MicroRNAs在糖尿病腎病中的研究進展*

熊思，彭輝勇，柳迎昭

（江蘇大學附屬人民醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科，2.檢驗科，江蘇 鎮(zhèn)江 212002）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy, DN）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要慢性并發(fā)癥。臨床表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、高血壓以及腎功能漸進性損害等。DN已成為終末期腎病（end stage renal disease, ESRD）的最主要病因之一，而由DN引起的ESRD的發(fā)病也呈逐年遞增的趨勢。目前對其仍無針對性的治療方法，臨床DN患者往往預(yù)后欠佳[1-2]。因此，尋找有助于早期診斷的生物標記物及有效的治療靶點十分重要。

DN的發(fā)病機制至今仍未完全明確，近年來有研究表明許多微RNAs（microRNAs, miRNAs）在DN患者中表達異常并參與系膜細胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）聚集及足細胞損傷等DN的病理過程[3-4]。因此以miRNAs為切入點進行研究，或許能為臨床DN的診治提供一些新的思路和方向。本文就近年來新發(fā)現(xiàn)的參與DN發(fā)生、發(fā)展的microRNAs及相關(guān)作用機制進行綜述。

1 miRNAs簡介

miRNAs是一類由內(nèi)源基因編碼的長度約為19～25個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，廣泛分布于真核生物及病毒等體內(nèi)。每個miRNAs可以有多個靶基因，而幾個miRNAs也可以調(diào)節(jié)同一基因。miRNA與RNA誘導(dǎo)的基因沉默復(fù)合物（RNA induced gene silencing complex,RISC）結(jié)合形成RISC復(fù)合體后被激活。miRNA-RISC對靶基因的作用方式有3種：①與靶基因完全互補結(jié)合后直接切割靶mRNA；②與靶基因不完全互補結(jié)合進而阻遏翻譯而不影響mRNA的穩(wěn)定性；③兼具以上兩種作用模式：當與靶基因互補結(jié)合時，直接靶向切割mRNA；當與靶基因不完全結(jié)合時，起調(diào)節(jié)基因表達的作用。迄今已有2 000多種成熟miRNAs被識別，且miRNAs被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)至少60%的人類蛋白編碼基因。miRNAs被發(fā)現(xiàn)參與早期發(fā)育，細胞增殖，細胞分化，細胞凋亡等多種生物學過程[5]。

2 糖尿病腎病的發(fā)病機制

DN是由于糖尿病糖代謝異常為主因所致的腎小球硬化及尿蛋白含量異常等變化的慢性疾病。其發(fā)病機制主要包括血流動力學異常、糖脂代謝異常、遺傳因素及各種細胞因子的作用等。其病理變化主要可表現(xiàn)為高糖狀態(tài)下腎小球系膜區(qū)細胞（glomerular mesangial cell, GMC）異常增生，導(dǎo)致大量ECM成分如膠原蛋白、纖維連接蛋白合成和分解代謝失衡以致其過度堆積，最終引起腎小球系膜區(qū)擴張、腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化等[1-2]。

3 miRNAs與糖尿病腎病的發(fā)病機制

各種體內(nèi)外實驗證實，miRNAs可通過不同的作用機制參與DN的各種病理變化過程?，F(xiàn)將高糖狀態(tài)下在不同細胞或組織中異常表達的miRNAs及其相關(guān)作用機制分述如下。

3.1 miRNAs與糖尿病腎病的血流動力學變化

高糖狀態(tài)下腎小球內(nèi)血管壓力增高引起腎小球濾過率（glomerular filtration rate, GFR）增加，導(dǎo)致系膜基質(zhì)增加及腎小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）增厚，從而引起腎小球局灶性硬化。同時血管通透性增加，導(dǎo)致腎小球分子濾過屏障被破壞，大分子物質(zhì)如白蛋白等被濾過形成蛋白尿[1-2]。

miRNA-124在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達量最高，在胰島B細胞中也大量存在，其下游靶標可參與調(diào)控胰島素的分泌[6]。Rho蛋白是一種小G蛋白，Rho相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶（Rho-associated coiledcoil containing protein kinase, ROCK）是小G蛋白下游的效應(yīng)器。其通過使肌球蛋白輕鏈磷酸化和肌球蛋白輕鏈磷酸酶的肌球蛋白結(jié)合亞基磷酸化，導(dǎo)致平滑肌收縮。ROCK是Rho的作用靶標，Rho/ROCK信號通路可以通過對血管平滑肌細胞的作用介導(dǎo)血管緊張度的改變，調(diào)節(jié)血管阻力，使血管內(nèi)皮細胞的通透性增加，大分子物質(zhì)如白蛋白等也被濾過由尿液排出形成蛋白尿。高糖環(huán)境下Rho/ROCK信號通路被激活，調(diào)節(jié)入球動脈和出球動脈的收縮功能，從而改變DN過程中的血流動力學，導(dǎo)致腎小球濾過率增加，蛋白尿等增多[7]。ROCK分為ROCK1和ROCK2兩種同源異構(gòu)體。劉宇等[8]研究發(fā)現(xiàn)ROCK1是miRNA-124的直接靶標，在腎臟高表達。miRNA-124可負性調(diào)控ROCK1的蛋白表達。因此，miRNA-124可通過抑制ROCK1的表達來延緩DN的進展。

3.2 miRNAs與糖尿病腎病細胞周期變化

細胞周期素（cell division cyclin, CDC）對于細胞周期有正性調(diào)節(jié)作用，而細胞周期素依賴性激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）又是CDC的主要調(diào)節(jié)物質(zhì)。當細胞周期素的合成被干擾時，可導(dǎo)致細胞周期停滯在以蛋白質(zhì)合成為主的G1期，引起GMCs體積增大，導(dǎo)致系膜區(qū)擴張及ECM聚集等病理變化[9]。

K.LLING等[9]研究發(fā)現(xiàn)，和健康人相比，DN患者血清miRNA-21濃度明顯升高，且尿液miRNA-21被發(fā)現(xiàn)與蛋白尿密切相關(guān)，而且在DN患者腎組織活檢中發(fā)現(xiàn)miRNA-21與腎小管間質(zhì)纖維化呈正相關(guān)。抑制miRNA-21的表達能減弱糖尿病小鼠中的GMCs增生，間質(zhì)纖維化，巨噬細胞浸潤，足細胞缺失，蛋白尿以及纖維化和炎癥基因的表達。實驗發(fā)現(xiàn)CDC25a和CDK6是GMCs中miRNA-21的靶標[9]。CDK6對于細胞周期進程和G1/S期的過渡十分重要，干擾CDC25a和CDK6的表達可以導(dǎo)致細胞周期停滯在G1期。當細胞停滯在G1/S期的過渡階段時，由于蛋白質(zhì)/DNA合成比的增加導(dǎo)致細胞體積增大，進而引起GMCs肥大增生，導(dǎo)致腎小球系膜區(qū)擴張，促進DN的病理化進程[9]。miRNA-21對CDC25a和CDK6表達的抑制導(dǎo)致細胞周期進程的損傷以及隨之發(fā)生的GMCs過度增生。因此，miRNA-21表達沉默或許能成為抑制糖尿病長期或短期并發(fā)癥的有效的治療途徑。

3.3 miRNAs與糖尿病腎病的炎癥及免疫反應(yīng)

炎癥反應(yīng)以及免疫應(yīng)答在DN的發(fā)生、發(fā)展中也扮演著重要角色。促炎因子如腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α, TNF-α）、單核細胞趨化蛋白（monocyte chemotactic protein-1, MCP-1）等及免疫細胞Th1、Th17等細胞均與DN發(fā)病相關(guān)[10-11]。

CHEN等[10]發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠過表達miRNA-29b能減弱腎臟組織纖維化及炎癥反應(yīng)，而敲除表達miRNA-29b的基因則增強上述反應(yīng)。NF-κB信號通路可參與免疫反應(yīng)、細胞凋亡等多種生物學進程。作為參與DN的主要信號通路之一，核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（nuclear factor kappa B, NF-κB）信號通路活化可引起促炎因子如TNF-α、MCP-1表達上調(diào)以及巨噬細胞浸潤[11]。sp1是激活NF-kB信號通路的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，而miRNA-29b可通過抑制sp1來抑制sp1/NF-kB信號通路，進而抑制促炎因子的釋放，延緩DN的進展。DN小鼠中Th1及Th17細胞比例增加而調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells, Treg）比例減少，說明T細胞參與了其中的免疫應(yīng)答反應(yīng)[10]。T-bet是Th1細胞特異性的轉(zhuǎn)錄因子，能促進Th1細胞特征性細胞因子干擾素-γ（interferon-γ, IFN-γ）的產(chǎn)生。因此，miRNA-29b通過抑制T-bet的表達從而抑制IFN-γ的產(chǎn)生，抑制DN小鼠中腎臟的免疫應(yīng)答，從而阻止或延緩DN的發(fā)生。

BHATT等[12]發(fā)現(xiàn)在DN狀態(tài)下的巨噬細胞及腎臟細胞中，已知的抗炎因子miRNA-146a表達上調(diào)。而miRNA-146a的靶分子腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子 6（tumor necrosis factor receptor associated factor 6,TRAF6）和白細胞介素1受體相關(guān)激酶1（interleukin-1 receptor associated kinase 1, IRAK1）可引起NF-kB信號通路的活化，激活炎癥反應(yīng)。高糖狀態(tài)下miRNA-146a的表達上調(diào)可直接抑制其靶基因TRAF6和IRAK1的表達從而抑制DN中的炎癥反應(yīng)[11-12]。因此，miRNA-146a可通過作用于其靶基因抑制炎癥反應(yīng)，從而在DN早期對機體產(chǎn)生保護作用。

3.4 miRNAs與糖尿病腎病的氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激（oxidative stress, OS）是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，導(dǎo)致炎癥細胞浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。高糖狀態(tài)下氧化和抗氧化的平衡被打破，產(chǎn)生的活性氧（reactive oxygen species, ROS）引起足細胞損傷，并破壞GBM的機械屏障及電荷屏障，并且通過各種信號通路導(dǎo)致ECM合成增多，促進DN發(fā)生[13-14]。

ALVAREZ等[14]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-1207-5p在腎臟細胞中大量表達，且在高糖狀態(tài)下表達增加。miRNA1207-5p直接抑制其靶基因6磷酸葡萄糖脫氫酶（glucose 6-phosphate dehydrogenase, G6PD）的表達，G6PD是產(chǎn)生還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH）的磷酸戊糖途徑的限速酶，因此NADPH的表達也隨之減少，導(dǎo)致活性氧（ROS）產(chǎn)量增多。大量的ROS可誘導(dǎo)多種細胞因子表達增加，使腎小球濾過增加，GBM增厚，促進DN的發(fā)病并參與病情發(fā)展[13-14]。

3.5 miRNAs與糖尿病腎病的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）在腎小管間質(zhì)纖維化過程中扮演重要角色。上皮細胞轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細胞如纖維細胞、成纖維細胞等后，其遷移能力及侵襲能力均增強，同時產(chǎn)生更多的ECM，從而加重DN中ECM的堆積，加劇DN中的病理變化[15]。

ZHAO等[16]發(fā)現(xiàn)在DN小鼠中miRNA-30c通過抑制snail1-TGF-β1信號通路抑制EMT從而延緩DN的進展。暴露于高糖環(huán)境下的腎小管間質(zhì)細胞中的miRNA-30c的減少導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子snail1病理狀態(tài)的激活，隨后促進腎小管細胞中EMT的發(fā)生。腎臟纖維化中轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor β1,TGF-β1）的表達和活化均依賴于snail1的活化。高糖誘導(dǎo)snail1激活TGF-β1的表達，且高糖狀態(tài)增加TGF-β1的分泌。該實驗確定腎小管細胞中EMT的miRNA-30c-snail1-TGF-β抑制軸線。這條軸線可以調(diào)節(jié)纖維細胞的活化以及腎小管間質(zhì)肌成纖維細胞的纖維增生過程，最終阻止或延緩DN進程中的腎小管間質(zhì)纖維化過程[16-17]。

3.6 miRNAs與糖尿病腎病的細胞因子

各種細胞因子如纖溶酶原激活物抑制物1（plasminogen activator inhibitor type 1, PAI-1）、TGF-β、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）等相互聯(lián)系，相互影響，共同參與DN的病理變化過程。

3.6.1 miRNAs與PAI-1 ECM的過度堆積引起腎小球硬化，而纖溶酶是降解ECM的主要酶類之一，PAI-1通過抑制纖溶酶原激活物而抑制纖溶酶活性，使ECM降解減少[18-19]。

TGF-β可上調(diào)多種細胞PAI-1的表達[18]。研究表明，高糖可激活GMCs中TGF-β/Smad3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進PAI-1表達，從而抑制ECM降解。過氧化物酶體增殖體激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ, PPARγ）是核受體超家族中的重要一員，對調(diào)節(jié)GMC增殖有重要作用。PPARγ表達增加能夠抑制高糖誘導(dǎo)的GMC中TGF-β1的表達，也減少PAI-1表達，從而減少ECM的聚集[19]。WU等[20]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-27a在DN患者的血清中表達增加。miRNA-27a可通過抑制其靶基因PPARγ的表達促進PAI-1的表達，抑制ECM的降解并增加其聚集，從而對DN的進展產(chǎn)生影響。

用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑減少蛋白尿可減輕肥胖糖尿病小鼠中的腎臟纖維化。而這種變化被發(fā)現(xiàn)與miRNA-184/LPP3調(diào)節(jié)相關(guān)[21]。磷酸酯磷酸酶3（lipid phosphate phosphatase 3, LPP3）在多種器官纖維化過程中的脂質(zhì)磷酸鹽的生物合成以及細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用[22]。研究[21]發(fā)現(xiàn)患有DN的肥胖糖尿病小鼠中miRNA-184表達上調(diào)。在體外，miRNA-184表達增加導(dǎo)致LPP3表達減少而PAI-1表達增加。LPP3表達缺陷時β連環(huán)蛋白介導(dǎo)的T細胞因子（T cell factor, TCF）轉(zhuǎn)錄增加，且PAI-1的轉(zhuǎn)錄隨之增加。而當TCF/β蛋白轉(zhuǎn)錄被抑制時，PAI-1轉(zhuǎn)錄增加的趨勢也隨之消失。說明LPP3通過調(diào)節(jié)TCF/β蛋白通路來調(diào)節(jié)PAI-1的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)ECM的降解。在體外，miRNA-184可通過抑制其靶基因LPP3的表達引起PAI-1表達增加。因此miRNA-184通過抑制LPP3的表達促進TCF/β蛋白通路進而促進PAI-1的轉(zhuǎn)錄，抑制 ECM的降解，促進 DN的中的纖維化進程[18-21]。

3.6.2 miRNAs與ETS-1 E26致癌基因同源物1（E26 oncogene homolog 1, ETS1）作為原癌基因，能與編碼蛋白酶的啟動基因相互作用，在參與基質(zhì)重塑及組織纖維化過程中發(fā)揮重要作用[23-24]。

miRNA-155在DN患者血清中的表達水平顯著異常，提示miRNA-155可能與DN發(fā)病有關(guān)[23]。MMPs是一組能特異性降解ECM成分的蛋白酶家族。而基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1（tissue inhibitor of metalloproteinase1, TIMP-1）是MMPS的特異性抑制物，是腎內(nèi)ECM的代謝過程中MMPS的主要調(diào)節(jié)物質(zhì)。而TIMP-2水平隨DN病程進展進行性升高，可能在調(diào)節(jié)MMPs/TIMPs系統(tǒng)的平衡以及影響ECM代謝中發(fā)揮重要作用。ETS-1可增加MMP-1、MMP-2及TIMP-1、TIMP-2等基因的活化，促進組織纖維化[24]。王金華等[23]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-155在DN小鼠模型血清和腎組織中表達增高。因此，miRNA-155可通過負性調(diào)控其靶基因ETS1，破壞MMPS/TIMPS的動態(tài)平衡，引起GMCs增生及ECM過度堆積，加速腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。

研究[25]發(fā)現(xiàn)miRNA-192在確診DN的人類和小鼠腎臟中的豐度均增加，且miRNA-192的豐度增加與蛋白尿及間質(zhì)纖維化相關(guān)。miRNA-192靶向作用于E-box結(jié)合鋅指蛋白同源盒2（Zinc finger E-boxbinding homeobox 2, ZEB2）。Zeb2通過抑制 E-box來抑制小鼠GMCs中編碼1型膠原蛋白α2的基因的表達。因此miRNA-192對Zeb2的負性調(diào)節(jié)增加了ECM蛋白的表達。此外，miRNA-192還能誘導(dǎo)其他腎臟 miRNAs如 miRNA-200b，miRNA-200c，miRNA-216a及miRNA-217的豐度增加，而miRNA-200b和miRNA-200c可以通過靶向作用于GMCs中的E-box抑制劑（zeb1和zeb2）來增加膠原蛋白及TGF-β的表達。因此纖維化反應(yīng)又得到了進一步放大。另外，miRNA-216a和miRNA-217可以通過靶向作用于糖尿病小鼠GMCs中的具有磷酸酯酶活性的人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromosometen, PTEN）來活化絲/蘇氨酸蛋白激酶（serine-threonine kinase, Akt），Akt的活化也能參與腎臟纖維化過程。由miRNA-192觸發(fā)的這些miRNA級聯(lián)反應(yīng)在DN的纖維化和肥厚增生過程中發(fā)揮重要作用[25-26]。研究還證實TGF-β引起Akt的活化，Akt進而磷酸化并激活乙酰轉(zhuǎn)移酶p300，引發(fā)轉(zhuǎn)錄因子Ets-1和組蛋白H3的乙酰化（Ets-1通過調(diào)節(jié)MMPs及ECM蛋白來促進基質(zhì)重構(gòu)，進而參與纖維化過程），最終促進了miRNA-192的持續(xù)表達[25]。

3.6.3 miRNAs與CTGF 連接組織生長因子（connective tissue growth factor, CTGF）是組織損傷和修復(fù)過程中纖維細胞的活化標志，被證明與足細胞損傷相關(guān)。高糖狀態(tài)下，CTGF的表達在足細胞、系膜細胞和腎小管間質(zhì)細胞中表達顯著增加[27]。

KOGA等[28]發(fā)現(xiàn)在DN小鼠中miRNA-26a表達下調(diào)，且miRNA-26a能與CTGF結(jié)合從而抑制其轉(zhuǎn)錄后翻譯。CTGF可通過促進TGF-β與其受體結(jié)合從而活化TGF-β/smad信號通路，導(dǎo)致TGF-β誘導(dǎo)的纖維化進一步加劇。miRNA-26a可通過直接抑制CTGF表達來抑制足細胞中TGF-β/smad信號通路，從而抑制ECM聚集和纖維化。因此，調(diào)節(jié)miRNA-26a的表達也許可以成為DN新的診療方向。

3.6.4 miRNAs與G3BP2 Ras-GTP酶活化蛋白SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白2（Ras-GTPase-activating protein SH3 domain-binding protein, G3BP2）被發(fā)現(xiàn)可調(diào)控p38MAPK信號通路。絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase, MAPK）信號通路是一組可將細胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi)的絲/蘇氨酸蛋白激酶，調(diào)控多種細胞功能[29-30]。

ZHAO等[29]研究發(fā)現(xiàn)在患有DN的人類及小鼠中miRNA-23b呈低水平表達。過表達miRNA-23b可改善其大量蛋白尿及腎臟纖維化等病理變化。miRNA-23b對其靶基因G3BP2進行負性調(diào)控。P38MAPK信號通路已知與DN中GMCs增生及ECM堆積相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)p38MAPK是G3BP2的下游靶點，而p53又是p38MAPK信號通路的下游靶點[29-31]。因此，miRNA-23b抑制其靶基因G3BP2的表達，G3BP2表達減少引起下游p38MAPK表達減少，從而導(dǎo)致其下游靶分子p53表達減少，p53表達的減少又反過來引起miRNA-23b表達增加，從而形成一個循環(huán)回路。而在DN中，miRNA-23b的低水平表達則導(dǎo)致G3BP2、p38MAPK及p53等下游分子表達均增多，最終反饋抑制miRNA-23b的表達且促進了腎臟纖維化等病理過程。

3.6.5 miRNAs與GAS1 生長停滯特異基因1（growth arrest-specific gene 1, GAS-1）可抑制細胞增殖等。在DN中可抑制GMCs過度增殖及ECM的產(chǎn)生[32]。

有研究表明，miRNA-34a可通過抑制其靶基因GAS1的表達促進GMCs的增生及腎小球肥厚[32]。然而，ZHANG等[33]發(fā)現(xiàn)高糖狀態(tài)下足細胞中miRNA-34a的表達量明顯減少。在DN中，Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過影響血管生成和胰腺內(nèi)分泌及外分泌細胞發(fā)生、介導(dǎo)腎小球功能損傷和足細胞凋亡、促進腎小管間質(zhì)損傷和纖維化進展。而miRNA-34a可以抑制腎小球足細胞中notch信號通路的活化，減少足細胞損傷以及ECM的過度堆積，從而延緩腎小球纖維化的進展，延緩DN的發(fā)展。

3.7 miRNAs與糖尿病腎病的自噬反應(yīng)

自噬是生物體降解自身細胞質(zhì)蛋白或細胞器的過程，對細胞內(nèi)物質(zhì)代謝及維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)十分重要。DN組織中，誘導(dǎo)細胞自噬的損傷因素增多，但對于細胞具有保護作用的自噬功能卻處于被抑制的狀態(tài)，這種失衡狀態(tài)促進DN發(fā)生[34]。

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）是調(diào)控細胞能量穩(wěn)態(tài)的重要激酶，它的活化對自噬具有正性調(diào)節(jié)作用。激活A(yù)MPK信號通路有助于改善GMCs自噬作用的缺陷[35-36]。杜小燕等[36]發(fā)現(xiàn)miRNA-101在高糖狀態(tài)下的GMCs中表達量增加，miRNA-101直接靶向調(diào)控AMPK的表達，降低AMPK及其蛋白的表達水平，導(dǎo)致高糖狀態(tài)下GMCs的自噬反應(yīng)被抑制，而GMCs的增殖能力則增強，ECM生成增多。這說明miRNA-101可能通過負性調(diào)節(jié)AMPK促進DN的發(fā)生、發(fā)展。

4 尿液外泌體miRNAs

尿液中有包含復(fù)雜RNA和蛋白質(zhì)的杯狀囊泡，即外泌體，其可參與細胞間通訊。尿液外泌體中的miRNAs十分穩(wěn)定，不易被降解。近年來陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)DN患者的尿液外泌體中miRNAs表達異常。

尿液外泌體中的miRNA-145的表達在人類糖尿病患者及實驗性糖尿病小鼠模型中均顯著升高。研究證實miRNA-145是TGF-β1的一個作用靶點，miRNA-145在GMCs中的表達量的增加與TGF-β1/smad信號通路相關(guān)[37]。另外有研究[38]發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病引起的DN患者尿液外泌體中miR-362-3p、miR-877-3p和miR-150-5p表達上調(diào)同時miR-15a-5p的表達下調(diào)。這些miRNAs可能通過mTOR、AMPK信號通路等調(diào)節(jié)DN的發(fā)展。

5 展望

本文綜述了近年來新發(fā)現(xiàn)的與DN相關(guān)的miRNAs，從中可以窺見，miRNAs對于DN發(fā)病前的預(yù)防，發(fā)病早期的診斷以及發(fā)病后的合理治療均具有重要價值。

而對于其他除血液及組織之外如尿液外泌體中的miRNAs，目前也已有相關(guān)研究陸續(xù)涉足其中，但相關(guān)研究還十分局限，仍需深入探索。同一miRNA在不同的體液中表達情況可能截然相反，其作用機制也不全相同。不同的miRNAs在可以在相同的體液中有相同的表達趨勢，甚至其作用機制也大致相似。因此，盡管目前關(guān)于miRNA與DN的研究已十分豐富，但從不同的著眼點入手，仍然可以發(fā)掘出相對廣闊的研究空間。