從2018年歐洲高血壓指南及新近臨床研究談β-受體阻滯劑在高血壓中的應(yīng)用

劉靖

2018-08 -25在歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年度會(huì)議上，ESC聯(lián)合歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）制定的新版歐洲高血壓指南（以下簡(jiǎn)稱歐洲新指南）正式發(fā)布，其全文同步在線發(fā)表在ESC官方期刊《歐洲心臟雜志》（European Heart Journal）上［1］。

歐洲新指南并未效仿2017年美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）、美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）等機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)布的高血壓指南更改高血壓定義的做法［2］，而是維持了既往140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）及以上的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。降壓目標(biāo)水平采用了“移動(dòng)靶標(biāo)”（a moving target），即首先所有高血壓患者應(yīng)將血壓控制在140/90 mm Hg以下，如能耐受，多數(shù)患者再進(jìn)一步降至130/80 mm Hg及以下，后一目標(biāo)尤其適用于合并冠心病、糖尿病、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）后等高危人群及65歲以下的非老年高血壓患者。這一點(diǎn)又與2017年美國高血壓指南有異曲同工之處［2］。此外，歐洲新指南也不認(rèn)可2017年美國高血壓指南將β-受體阻滯劑從一線降壓藥物淘汰出局的做法，而是堅(jiān)持自2003年以來歷次指南修訂所采取的一貫立場(chǎng)，仍然保留β-受體阻滯劑的一線降壓藥物地位，即β-受體阻滯劑和任何其他類型的降壓藥物一樣，均可作為普通高血壓患者的初始治療選擇。由此可見，歐洲新指南既有自己的堅(jiān)守，又不乏與時(shí)俱進(jìn)。

縱覽歐洲新指南，最大的亮點(diǎn)應(yīng)當(dāng)屬于藥物治療策略與流程的變化。歐洲新指南強(qiáng)調(diào)多數(shù)高血壓患者應(yīng)采用初始兩藥聯(lián)合的治療策略，流程上則采用了類似早先英國國家臨床優(yōu)化研究所（NICE）/英國高血壓學(xué)會(huì)（BHS）指南的做法，并結(jié)合新近臨床試驗(yàn)證據(jù)加以優(yōu)化和簡(jiǎn)化。盡管血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑、鈣拮抗劑（CCB）及利尿劑均可作為一線降壓藥物選擇，但歐洲新指南建議多數(shù)患者應(yīng)采用ACEI/ARB+CCB/利尿劑的聯(lián)合方案作為初始治療，如血壓仍未控制則采用ARB+CCB+利尿劑；對(duì)于頑固性高血壓患者，應(yīng)加用低劑量螺內(nèi)酯，如不耐受可加用其他利尿劑（如阿米洛利）或高劑量其他利尿劑或袢利尿劑，或加用β-受體阻滯劑或α-受體阻滯劑。當(dāng)然，在合并冠心病、心力衰竭及心率增快等臨床情況時(shí)，仍推薦優(yōu)先使用β-受體阻滯劑。

那么，應(yīng)如何看待β-受體阻滯劑在高血壓治療指南中的推薦？

美國自1984年全國聯(lián)合委員會(huì)（JNC）3高血壓指南發(fā)布以來建議β-受體阻滯劑同利尿劑一樣，可以作為普通高血壓患者的初始選擇。這一做法直至2003年，JNC7高血壓指南基于降壓降脂減少心肌梗死發(fā)作（ALLHAT）研究重新讓利尿劑回歸為無禁忌證的高血壓患者的初始選擇。2013年的JNC8高血壓指南（非官方）推薦利尿劑、CCB、ACEI及ARB均可作為高血壓患者的初始藥物選擇，唯獨(dú)不見β-受體阻滯劑。做出上述推薦的理由主要基于氯沙坦干預(yù)降低高血壓患者終點(diǎn)事件（LIFE）試驗(yàn)［3］。該試驗(yàn)納入近萬名55～80歲高血壓伴左心室肥厚（依據(jù)心電圖診斷）的患者，隨機(jī)給予氯沙坦或阿替洛爾治療并隨訪5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)β-受體阻滯劑阿替洛爾組復(fù)合LIFE（包括心血管病死亡、心肌梗死、卒中）發(fā)生率高于氯沙坦組；該研究顯示，β-受體阻滯劑與氯沙坦相比增加的心血管病復(fù)合LIFE主要為卒中。JNC8高血壓指南承認(rèn)，除LIFE之外，β-受體阻滯劑與其他4類降壓藥的對(duì)比研究顯示，β-受體阻滯劑與其他降壓藥物獲益相差不大，或證據(jù)尚不足以證明β-受體阻滯劑的作用弱于其他降壓藥物。

英國在全世界范圍內(nèi)率先將β-受體阻滯劑從既往的一線降壓藥物中淘汰出局。在2006年NICE/BHS指南中特別指出，薈萃分析結(jié)果顯示β-受體阻滯劑（以阿替洛爾為主）在降低卒中發(fā)生率方面不如其他降壓藥物；β-受體阻滯劑在心肌梗死二級(jí)預(yù)防方面有效，但在一級(jí)預(yù)防方面不比其他藥物更好；另外，β-受體阻滯劑還存在減少高血壓患者運(yùn)動(dòng)耐量、增加代謝不良反應(yīng)如降低高密度脂蛋白膽固醇及胰島素敏感性等潛在問題；因而不再推薦其作為無并發(fā)癥的普通高血壓患者的一線藥物［4］。

歐洲新指南并不認(rèn)同英美指南的立場(chǎng)。特別強(qiáng)調(diào)就LIFE而言，既往隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及匯總分析顯示，與安慰劑相比，β-受體阻滯劑顯著減少了高血壓患者的卒中、心力衰竭及主要心血管事件；與其他降壓藥物相比，β-受體阻滯劑可以同樣減少主要心血管事件，但預(yù)防卒中的作用略差［5］。這一差異可能源自不同藥物間最終降壓效果的微小差異或?qū)χ行膭?dòng)脈壓的影響不同。歐洲新指南同時(shí)指出，β-受體阻滯劑是一類異質(zhì)性較大的藥物，不同β-受體阻滯劑之間獲益證據(jù)并不一致，如比索洛爾、卡維地洛等在心力衰竭的臨床試驗(yàn)中可以改善預(yù)后，而美托洛爾在心肌梗死患者中證據(jù)更為充分，因而不同β-受體阻滯劑不宜互相替代。

歐洲新指南明確指出，β-受體阻滯劑仍可作為無禁忌證（如嚴(yán)重心動(dòng)過緩、支氣管哮喘發(fā)作等）的普通高血壓患者的降壓藥物選擇，在合并心率增快、冠心病心絞痛、心肌梗死后、收縮性心力衰竭等特定臨床情況時(shí)尤為適用。這是目前關(guān)于β-受體阻滯劑在高血壓治療中應(yīng)用的最為清晰而且客觀的定位。

實(shí)際上，作為繼利尿劑之后的第二大類降壓藥物，β-受體阻滯劑用于高血壓治療已有數(shù)十年歷史。在早期的臨床試驗(yàn)（如MRC研究、MAPHY、UKPDS等）及真實(shí)世界的臨床研究中積累了較多的有效性及安全性證據(jù)。近期一項(xiàng)來自英國醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫涉及10萬例高血壓患者的真實(shí)世界研究再一次提供了β-受體阻滯劑降壓安全性甚至有效性的科學(xué)記錄［6］。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用β-受體阻滯劑比索洛爾對(duì)高血壓患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)15年的治療，相對(duì)于其他降壓藥物顯著降低了全因死亡率，在栓塞、非致死性心肌梗死、卒中風(fēng)險(xiǎn)比方面與非β-受體阻滯劑并無明顯差異。英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)20年的隨訪研究顯示，β-受體阻滯劑能夠降低合并超重或肥胖、高血壓的中青年2型糖尿病患者的心血管病病死率；與ACEI相比，β-受體阻滯劑治療可使全因死亡率顯著下降［7］。

盡管上述發(fā)表的臨床研究為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可能受混雜因素的影響，但由于樣本量大、隨訪時(shí)間長(zhǎng)，β-受體阻滯劑對(duì)全因死亡率的影響仍不容忽視，值得在后續(xù)臨床研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

β-受體阻滯劑可以有效對(duì)抗交感神經(jīng)激活，后者是引起高血壓，尤其是中青年高血壓的重要病理生理機(jī)制。Framingham 心臟研究發(fā)現(xiàn)，舒張期高血壓多見于中青年，與肥胖關(guān)系密切；而單純收縮性高血壓多見于老年人，和增齡、動(dòng)脈硬化相關(guān)。對(duì)于這兩種類型的高血壓，通常需要不同的治療方案，特別是年輕患者，中心性肥胖和高交感神經(jīng)興奮性相關(guān)，β-受體阻滯劑往往有較好的降壓效果。在2017年ESH“歐洲高血壓與心血管保護(hù)”年度會(huì)議上，筆者曾就中青年高血壓管理進(jìn)行過專題報(bào)告，在降壓治療策略中建議結(jié)合靜息心率（反映交感激活的臨床指標(biāo)）合理使用β-受體阻滯劑［8］。此外，對(duì)于年輕高血壓患者，β-受體阻滯劑在減少死亡、卒中或心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)等方面明顯優(yōu)于安慰劑；而對(duì)于年齡大于60歲的高血壓患者，β-受體阻滯劑（主要是阿替洛爾）在減少上述心血管事件風(fēng)險(xiǎn)方面不如其他降壓藥物。近期加拿大高血壓指南就不推薦60歲以上老年普通高血壓患者應(yīng)用β-受體阻滯劑治療，除非合并冠心病、心力衰竭等特殊臨床情況［9］。這一點(diǎn)值得國內(nèi)臨床參考。

值得一提的是，高血壓的病理生理涉及多個(gè)方面，單一作用機(jī)制的藥物，包括對(duì)抗交感神經(jīng)激活的β-受體阻滯劑在內(nèi)，降壓的有效率通常不會(huì)超過1/3。長(zhǎng)期以來在眾多國家和地區(qū)，包括歐洲在內(nèi)，高血壓的治療率及治療患者的控制率遠(yuǎn)低于預(yù)期，一個(gè)非常重要的原因在于使用單一降壓藥物的比例過高。而近期美國、加拿大的高血壓控制率已經(jīng)達(dá)到50%～70%，局部區(qū)域甚至更高。如美國凱撒整合保健、退伍軍人管理系統(tǒng)等高血壓控制率甚至接近80%，其中的重要舉措就是大力推廣聯(lián)合治療〔包括單片復(fù)方制劑（SPC）〕。近期我國高血壓的臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示，成人高血壓患者高達(dá)2.4億，知曉率為46.9%，治療率為40.7%，控制率為15.3%，盡管較2004發(fā)布的數(shù)據(jù)均有所提升，但仍有超過8成的高血壓患者血壓未得到有效管理［10］。社區(qū)是高血壓管理的主戰(zhàn)場(chǎng)，社區(qū)/全科醫(yī)師是對(duì)抗高血壓的主力軍，因而充分了解包括β-受體阻滯劑在內(nèi)的各類降壓藥物的作用機(jī)制、藥理作用和臨床證據(jù)，借鑒歐洲新指南積極合理采用優(yōu)化的聯(lián)合方案，將有助于改善血壓控制，提升血壓管理水平。

本文無利益沖突。