近五年山楂藥理作用研究進(jìn)展

封若雨，朱新宇，張苗苗

(河北大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，河北 保定 071000)

山楂系薔薇科落葉山楂屬，始載于《本草經(jīng)集注》，其酸甘、微溫，歸脾、胃、肝經(jīng)，具有消食健胃、行氣散瘀、化濁降脂等功效。現(xiàn)代研究對(duì)山楂的藥理研究不局限于山楂果，對(duì)山楂葉及其果核亦進(jìn)行了研究，證實(shí)其均含有黃酮類、三萜類、多糖、維生素C及有機(jī)酸等物質(zhì)，且具有多重藥理活性及作用。筆者查閱近5年關(guān)于山楂的文獻(xiàn)研究，總結(jié)其藥理作用如下。

1 對(duì)心腦血管的作用

1.1 降壓作用

山楂總黃酮通過(guò)抑制細(xì)胞外 Ca2+內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)貯 Ca2+釋放，以及激活非選擇性鉀通道和內(nèi)向整流鉀通道，起到舒張大鼠離體血管的作用，類似鈣離子拮抗劑[1]。還能有效地降低高鹽高脂所致高血壓小鼠血清中的血管緊張素，降低小鼠的收縮壓和舒張壓，且高劑量組(200 mg/kg·d)的降壓效果更顯著[2]。袁圓[3]等給予腎動(dòng)脈型高血壓小鼠喂食8周中高劑量((2.5 g/kg·d、1.25g/kg·d生山楂粉提取物，可以維持小鼠的收縮壓不變，而低劑量(0.625g/kg·d)不能有效控制小鼠收縮壓的上升。王偉[4]等還發(fā)現(xiàn)，山楂可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的一氧化氮分泌，松弛平滑肌細(xì)胞，降低血壓，是心血管系統(tǒng)重要的調(diào)節(jié)因子。

1.2 降脂作用

山楂中的多種成分均有降脂作用，且降脂途徑很多。山楂果膠五糖通過(guò)降低甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶和磷脂酸磷酸水解酶的活性、mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)水平，實(shí)現(xiàn)降低小鼠血清膽固醇、低密度脂蛋白和肝臟膽固醇水平，能夠促進(jìn)膽固醇的排泄[5]。張玉穎[6]等則進(jìn)一步研究山楂在基因水平對(duì)脂代謝的影響，喂食山楂的小鼠血清中脂肪酸合成酶mRNA表達(dá)水平比正常飲食小鼠降低30.8%，而脂肪酸氧化相關(guān)調(diào)控基因PPARα的mRNA比正常飲食小鼠升高44.2%。還有研究顯示，山楂黃酮單復(fù)方均可有效的降低血脂[7]。

山楂各活性物質(zhì)降脂是單獨(dú)作用還是協(xié)同作用有待于進(jìn)一步的深入研究，以此來(lái)指導(dǎo)降脂藥物的研發(fā)與應(yīng)用。

1.3 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

山楂抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用是通過(guò)降血脂、抗氧化、增加活化調(diào)節(jié)因子的生成、抗血小板凝集等實(shí)現(xiàn)?；趧?dòng)脈粥樣硬化始于內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及其功能異常[8]原理，匡榮[9]等發(fā)現(xiàn)，山楂葉總黃酮可以降低家兔血清中一氧化氮、C反應(yīng)蛋白及腫瘤壞死因子水平，提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶含量，達(dá)到拮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

1.4 抗心律失常作用

李馨[10]等給予地高辛誘導(dǎo)心律失常小鼠頸靜脈滴注山楂提取物，可縮短小鼠室性期前收縮、室性心動(dòng)過(guò)速及室顫持續(xù)時(shí)間，具有拮抗作用。國(guó)外曾報(bào)道山楂提取物能抑制烏頭堿、氯化鈣和腎上腺素所致的心律失常[11]，具體機(jī)制不詳。

1.5 抗心肌缺血作用

張偉[12]等發(fā)現(xiàn)，山楂黃酮可提高心肌超氧化物歧化酶的活性，抑制血清中肌酸激酶的升高，有抗自由基、維持膜功能穩(wěn)定的作用，降低心肌缺血再灌注所導(dǎo)致的心肌損傷，對(duì)心肌缺血小鼠的心電圖ST升高有抑制作用。周海文[13]用腹腔注射鹽酸異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌缺血，再給予山楂葉提純物灌胃15 d，檢測(cè)大鼠血清中心肌酶變化，發(fā)現(xiàn)中劑量組(40 mg/kg)心肌酶(肌酸酶同工酶、羥丁酸脫氫酶、乳酸脫氫酶)下降明顯，能保護(hù)心肌。

1.6 抑制腦神經(jīng)凋亡作用

張?zhí)禅漑14]等研究表明,山楂葉總黃酮灌胃可提高慢性腦缺血大鼠腦組織SOD、GSH-Px活力，降低MDA含量，提示其可能通過(guò)提高抗氧化酶活性，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，從而減輕慢性腦缺血對(duì)腦組織的損害。有臨床研究顯示，山楂葉總黃酮聯(lián)合西藥能通過(guò)降低NSE、S100β蛋白水平，減輕神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷來(lái)改善急性腦梗死患者的預(yù)后[15]。

山楂具有調(diào)整血管活性、增強(qiáng)心肌收縮等作用，對(duì)心腦血管的保護(hù)作用主要是通過(guò)降血壓、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)，此外對(duì)心臟還有抗心律失常，保護(hù)心肌作用。臨床對(duì)高血壓、心絞痛、心律失常、心力衰竭、心肌梗、腦梗死、動(dòng)脈硬化等疾病具有良好的效果。

2 對(duì)消化系統(tǒng)作用

2.1 對(duì)胃腸道的作用

山楂對(duì)胃腸道的異常蠕動(dòng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，于便秘者可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，于腹瀉者可減緩胃腸蠕動(dòng)。陳洪雨[16]發(fā)現(xiàn)，山楂中膳食纖維高劑量時(shí)(500 mg/(kg·d))可以提高小鼠小腸推進(jìn)率、縮短首粒排黑便時(shí)間和增加排便質(zhì)量，卻未增加小鼠排便頻率。武蕾蕾[17]發(fā)現(xiàn)，山楂水煎劑能降低小鼠血漿胃動(dòng)素水平，緩解胃腸蠕動(dòng)，從而治療腸易激惹癥小鼠腹瀉癥狀。

2.2 促進(jìn)消化酶的分泌

山楂富含VC、VB2、胡蘿卜素及多種有機(jī)酸，能增加胃消化酶的分泌，增強(qiáng)酶的活性，其含有胃蛋白酶激動(dòng)劑，能使蛋白酶活性增強(qiáng)；還含有淀粉酶，能增強(qiáng)胰脂肪酶活性，達(dá)到消食開胃、增進(jìn)食欲的作用[18]。

2.3 保護(hù)肝臟作用

王穎[19]等發(fā)現(xiàn)，山楂酸對(duì)肝臟有以下保護(hù)機(jī)制：一是不同劑量的山楂酸均能降低小鼠肝組織中脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛的含量，而中高劑量(100、200 mg /kg)能顯著增強(qiáng)肝組織中谷胱甘肽和超氧化物歧化酶的表達(dá)，增強(qiáng)肝組織抗氧化作用，清除氧自由基，使肝臟受自由基攻擊程度降低，從而發(fā)揮肝保護(hù)效應(yīng)。二是中高劑量能減少白介素 1β、腫瘤壞死因子-α的產(chǎn)生，降低致炎因子的釋放而保護(hù)肝臟。進(jìn)一步在電鏡下觀察肝組織病理發(fā)現(xiàn)，山楂酸確實(shí)減輕肝細(xì)胞腫脹、壞死和炎癥程度。山楂總黃酮對(duì)酒精性脂肪肝具有預(yù)治作用，具體機(jī)制為降低肝組織中超氧化物歧化酶、丙二醛及腫瘤壞死因子水平，通過(guò)抗氧化及減少細(xì)胞死亡達(dá)到保護(hù)肝臟作用[20]。

多數(shù)報(bào)道山楂對(duì)消化系統(tǒng)的作用時(shí)只報(bào)有對(duì)消化道和消化酶的影響，而肝臟作為消化系統(tǒng)重要器官，山楂黃酮類有保證肝臟及其細(xì)胞藥理活性，可用于肝病的防治。

3 降糖及對(duì)糖尿病并發(fā)癥的防治作用

3.1 山楂降糖作用

山楂葉總黃酮能降低糖尿病大鼠的血糖，且呈劑量相關(guān)性[21]。有研究顯示，山楂還能降低大鼠空腹胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)[22]。此外山楂果提取物能促進(jìn)2型糖尿病小鼠肝臟腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化，減少磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶表達(dá)和葡萄糖生成[23]，達(dá)到降糖目的。

3.2 山楂對(duì)糖尿病并發(fā)癥的防治作用

人體長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)對(duì)周圍神經(jīng)及血管造成損傷，進(jìn)而影響心、腦、腎等臟器。山楂除具有降糖作用外，對(duì)糖尿病并發(fā)癥也有防治作用。中高劑量(100 mg/kg、200 mg/kg)山楂葉總黃酮能減少糖尿病腎病大鼠24 h尿量及尿蛋白量，降低血清肌酐、血尿素氮、尿酸水平，有效改善腎功能[24]。

積極糾正糖尿病患者脂代謝異常對(duì)降低糖尿病患者的死亡率和改善生活質(zhì)量有重要作用。山楂可以降低脂質(zhì)代謝物過(guò)氧化的作用，減少肝臟中脂質(zhì)代謝物的堆積，對(duì)治療糖尿病和防治其并發(fā)癥具有積極意義。

4 抗菌作用

趙重博[25]認(rèn)為，焦山楂可在體外抑制沙門菌、志賀菌、金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)，無(wú)殺菌作用，而山楂的其他炮制方法無(wú)殺菌抑菌作用。山楂提取液中總黃酮的含量為 0.752 mg /ml時(shí)，對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌的抑制效果良好，但對(duì)黑曲霉無(wú)抑制作用[26]。山楂果核揮發(fā)油也具有抑菌作用，對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌及銅綠假單胞菌引起的體內(nèi)、體外感染均有較好的保護(hù)性，但對(duì)金黃色葡萄球菌為代表的革蘭陽(yáng)性球菌對(duì)比革蘭陰性桿菌更敏感[27]。由此可見，山楂的抗菌作用弱，只能作為輔助應(yīng)用。

目前山楂在抗菌方面的研究尚少，主要針對(duì)部分細(xì)菌類，在病毒方面的作用效果如何我們尚且不知。

5 抗腫瘤作用

山楂乙醇提取物在體外對(duì)肝癌細(xì)胞的作用是通過(guò)促進(jìn) Bax、半胱氨酸蛋白酶-3的基因和蛋白表達(dá)，抑制 Bcl-2的基因和蛋白表達(dá)以促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡，抑制其增殖[28]。山楂原花青素能促進(jìn)食管癌 Eca109 細(xì)胞的凋亡進(jìn)程，并呈劑量依賴性[29]。山楂水提取物能抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，以濃度為2 g/L作用72 h時(shí)效果最佳，具體機(jī)制尚未研究[30]。山楂核中多種化合物都對(duì)HT1080等腫瘤細(xì)胞有較好的細(xì)胞活性作用[31]，對(duì)人骨髓瘤細(xì)胞有較好的抑制活性[32]。

山楂具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，其發(fā)揮作用的有效成分多樣，但其具體機(jī)制還有待研究。

6 結(jié)語(yǔ)

相對(duì)于應(yīng)用西藥產(chǎn)生的諸多不良副作用，中藥單用或聯(lián)合用藥能明顯改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，在多靶點(diǎn)保護(hù)方面也具有一定優(yōu)勢(shì)。但是目前仍存在許多亟需解決的問(wèn)題，如山楂發(fā)揮功用時(shí)的作用機(jī)制有待深入挖掘，應(yīng)從多角度、多層次、多范圍對(duì)山楂及其復(fù)合制劑進(jìn)行系列研究，結(jié)合現(xiàn)代先進(jìn)的科學(xué)手段，從器官、細(xì)胞乃至分子層面對(duì)山楂的作用機(jī)理進(jìn)行研究，以篩選山楂更有價(jià)值的有效成分。

目前山楂在心腦血管方面的研究和應(yīng)用較多，其他方面研究尚少。隨著山楂的開發(fā)，使得更多的學(xué)者開始深入研究，包括中醫(yī)學(xué)者積極發(fā)揮中醫(yī)學(xué)整體觀念和辨證論治優(yōu)勢(shì)，加強(qiáng)試驗(yàn)與臨床的研究，開發(fā)有效的治療藥物，以促進(jìn)對(duì)山楂資源更合理化的開發(fā)和利用，為中醫(yī)藥治療疾病方面做出一點(diǎn)貢獻(xiàn)。