心率控制在心力衰竭患者中的臨床意義及研究進(jìn)展

張?zhí)K慧，方理剛*

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心率是心力衰竭（簡稱心衰）治療中的重要靶點(diǎn)，但心率控制在臨床實(shí)踐中常面臨兩個(gè)問題，一個(gè)是哪些類型的心衰患者會獲益，另一個(gè)是如何提高患者的耐受性。本文通過整理相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，回顧重要的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，歸納出：（1）除左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低的心衰（HFrEF）外，控制靜息心率還可以使臨床穩(wěn)定的急性心衰、易損期心衰患者獲益，但對LVEF 保留的心衰（HFpEF）、心房顫動合并心衰患者作用并尚不明確。（2）伊伐布雷定作為新型竇性心律心率控制藥物，可以避免低血壓等不良反應(yīng)，提高患者耐受性，在嚴(yán)格把握適應(yīng)證的情況下，可能會使患者獲益。

心力衰竭（簡稱心衰）是指任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致的心室充盈或射血能力受損的臨床綜合征［1］，心衰的自然病程以急性加重期與臨床緩解期交替出現(xiàn)為特征，伴隨著心功能和生活質(zhì)量逐漸下降。心衰存在不同的分類方式，依據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）可分為LVEF 降低的心衰（HFrEF）和LVEF 保留的心衰（HFpEF）；依據(jù)心衰發(fā)生的時(shí)間、速度、嚴(yán)重程度可分為慢性心衰和急性心衰，其中急性心衰發(fā)作出院后90 d 內(nèi)稱為易損期［1-2］。

心率是心肌耗氧量的決定性因素，心率增快會導(dǎo)致一些心臟疾病的病死率升高。經(jīng)典的Framingham 研究數(shù)據(jù)表明，較快的心率會增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，尤其會增加心衰和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)［3］。在HFrEF 患者中，竇性心律心率＞70 次/min會增加心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)和住院率［4］。此外，CHARM 研究長期隨訪患者的心率變化發(fā)現(xiàn)，心率加快與再住院及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，明確了在門診就診和遠(yuǎn)程監(jiān)控技術(shù)中嚴(yán)格監(jiān)控心率的重要性［5］。

在心衰病理、生理機(jī)制中，交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）激活是其癥狀加重、病情反復(fù)的主因［6］。具體表現(xiàn)為體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，作用于心臟和腎臟的β 受體，可引起心肌收縮力增加、耗氧量增加、心率加快、水鈉潴留等變化，患者易出現(xiàn)胸悶、憋氣、勞力受限或者平臥受限等嚴(yán)重的臨床癥狀和后果。β-受體阻滯劑是HFrEF 治療的基石，具有抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活的作用，對改善患者預(yù)后有重要作用。除此之外，目前較為肯定的是，β-受體阻滯劑降低靜息心率的效應(yīng)亦能夠使HFrEF 患者獲益。一項(xiàng)隨訪5 年的研究發(fā)現(xiàn)，使用β-受體阻滯劑后達(dá)到靶劑量或靶心率對HFrEF 患者預(yù)后的影響相似，并且當(dāng)達(dá)到靶劑量時(shí)，以靶心率為目標(biāo)可能與更高的長期生存率相關(guān)［7］。韓國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，心率≥75 次/min 的HFrEF 患者使用最大耐受劑量的比索洛爾降低心率能夠逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)［8］。因此，在一些對診斷、預(yù)后判斷、治療效果評估的指標(biāo)中，靜息心率是一種易測量的生物學(xué)標(biāo)志物，并且是HFrEF 患者的治療目標(biāo)［9］。在HFrEF 治療中，除了傳統(tǒng)的β-受體阻滯劑，伊伐布雷定作為一種新型控制心率藥物也取得了較好的效果，其作為竇房結(jié)起搏細(xì)胞的特異性If 離子通道選擇性抑制劑，可降低竇性心律患者靜息和運(yùn)動時(shí)心率，而不會對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生降低血壓等影響，同時(shí)對機(jī)體其他系統(tǒng)的影響也很小［10］。

本文闡述除了HFrEF 之外，控制靜息心率在其他類型心衰中的意義，為臨床治療心房顫動（簡稱房顫）合并心衰、HFpEF、急性心衰以及易損期心衰提供參考。

1 心率在竇性心律合并心衰和房顫合并心衰患者中的意義不同

MAGGIC 研究表明，在竇性心律合并慢性心衰患者中，心率增高會導(dǎo)致病死率、不良事件發(fā)生率增加［11］。既往已有較多隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用β-受體阻滯劑控制心率，可以降低竇性心律合并HFrEF 患者的病死率，一項(xiàng)發(fā)表在2017年的系統(tǒng)評價(jià)通過納入11 個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)再次證實(shí)了這個(gè)結(jié)論［12］。伊伐布雷定是新型心率控制藥物，SHIFT 試驗(yàn)是一項(xiàng)針對其控制心率作用的研究，其納入標(biāo)準(zhǔn)為心率≥70 次/min且LVEF ≤35%的竇性心律心衰患者，結(jié)果顯示，相較于通過伊伐布雷定控制心率的患者（70 次/min ≤心率＜72 次/min），未通過藥物控制心率的患者（心率≥87 次/min）的主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)高2 倍［4］，中國的亞組數(shù)據(jù)也支持其具有改善中國慢性心衰患者臨床預(yù)后和心功能的作用［13］。針對心衰患者的CHARM 研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，對于不伴房顫的慢性心衰患者，靜息心率是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素，與是否接受β-受體阻滯劑治療或LVEF 無關(guān)［14］。另外，SHIFT 研究也發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定可以通過降低心率，減少因心衰惡化導(dǎo)致的再次入院，從而減少住院的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［15］，即使是對于出院后依從性差、未接受伊伐布雷定治療的患者，仍可以從住院期間的治療中獲益，降低心衰及心血管事件的再住院率，說明即使是短期控制心率，仍可能使竇性心律合并心衰患者獲益［16］。

而在房顫患者中，心率的增加似乎并不會使心血管事件發(fā)生率顯著升高［17］。房顫與心衰相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，在美國紐約心臟學(xué)會（NYHA）I 級心衰患者中，房顫的發(fā)生率約為10%，而在NYHA Ⅳ級的發(fā)生率上升至50%左右［18］。但對于房顫合并心衰患者，控制心率似乎并不能改善其預(yù)后。RACE Ⅱ試驗(yàn)納入了LVEF ≤49%的永久性房顫合并心衰患者，3 年隨訪結(jié)果顯示，未嚴(yán)格控制心率（靜息心率＜110 次/min）患者與嚴(yán)格控制心率（靜息心率＜80 次/min、適度運(yùn)動中心率＜110 次/min）的患者相比，主要終點(diǎn)事件發(fā)生率無明顯差異［19］。雖然2016 年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）指南［20］提出了β-受體阻滯劑、地高辛治療的心率控制策略，但有研究質(zhì)疑其在永久性房顫合并HFrEF 患者中的作用。其研究結(jié)果顯示，接受β-受體阻滯劑治療的房顫患者，其生存率和再次住院率的獲益不如竇性心律合并心衰患者［21］。相似的結(jié)果也出現(xiàn)在MAGGIC 研究中，心率對房顫合并心衰患者的預(yù)后沒有預(yù)測價(jià)值［11］。但該問題仍存在爭議，首先有學(xué)者質(zhì)疑MAGGIC 研究納入的研究對象中，能夠耐受β-受體阻滯劑的患者本身比不能耐受者更健康，由于基線情況不同，導(dǎo)致接受β-受體阻滯劑治療的房顫合并HFrEF 患者比未接受治療的患者3 年后生存率高。同樣瑞典的一項(xiàng)大型心衰研究（n=18858）結(jié)果顯示，在快速房顫合并心衰患者中，相比于心率≤60 次/min 患者，心率＞100 次/min 患者的全因病死率明顯增加，并且發(fā)現(xiàn)β-受體阻滯劑可以減少房顫合并心衰患者病死率，雖然該研究在討論中說明研究結(jié)果與既往結(jié)果不同，但未能進(jìn)一步分析其中的原因，只是提出需要更深入的研究［22］。

2 HFpEF 患者降低心率不能改善臨床表現(xiàn)

HFpEF 又稱舒張性心衰，常伴隨左心室松弛功能不良和順應(yīng)性降低。一項(xiàng)納入6 項(xiàng)原始研究包括14054 例HFpEF 患者的系統(tǒng)評價(jià)顯示，竇性心律患者心率每增加10 次/min，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.04，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.06，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)增加1.05，提示心率增快是竇性心律合并HFpEF 患者不良結(jié)局的重要危險(xiǎn)因素［23］。適當(dāng)?shù)男氖沂鎻埰谑潜Ｕ闲氖夜嘧⒑凸跔顒用}灌注的條件，通過降低心率從而延長舒張期，理論上是改善HFpEF 癥狀的一種潛在的治療策略，但降低心率是否對HFpEF 患者有益，目前仍存在爭議［24］。一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)納入的隨機(jī)對照研究中β-受體阻滯劑并不顯著降低HFpEF 患者病死率，同時(shí)該系統(tǒng)評價(jià)提示無論在隊(duì)列研究還是隨機(jī)對照研究中，β-受體阻滯劑均不能降低HFpEF 患者的住院率［25］。雖然該系統(tǒng)評價(jià)納入的隊(duì)列研究的結(jié)果提示β-受體阻滯劑有潛在改善生存率的可能，但由于既往普遍認(rèn)為β-受體阻滯劑可使HFpEF 患者受益是因?yàn)槠鋵焖傩孕穆墒С＜案哐獕旱谋Ｗo(hù)作用，研究人員并未將β-受體阻滯劑降低的心率納入影響因素中進(jìn)行分析。同時(shí)在HFpEF 小鼠模型研究中，β-受體阻滯劑對生存率的改善可能是因?yàn)槠淇寡准翱寡趸饔?，而非降低心率?6］。目前評估伊伐布雷定對HFpEF 患者影響的最大研究是EDIFY 試驗(yàn)，此隨機(jī)對照試驗(yàn)將安慰劑作為對照，納入對象為心率≥70 次/min、N 末端B 型腦鈉肽前體（NT-proBNP）≥220 pg/ml 且LVEF ≥45%的患者，最終共納入179 例患者，結(jié)果顯示，伊伐布雷定有效降低了心率，但是并未改善通過多普勒測量的舒張?jiān)缙谧蠓渴野暄魉俣龋‥）與舒張?jiān)缙谧蠓渴野戥h(huán)運(yùn)動速度（E'）比值（E/E'）、6 min 步行試驗(yàn)（6MWT）結(jié)果和血漿NT-proBNP［27］?？傊?，目前還沒有證據(jù)表明降低HFpEF 患者的心率可以作為一個(gè)治療靶點(diǎn)，也沒有證據(jù)說明伊伐布雷定可以改善此類患者的預(yù)后。

3 心率可能是急性心衰的治療靶點(diǎn)

急性心衰患者中，心率加快可能是機(jī)體的一種快速代償反應(yīng)，也可能會導(dǎo)致心衰惡化，因此逐漸成為一種新的治療靶點(diǎn)［28］，與慢性心衰患者相比，急性心衰患者的基礎(chǔ)心率常更高［29］。既往研究顯示，如果急性心衰患者在住院期間心率降低＞27 次/min 時(shí)，全因死亡以及再住院的發(fā)生率明顯降低；同時(shí)提出臨床穩(wěn)定期和即將出院時(shí)是心率控制的關(guān)鍵階段，應(yīng)密切監(jiān)測并控制心率［30］。雖然控制急性心衰患者的心率能夠明確獲益，但在臨床實(shí)踐中心率控制卻不盡人意，一項(xiàng)歐洲研究顯示，盡管＞80%的患者應(yīng)用β-受體阻滯劑，但只有＜25%的患者達(dá)到既定的目標(biāo)劑量，＜50%的急性心衰患者在出院前達(dá)到目標(biāo)心率（＜70 次/min）［31］，限制了患者從控制心率中獲益。

急性心衰治療時(shí)常應(yīng)用多巴酚丁胺作為正性肌力藥，但常導(dǎo)致心率增加［32］；β-受體阻滯劑或Ⅳ類抗心律失常藥物雖然被應(yīng)用于對抗心動過速，但由于低血壓等不良反應(yīng)，降低了患者的依從性，限制了控制心率藥物在急性心衰患者中的應(yīng)用，而伊伐布雷定作為對抗正性肌力藥引起的竇性心動過速具有顯著優(yōu)勢［33］；此外，伊伐布雷定可以安全有效地降低急性失代償性心衰患者的心率，并且降低的心率與NYHA分級和NT-proBNP 的改善相關(guān)［34］。一項(xiàng)關(guān)于伊伐布雷定的小型臨床試驗(yàn)納入了10 例平均心率為70 次/min 的急性失代償性心衰患者，在未接受正性肌力藥的情況下得出上述結(jié)論［34］，另一項(xiàng)納入29 例患者的回顧性研究也支持此結(jié)論［35］。同時(shí)來自德國、美國和南非的文獻(xiàn)報(bào)道也發(fā)現(xiàn)，急性圍生期心肌病患者在診斷后立即接受伊伐布雷定治療，逐步滴定劑量至心率降低并維持在最佳范圍，隨訪24 周后患者LVEF 明顯上升甚至恢復(fù)正常，絕大部分患者的心功能及臨床癥狀得到改善［36］。綜上，通過控制心率可以使急性心衰患者獲益，但臨床應(yīng)用常受限于無法耐受β-受體阻滯劑的不良反應(yīng)，伊伐布雷定可以作為控制心率的備選用藥，但目前仍缺少高質(zhì)量的研究，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 易損期心衰心率控制的意義

易損期心衰患者再住院的風(fēng)險(xiǎn)較高，可能與以下因素有關(guān)：未優(yōu)化住院期間的治療方案；家庭護(hù)理不充分；依從性不足；病情處于進(jìn)展階段［37］。ASCEND-HF 試驗(yàn)結(jié)果表明，相比于HFrEF 穩(wěn)定期患者來說，急性失代償性心力衰竭發(fā)作后的患者有一個(gè)相對較高的心率（≥70 次/min），并且與病死率增加相關(guān)［38］。因此，對于慢性心衰近期急性加重的患者，控制出院后心率可能有意義。SHIFT 研究的因果分析發(fā)現(xiàn)，從易損期的早期開始，長期應(yīng)用伊伐布雷定可以降低1、2、3 個(gè)月的易損期心衰患者的再住院率，同時(shí)發(fā)現(xiàn)出院時(shí)應(yīng)用伊伐布雷定降低心率，能夠改善心肌耗能及耗氧，從而降低出院后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［39］。因此，在出院后早期，應(yīng)用伊伐布雷定降低心率，可能有助于改善易損期心衰患者的近期預(yù)后。

5 小結(jié)及展望

綜上所述，能否通過控制心率改善心衰患者的預(yù)后，取決于心衰類型、病因和心衰治療階段。對于處于穩(wěn)定期的竇性心律合并HFrEF 患者，心率應(yīng)當(dāng)作為治療靶點(diǎn)。同時(shí)對于臨床癥狀趨于穩(wěn)定的急性心衰患者以及易損期心衰患者，控制心率可能會使其獲益，但需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在房顫合并心衰患者中，心率是否應(yīng)當(dāng)作為治療靶點(diǎn)仍存在爭議，特別是控制心率與不良心血管事件的關(guān)系仍不確定，需要更深入的研究。而在HFpEF 患者中，尚無明確證據(jù)支持控制心率能改善預(yù)后。

在明確可以從控制心率中獲益的心衰類型中，患者的耐受性是一個(gè)重要問題，其直接影響心率控制達(dá)標(biāo)率，并進(jìn)一步影響預(yù)后。傳統(tǒng)的β-受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑雖然可以有效控制心率，但常存在降低血壓等不良反應(yīng)，限制了患者從控制心率中獲益。而伊伐布雷定作為心臟竇房結(jié)起搏電流If 的一種選擇性特異性抑制劑，可以相對特異性地控制心率，減少不良反應(yīng)，提高患者的依從性，具有良好的應(yīng)用前景，但目前仍需要更多的研究驗(yàn)證其效果，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格把握用藥指征。

總之，心率控制在不同心衰類型患者中發(fā)揮的作用不盡相同，需要臨床醫(yī)生結(jié)合患者的具體病情，制定個(gè)體化的心率治療目標(biāo)，選擇合適的用藥方案，同時(shí)在未來積極進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)，特別是更符合臨床實(shí)踐的真實(shí)世界研究。

作者貢獻(xiàn)：張?zhí)K慧進(jìn)行文獻(xiàn)、資料的收集、整理，撰寫論文，同時(shí)對論文進(jìn)行修訂；方理剛進(jìn)行論文的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，同時(shí)負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

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