況的措施還沒有達(dá)成共識(shí)，認(rèn)知衰弱發(fā)病機(jī)制也仍需繼續(xù)探索。此外，根據(jù)生物-心理-社會(huì)模型的假設(shè)，衰弱作為一種綜合概念，還應(yīng)該包括社會(huì)心理方面，未來(lái)應(yīng)將與衰弱相關(guān)的社會(huì)心理因素作為下一步的研究方向。