鹽酸哌甲酯控釋劑治療伴共患病兒童ADHD效果分析

胡立群，龔 群，陳津津，張鳳玲

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200032；2.上海市兒童醫(yī)院兒保科，上海 200062)

注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是兒童期最常見(jiàn)的發(fā)育行為障礙，其核心癥狀表現(xiàn)為與年齡不相符合的注意不集中、活動(dòng)過(guò)度及行為沖動(dòng)，常伴有學(xué)業(yè)損害，同伴關(guān)系、家庭關(guān)系和社會(huì)適應(yīng)功能的異常。有研究顯示92%的ADHD兒童伴隨有至少1種以上的共患病[1]，共患類(lèi)型主要包括外化性的行為障礙(對(duì)立違抗障礙、品行障礙)和內(nèi)化性行為障礙(焦慮/抑郁)。這些共患病與ADHD關(guān)系復(fù)雜，它們的存在不僅可能引起或加重了ADHD的部分癥狀，甚至對(duì)ADHD的治療和預(yù)后產(chǎn)生影響。為了解共患病對(duì)ADHD療效的影響，本研究對(duì)診斷為ADHD的680名學(xué)齡兒童進(jìn)行了臨床療效觀(guān)察。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2014年6月至2016年5月在上海市兒童醫(yī)院兒保門(mén)診就診并被診斷為ADHD的患兒。診斷者為經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的主治及以上兒童保健醫(yī)生，由專(zhuān)科醫(yī)生經(jīng)過(guò)咨詢(xún)、臨床觀(guān)察、體檢和神經(jīng)系統(tǒng)檢查，納入標(biāo)準(zhǔn)為美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第5版)(DSM-Ⅴ)》中關(guān)于ADHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且聯(lián)合型瑞文測(cè)驗(yàn)(CRT)>85。排除兒童神經(jīng)精神疾病、情感障礙、孤獨(dú)癥及其他器質(zhì)性疾病，以往未經(jīng)中樞興奮劑治療，去除治療中失訪(fǎng)病例294例。本研究為受試者治療前后的自身對(duì)照，共入選680例，男孩606例，女孩74例，年齡為6～15歲之間；其中多動(dòng)/沖動(dòng)型88例(無(wú)共患病48例，有共患病40例)，注意缺陷型371例(無(wú)共患病256例，有共患病115例)，混合型221例(無(wú)共患病101例，有共患病120例)。

1.2方法

1.2.1給藥方法

鹽酸哌甲酯控釋劑(規(guī)格：18mg，國(guó)藥批準(zhǔn)文號(hào)J20120028)18mg/日常規(guī)劑量口服，每日1次，晨服。服藥期間每2～6周隨訪(fǎng)1次，至少隨訪(fǎng)6個(gè)月，根據(jù)臨床效果調(diào)整劑量，每次可增加劑量18mg，最高不超過(guò)54mg/日。

1.2.2評(píng)定方法

根據(jù)DSM-Ⅴ方法[2]分為：多動(dòng)/沖動(dòng)型(9條多動(dòng)/沖動(dòng)癥狀符合6條以上)、注意缺陷型(9條注意障礙癥狀符合6條以上)、混合型(同時(shí)符合多動(dòng)/沖動(dòng)型及注意缺陷型)；采用斯諾佩評(píng)估量表(SNAP-Ⅳ)對(duì)患兒進(jìn)行共患病篩查，對(duì)立違抗障礙中≥4個(gè)項(xiàng)目≥2分、品行障礙中≥3個(gè)項(xiàng)目≥2分、情緒障礙中≥3個(gè)項(xiàng)目≥2分診斷為該障礙陽(yáng)性。在醫(yī)生的指導(dǎo)下，由ADHD患兒的父母于用藥前及用藥后6周、6個(gè)月分別填寫(xiě)SNAP-Ⅳ家長(zhǎng)使用量表進(jìn)行治療效果的評(píng)估[3]。采用四級(jí)評(píng)分法：0分，無(wú)此問(wèn)題；1分，有時(shí)；2分，常常；3分，總是。效果評(píng)估：根據(jù)治療前后量表評(píng)分的減分率作為評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。有效為減分率≥30%；無(wú)效為減分率<30%。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 ADHD共患病情況

2.1.1不同類(lèi)型ADHD共患病情況

在680例ADHD患兒中，有275例存在共患病，共患病率為40.4%，混合型ADHD出現(xiàn)共患病率最高(54.3%)，注意缺陷型ADHD出現(xiàn)共患病率最低(31.0%)，不同類(lèi)型ADHD共患病率比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=32.275，P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 不同類(lèi)型ADHD共患病比較結(jié)果(n)

2.1.2 ADHD共患病分布情況

在275例伴共患病的ADHD患兒中以單共患病為主(81.8%)，其中又以對(duì)立違抗障礙比例最高(72.0%)，見(jiàn)表2。

表2 ADHD共患病分布情況

Table 2 Distribution of comorbidities with ADHD

共患病類(lèi)型 例數(shù)(n) 百分比(%)單共患病 對(duì)立違抗障礙 198 72.0 焦慮/抑郁障礙 26 9.5 品行障礙 1 0.3雙/三共患病 50 18.2合計(jì) 275 100.0

2.2共患病對(duì)不同類(lèi)型ADHD療效的影響

2.2.1共患病對(duì)多動(dòng)/沖動(dòng)型ADHD治療效果的影響

研究結(jié)果顯示88例多動(dòng)/沖動(dòng)型ADHD患兒的治療有效率為64.8%，共患病的存在對(duì)該類(lèi)型ADHD的療效影響差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.841，P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3共患病對(duì)多動(dòng)/沖動(dòng)型ADHD治療效果的影響[n(%)]

Table 3 Impact of comorbidities on treatment effect of hyperactive-impulsive ADHD[n(%)]

2.2.2共患病對(duì)注意缺陷型ADHD治療效果的影響

研究結(jié)果顯示371例注意缺陷型ADHD患兒的治療有效率為74.9%，無(wú)共患病組有效率最高(80.1%)，1項(xiàng)以上共患病組有效率最低(47.1%)，總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，無(wú)共患病組的有效率高于1項(xiàng)和1項(xiàng)以上共患病組(χ2值分別為7.405和10.136，均P<0.05)，而1項(xiàng)與1項(xiàng)以上共患病組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.085，P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4共患病對(duì)注意缺陷型ADHD治療效果的影響[n(%)]

Table 4 Impact of comorbidities on treatment effect of inattentive ADHD[n(%)]

注：字母相同說(shuō)明兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，字母不同說(shuō)明兩組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2.3共患病對(duì)混合型ADHD治療效果的影響

研究結(jié)果顯示221例混合型ADHD患兒的治療有效率為71.5%，無(wú)共患病組有效率最高(77.2%)，1項(xiàng)以上共患病組有效率最低(48.1%)，總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，無(wú)共患病組和1項(xiàng)共患病組的有效率高于1項(xiàng)以上共患病組(χ2值分別為8.767和5.376，均P<0.05)，而無(wú)共患病與1項(xiàng)共患病組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.689，P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5共患病對(duì)混合型ADHD治療效果的影響[n(%)]

Table 5 Impact of comorbidities on treatment effect of combined ADHD[n(%)]

注：字母相同說(shuō)明兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，字母不同說(shuō)明兩組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4鹽酸哌甲酯對(duì)ADHD伴隨單共患病的影響

鹽酸哌甲酯在治療ADHD的同時(shí)對(duì)患兒伴隨的單共患病亦有改善作用，總體有效率為68.3%，對(duì)焦慮/抑郁的有效率高于對(duì)立違抗障礙，見(jiàn)表6。

表6 鹽酸哌甲酯對(duì)ADHD不同類(lèi)型單共患病的影響(n)

3討論

3.1鹽酸哌甲酯控釋劑治療ADHD的機(jī)制

ADHD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，遺傳、環(huán)境、解剖、神經(jīng)遞質(zhì)等都可能成為病因。目前，學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為，ADHD的核心缺陷是一系列以前額葉-紋狀體環(huán)路功能失調(diào)為基礎(chǔ)的執(zhí)行功能缺陷。該缺陷主要與單胺能系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)(多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺)代謝失衡有關(guān)[4]，如多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(DAT1)與ADHD發(fā)病及認(rèn)知功能缺陷有關(guān)[5]；去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(SLC6A2)與ADHD的基因易感性相關(guān)[6]；5-羥色胺不僅與ADHD的易感性相關(guān)，也與ADHD的癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)[7]。鹽酸哌甲酯控釋片作為治療ADHD的一線(xiàn)藥物，其有效性和安全性已得到認(rèn)可[8]，其作用機(jī)制可能在于提高神經(jīng)突觸內(nèi)多巴胺和去甲腎上腺素的利用率[9]，增強(qiáng)患兒覺(jué)醒中樞的興奮度，顯著改善ADHD的注意缺陷、多動(dòng)及沖動(dòng)等核心癥狀[10]。

3.2共患病及對(duì)鹽酸哌甲酯控釋劑治療ADHD的療效影響

本研究旨在對(duì)鹽酸哌甲酯控釋劑治療ADHD兒童進(jìn)行為期至少6個(gè)月的隨訪(fǎng)，觀(guān)察共患病發(fā)生率、共患病種類(lèi)分布情況及共患病對(duì)治療效果的影響，研究顯示ADHD患兒共患病發(fā)生率為40.4%，不同類(lèi)型ADHD共患病情況差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，混合型ADHD出現(xiàn)共患病率最高，注意缺陷型ADHD出現(xiàn)共患病率最低，其與陳艷等[11]和Alzaben等[12]的研究結(jié)果類(lèi)似，這可能與混合型ADHD共患外化性行為障礙的風(fēng)險(xiǎn)較高，更易被家長(zhǎng)所關(guān)注有關(guān)。在275例伴有共患病的ADHD患兒中，單共患病百分比達(dá)81.8%，且以對(duì)立違抗障礙為主，其原因一是ADHD與對(duì)立違抗障礙可能存在共享的遺傳基礎(chǔ)；二是對(duì)立違抗障礙和品行障礙為外化性癥狀，更易被家長(zhǎng)所注意，而品行障礙多是由于對(duì)立違抗障礙癥狀的不斷強(qiáng)化和加重所致，在早期不一定出現(xiàn)。

本研究中將患兒ADHD類(lèi)型進(jìn)行分組(因多動(dòng)/沖動(dòng)型ADHD樣本量偏少，故僅分為共患病組與無(wú)共患病組)，根據(jù)共患病情況、治療前后效果(治療前、治療后6個(gè)月)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，ADHD共患病的存在對(duì)不同類(lèi)型ADHD治療效果的影響均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多動(dòng)/沖動(dòng)型ADHD中，無(wú)共患病組有效率高于共患病組(P<0.05)；注意缺陷型及混合型ADHD中，有效率最高的均為無(wú)共患病組，隨著共患病種類(lèi)的增多，治療有效率隨之下降，與國(guó)外的相關(guān)研究[13]結(jié)果相似。這可能是因?yàn)楣不疾〖又亓薃DHD各方面的癥狀，因此對(duì)ADHD的臨床治療造成了較大影響。以共患病種類(lèi)數(shù)分組，對(duì)注意缺陷型及混合型ADHD進(jìn)一步做組間兩兩分析得出：對(duì)于注意缺陷型ADHD而言，無(wú)共患病組的有效率好于1項(xiàng)及以上共患病組(均P<0.05)，伴隨有1項(xiàng)及以上共患病的ADHD，鹽酸哌甲酯控釋劑的作用不再因共患病種類(lèi)的增多而受到影響(P>0.05)；對(duì)于混合型ADHD而言，無(wú)共患病組和1項(xiàng)共患病組的有效率高于1項(xiàng)以上共患病組(均P<0.05)，而無(wú)共患病與1項(xiàng)共患病組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。造成兩種類(lèi)型ADHD受共患病影響存在差異的可能原因是不同類(lèi)型ADHD所伴隨的共患病在種類(lèi)上亦存在差異，如混合型ADHD多共患有外化性行為障礙，而注意缺陷型ADHD則更易共患內(nèi)化性行為障礙；也可能是因?yàn)椴煌?lèi)型的共患病可以影響ADHD兒童對(duì)鹽酸哌甲酯的反應(yīng)敏感度[14]。此外，在本研究中還發(fā)現(xiàn)鹽酸哌甲酯在治療ADHD的同時(shí)對(duì)患兒伴隨的對(duì)立違抗障礙及焦慮/抑郁癥狀亦有緩解作用，與Gabriele等[15]和Golubchik等[16]的研究結(jié)果相似，提示ADHD共患病的癥狀可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)如多巴胺水平低有關(guān)，鹽酸哌甲酯通過(guò)提高神經(jīng)突觸內(nèi)多巴胺的利用率從而改善癥狀。

綜上所述，共患病在ADHD患兒中的發(fā)病率較高。本研究中共患病的存在對(duì)不同類(lèi)型ADHD的療效均有影響，且在注意缺陷型及混合型ADHD中，伴隨的共患病種類(lèi)越多，治療有效率隨之下降。因此在以后對(duì)兒童ADHD的臨床治療中，除以藥物治療為基礎(chǔ)，配合家長(zhǎng)、學(xué)校共同參與的行為治療之外，對(duì)于治療效果不佳的ADHD患兒，需要同時(shí)考慮共患病的存在及不同種類(lèi)共患病對(duì)療效的干擾作用，如能同時(shí)治療其共患病，可能會(huì)提高伴有共患病ADHD患兒的治療有效率。