PD-1/PD-L1抑制劑在三陰性乳腺癌免疫治療中的研究進(jìn)展①

曾榃倫 李佳玄 尹鐘平 呂 錚 崔久嵬

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心，長春 130021)

三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，其特點(diǎn)是缺乏三個(gè)特征性受體即雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人類表皮細(xì)胞生長因子受體2(HER2)的表達(dá)?；蚪M不穩(wěn)定及高突變負(fù)荷使得TNBC具有較高水平的免疫浸潤，因而成為所有乳腺癌中免疫原性最強(qiáng)的亞型[2]。與其他類型乳腺癌相比，TNBC的腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment，TME)中，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(Tumor infiltrating lymphocytes，TILs)和PD-L1表達(dá)水平更高[3]，一方面，TILs可以對TNBC患者的預(yù)后及療效進(jìn)行預(yù)測，另一方面，TNBC更有可能從靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療中獲益。本文將圍繞TNBC中PD-1/PD-L1信號通路的作用機(jī)制、PD-1/PD-L1抑制劑的臨床應(yīng)用及相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 PD-1/PD-L1信號通路與TNBC

機(jī)體針對腫瘤的適應(yīng)性免疫應(yīng)答依賴于抗原特異性T細(xì)胞活化，而T細(xì)胞的完全活化則依靠“雙信號”模型：T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)與主要組織相容性復(fù)合體(Major histocompatibility complex，MHC)特異性結(jié)合形成復(fù)合物，即T細(xì)胞對抗原識別，為T細(xì)胞活化所需的第一信號；抗原呈遞細(xì)胞(Antigen presenting cell，APC)表達(dá)的協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)受體或配體相互作用提供了T細(xì)胞活化所需的第二信號。其中，PD-1/PD-L1通路為調(diào)節(jié)T細(xì)胞的重要負(fù)性共刺激分子，與介導(dǎo)腫瘤發(fā)生免疫逃逸密切相關(guān)[4]。

程序性死亡受體-1(Programmed cell death protein-1，PD-1)為CD28超家族成員，主要表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞和髓系細(xì)胞，是一種重要的免疫抑制分子。PD-1的結(jié)構(gòu)主要包括胞外免疫球蛋白可變區(qū)(IgV)結(jié)構(gòu)域、疏水跨膜區(qū)以及胞內(nèi)區(qū)。其中，胞內(nèi)區(qū)尾部具有免疫受體酪氨酸抑制基序(Immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif，ITIM)和免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序(Immunoreceptor tyrosine based switch motif，ITSM)。在PD-1與程序性死亡配體-1(Programmed cell death-ligand 1，PD-L1)結(jié)合后，ITSM中酪氨酸發(fā)生磷酸化，引起下游蛋白激酶Syk和PI3K發(fā)生去磷酸化，并進(jìn)一步使下游通路活化下調(diào)，抑制T細(xì)胞活化所需基因及細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄和翻譯，最終發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用[5]。腫瘤細(xì)胞主要通過以下途徑上調(diào)PD-L1的表達(dá)：①激活EGFR、MAPK或PI3K-Akt通路，STAT3蛋白和HIF-1轉(zhuǎn)錄因子高表達(dá)[6-8]；②PD-L1編碼基因9p24.1擴(kuò)增[9]；③EB病毒誘導(dǎo)[10]；④microRNAs的表觀遺傳學(xué)機(jī)制等[11]。表達(dá)上調(diào)的PD-L1與腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，進(jìn)而抑制宿主免疫反應(yīng)。此外，腫瘤微環(huán)境中干擾素-γ(Interferon-γ，IFN-γ)等炎癥因子同樣可以誘導(dǎo)PD-L1和PD-L2的表達(dá)，并通過“適應(yīng)性免疫抵抗”實(shí)現(xiàn)自我保護(hù)[12]。PD-1/PD-L1/2通路介導(dǎo)“腫瘤特異性的T細(xì)胞選擇性抑制”，因此，通過PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑可使能夠識別腫瘤新抗原的腫瘤浸潤性CD8+T細(xì)胞擴(kuò)增，恢復(fù)T細(xì)胞功能。

已有研究顯示，約20%的TNBC患者PD-L1表達(dá)陽性，明顯高于非TNBC患者[13]。然而，TNBC中PD-L1上調(diào)的具體機(jī)制尚不明確。Mittendorf等[14]研究發(fā)現(xiàn)PD-L1的表達(dá)可能與PTEN缺失、PIK3CA通路的激活有關(guān)。TNBC中PD-L1上調(diào)的另一個(gè)潛在機(jī)制是炎癥因子IFN-γ的誘導(dǎo)作用，Soliman等[15]研究發(fā)現(xiàn)STAT1和IRF2BP2兩種蛋白對IFN-γ的表達(dá)分別具有正性和負(fù)性調(diào)節(jié)作用，并推測STAT1/IRF2BP2增高可能提示TNBC具有較高的PD-L1表達(dá)水平，進(jìn)一步可預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。

2 PD-1/PD-L1抑制劑在TNBC中應(yīng)用

在人體免疫系統(tǒng)中，免疫檢查點(diǎn)可以防止T細(xì)胞過度激活導(dǎo)致的炎癥損傷，具有保護(hù)作用，而腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，抑制人體免疫反應(yīng)，進(jìn)而逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視與殺傷。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitor，ICIs)通過單藥或聯(lián)合治療阻斷免疫抑制信號的傳遞，重新激活T細(xì)胞對腫瘤的免疫應(yīng)答，恢復(fù)腫瘤微環(huán)境中的免疫活性，最終發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.1PD-1/PD-L1抑制劑單藥在TNBC中的應(yīng)用 ICIs在多種腫瘤的單藥治療中已初顯成效，同樣在TNBC中也有一系列臨床研究對PD-1/PD-L1抑制劑的療效及安全性進(jìn)行了評估。

2.1.1PD-1抑制劑 Pembrolizumab是一種與PD-1結(jié)合的人源化單克隆抗體，而Nivolumab是抗PD-1的全人源單抗，二者均可與PD-1結(jié)合，阻止其與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1之間相互作用，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。

KEYNOTE-012研究[16]是一項(xiàng)多中心、非隨機(jī)Ib期臨床試驗(yàn)，對Pembrolizumab單藥治療包括TNBC在內(nèi)的PD-L1陽性晚期腫瘤的安全性及療效進(jìn)行評估。安全性方面，常見的不良反應(yīng)包括肌痛(18.8%)、疲勞(18.8%)和關(guān)節(jié)痛(18.8%)、惡心(15.6%)等，其中5例患者(15.6%)出現(xiàn)≥3級的不良反應(yīng)。療效方面，在27例接受Pembrolizumab治療的患者中，總體有效率(Overall response rates，ORR)為18.5% (95%CI:6.3%～38.1%)，中位無進(jìn)展生存期(median progression free survival，mPFS)為1.9 個(gè)月(95%CI：1.3～4.3個(gè)月)，中位總生存期(median overall survival，mOS)為10.2 個(gè)月(95%CI：5.3～17.5個(gè)月)。該研究表明，對于接受過多線治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(metastatic triple-negative breast cancer，mTNBC)患者，Pembrolizumab每2周給藥方案療效持久，安全可控。

接下來進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-086研究繼續(xù)評估了mTNBC患者以單藥Pembrolizumab作為后線治療的有效性和安全性。第一部分研究中隊(duì)列A[17]結(jié)果顯示，ORR為4.7%，完全緩解率(Complete response，CR)為0.6%，部分緩解率(Partial response，PR)為4.1%，疾病控制率(Disease control rate，DCR)為8.0%(95%CI：4%～13%)，mPFS為2個(gè)月(95%CI：1.9～2.0個(gè)月)，mOS為8.9個(gè)月(95%CI：7.2～11.2個(gè)月)，由此可見，雖然mTNBC患者從Pembrolizumab中獲益微弱，但出現(xiàn)緩解后有較為持久的療效，進(jìn)一步需行大型研究予以明確。隊(duì)列B[18]結(jié)果顯示，ORR為23.1%，DCR為24%(95%CI：16%～34%)，mPFS為2.1個(gè)月(95%CI：2.0～2.2個(gè)月)，mOS為18.0個(gè)月(95%CI：12.9～23.0個(gè)月)。研究表明對于PD-L1陽性的mTNBC患者，Pembrolizumab顯示出良好的安全性和較為持久的抗腫瘤活性。第二部分研究結(jié)果顯示，隊(duì)列A中具有高水平和低水平sTILs的患者，ORR分別為6.4%和1.9%，而隊(duì)列 B中分別為39.1%和8.7%。因此，具有較高水平sTILs的患者ORR顯著升高，sTILs水平與Pembrolizumab療效明顯相關(guān)。此外，正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-119研究顯示，與單藥化療相比Pembrolizumab單藥方案可以延長mTNBC患者的OS和/或PFS。

TONIC研究[19]是一項(xiàng)正在進(jìn)行的開放性、隨機(jī)非盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)，對50例接受≤3線姑息性化療后進(jìn)展的mTNBC患者行短療程放療或低劑量化療誘導(dǎo)后給予Nivolumab的療效進(jìn)行評估。研究結(jié)果顯示，ORR為22%，1例達(dá)完全緩解(Complete response，CR)，11例部分緩解(Partial responses，PR)，1例疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)超過24周，臨床獲益率為26%，中位緩解持續(xù)時(shí)間(median duration of response，mDOR)為10.9個(gè)月。此外，該研究前期結(jié)果提示多柔比星或順鉑誘導(dǎo)治療可能產(chǎn)生更高的緩解率，在誘導(dǎo)放療或化療后給予Nivolumab初顯成效。

2.1.2PD-L1抑制劑 Atezolizumab是一種人源化IgG1κ型單克隆抗體，可以選擇性結(jié)合PD-L1，而不影響PD-L2與PD-1的相互作用；Avelumab和Durvalumab均為全人源化IgG1λ型抗PD-L1單克隆抗體。目前，對于TNBC這三種PD-L1抑制劑仍處于臨床試驗(yàn)階段，而Durvalumab多與其他藥物聯(lián)合用于早期TNBC的治療。

一項(xiàng)多中心、劑量爬坡Ⅰ期臨床試驗(yàn)[20]對Atezolizumab治療mTNBC的安全性及療效進(jìn)行評估。研究結(jié)果顯示：療效方面，ORR為24%(95%CI，8～47)，緩解持續(xù)時(shí)間(Response duration，RD)為0.1+到41.6+周，3例患者出現(xiàn)假性進(jìn)展，總體上，24周PFS為33%(95%CI，12%～53%)；安全性方面，67%的患者發(fā)生藥物相關(guān)不良事件，3～5級不良事件為11%。因此，Atezolizumab對PD-L1陽性(IC2/3)mTNBC患者具有較好的療效及安全性，而針對PD-L1陽性(IC0/1)患者的相關(guān)研究正在進(jìn)行中。

JAVELIN研究[21]是一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)，探索了Avelumab治療接受過≤3線化療(蒽環(huán)類和紫杉醇類)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效及安全性。研究結(jié)果顯示：療效方面，TNBC組為5.2%(95%CI，1.1%～14.4%)，高于總體ORR(3.0%)，DCR為31.0%，mPFS為5.9周(95%CI，5.7～6.9周)，mOS為9.2個(gè)月。此外，TNBC組中具有PD-L1+TILs與PD-L1-TILs患者的ORR分別為22.2%和2.6%；安全性方面，最常見的治療相關(guān)不良事件為疲勞、輸液反應(yīng)、惡心，3級以上不良事件發(fā)生率為13.7%。由此可見，對于TNBC尤其PD-L1陽性者，可從Avelumab治療中獲益，且安全性良好。另外一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)A-BRAVE研究對非mTNBC患者應(yīng)用Avelumab作為輔助治療的療效進(jìn)行評估，該研究將有助于確定ICIs在預(yù)防TNBC復(fù)發(fā)的輔助治療中的作用。

2.2PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他療法在TNBC中的應(yīng)用 TNBC具有高度異質(zhì)性，同一藥物的療效在不同患者間、相同患者不同部位間甚至同一腫瘤的不同區(qū)域間均存在很大差異，因此，有必要采用多模式聯(lián)合治療增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。

2.2.1PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他ICIs PD-1和CTLA-4抑制劑具有不同的作用機(jī)制，二者可以通過激活并增加T淋巴細(xì)胞來誘導(dǎo)腫瘤排斥反應(yīng)，使TME由抑制性轉(zhuǎn)變?yōu)檠仔?，?lián)合比單用任何一種藥物更有效[22]。PD-1和CTLA-4抑制劑聯(lián)用可有效治療TNBC，然而目前只有少量相關(guān)研究。一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅰ/Ⅱ期開放性臨床試驗(yàn)[23](NCT01928394)評價(jià)了Nivolumab單藥對比Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療包括TNBC在內(nèi)的4種晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的療效及安全性。此外，也有臨床試驗(yàn)對新型抗體藥物組合的早期療效進(jìn)行評估，這些新型抗體藥物包括抗OX40單抗[24]、抗ICOS單抗[25]、抗TIGIT單抗[26]等，接下來有必要對不同聯(lián)合用藥方案的安全性進(jìn)行評估。

2.2.2PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療 化療使腫瘤細(xì)胞凋亡后釋放大量腫瘤抗原，消除免疫抑制細(xì)胞，降低腫瘤負(fù)荷，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境[27]，而免疫治療可進(jìn)一步清除化療后出現(xiàn)耐藥的腫瘤細(xì)胞，因此，二者聯(lián)合可增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)。

目前，對于mTNBC化療仍是主要治療手段。一項(xiàng)多中心Ib期臨床試驗(yàn)[28](NCT0163970)對Atezolizumab聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇(nab-paclitaxel，nab-P)治療mTNBC的療效及安全性進(jìn)行評估。結(jié)果顯示，ORR為38%(95%CI：21%～56%)，其中CR為3%，PR為34%。此外，TILs的PD-L1表達(dá)評分為IC0和IC1/2/3的患者，ORR分別為30%(95%CI:7%～65%)和36%(95%CI:11%～69%)。可見，即使PD-L1 IC0的mTNBC患者，仍觀察到了臨床療效，且PD-L1+TILs基線水平越高，療效越顯著。安全性方面，Atezolizumab和nab-P聯(lián)合治療與二者單用時(shí)相似。隨后的IMpassion130研究[29]進(jìn)一步對比了nab-P±Atezolizumab一線治療未系統(tǒng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的安全性及療效，現(xiàn)有結(jié)果顯示，Atezolizumab+nab-P可顯著延長mTNBC患者的PFS，且安全性良好，而OS有待進(jìn)一步隨訪分析。另外一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-355研究[30]對Pembrolizumab聯(lián)合不同化療藥物一線治療mTNBC的安全性及療效進(jìn)行評價(jià)，預(yù)計(jì)在2019年12月獲得初步結(jié)果。

2.2.3PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合新輔助化療 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療在mTNBC輔助治療中顯示出較好的療效及安全性，鑒于此有研究進(jìn)一步對PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合新輔助化療進(jìn)行探究。I-SPY2研究[31]對標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療(紫杉醇、多柔比星、環(huán)磷酰胺)±Pembrolizumab治療Ⅱ/Ⅲ期TNBC和HR+/HER2-型乳腺癌進(jìn)行評估。結(jié)果顯示，TNBC患者中Pembrolizumab組與對照組的pCR率分別為62.4%(95%CI，45%～80%)和22.3%(95%CI，12%～33%)，Pembrolizumab聯(lián)合新輔助化療可以提高TNBC患者的pCR率。

另外一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)GeparNuevo研究[32]對Durvalumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療治療原發(fā)性TNBC的療效進(jìn)行評估。結(jié)果顯示，總體pCR率為48.3%(95%CI，40.7%～56.0%)，而Durvalumab組和安慰劑組的pCR率分別為53.4%和44.2%。因此，新輔助化療+Durvalumab可提高原發(fā)性TNBC的pCR率。此外，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)[33](NCT02489448)顯示，Durvalumab聯(lián)合新輔助化療治療TNBC的安全性尚可，也有相關(guān)研究對Atezolizumab聯(lián)合化療藥物作為新輔助方案治療TNBC的療效進(jìn)行評估[34]。

2.2.4PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他療法 聯(lián)合腫瘤疫苗：腫瘤疫苗通過免疫接種激發(fā)機(jī)體對腫瘤的特異性免疫應(yīng)答，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，目前在乳腺癌中得到廣泛研究[35]。ICIs與腫瘤疫苗聯(lián)用將會(huì)加速T細(xì)胞的啟動(dòng)與激活，阻斷免疫抑制通路，最終產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。目前，乳腺癌腫瘤疫苗聯(lián)合ICIs的相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，如Durvalumab聯(lián)合Vigil疫苗治療包括乳腺癌在內(nèi)的轉(zhuǎn)移性女性腫瘤(NCT02725489)[36]，Durvalumab聯(lián)合PVX-410疫苗用作Ⅱ、Ⅲ期TNBC患者的輔助治療(NCT02826434)[37]等。

聯(lián)合放射治療:放療可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫功能，但放療后常出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，這可能與其誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力有限相關(guān)。另一方面，放療可誘導(dǎo)TILs增加，并上調(diào)PD-L1，而PD-L1抑制劑可能通過降低PD-L1對T細(xì)胞的抑制作用來增強(qiáng)放療療效。在對乳腺癌和結(jié)腸癌鼠模型中放療與PD-L1抑制劑聯(lián)合作用的研究中發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)合可有效刺激CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，優(yōu)化腫瘤免疫微環(huán)境，有效控制腫瘤生長。目前，有關(guān)乳腺癌放療聯(lián)合ICIs的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT02303366、NCT02303990)對放療聯(lián)合Pembrolizumab治療mTNBC進(jìn)行研究，類似的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT02730130)也已開展[38]。

聯(lián)合靶向治療:EGFR抑制劑——上皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制劑是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，與腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)[39]。目前有研究提示EGFR下調(diào)能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)降低，而PD1/PD-L1通路可能是EGFR-TKIs耐藥的原因[40]，未來尚需要進(jìn)一步研究來闡明PD-1/PD-L1與EGFR通路之間的相互作用，證實(shí)PD-1/PD-L1抑制劑與EGFR抑制劑聯(lián)合在TNBC中的有效性。

VEGF抑制劑:血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial grown factor，VEGF)由腫瘤細(xì)胞分泌，與腫瘤的生長、浸潤及轉(zhuǎn)移相關(guān)，高水平VEGF-A與TNBC高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[41]。在腫瘤免疫微環(huán)境中，VEGF-A可以上調(diào)PD-1及其他免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，高水平的VEGF-A可能與PD-1抑制劑耐藥有關(guān)[42]。另一方面，阻斷VEGF通路能夠增強(qiáng)Atezolizumab 等PD-L1抑制劑的作用，促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞遷移。雖然TNBC方面相關(guān)研究不多，但在體內(nèi)PD-1/PD-L1抑制劑與VEGF-A/VEGFR抑制劑聯(lián)合具有協(xié)同抗腫瘤作用[43]。

PARP抑制劑:聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶-1(Poly ADP-ribose polymerase-1，PARP-1)是一種DNA修復(fù)酶[44]，PARP-1抑制劑可以有效阻斷TNBC等具有BRCA1/2突變的乳腺癌細(xì)胞的自身修復(fù)過程，導(dǎo)致腫瘤突變負(fù)荷及TILs增加，產(chǎn)生更多新的腫瘤抗原，誘導(dǎo)更強(qiáng)烈的抗腫瘤效應(yīng)。此外，PARP抑制劑能夠上調(diào)PD-L1的表達(dá)，并增強(qiáng)腫瘤相關(guān)的免疫抑制作用[45]，因此，對于TNBC，PARP抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)用具有廣闊的應(yīng)用前景。目前已有Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT02657889；NCT02484404)及Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT03167619；NCT02849496)對Pembrolizumab聯(lián)合Niraparib治療TNBC進(jìn)行研究[46]。

2.3PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng) PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療TNBC的安全性要優(yōu)于化療，相關(guān)不良反應(yīng)多為1～2級，并且可逆。PD-1/PD-L1抑制劑的免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events，irAEs)主要累及皮膚、胃腸道、肝臟、內(nèi)分泌和呼吸系統(tǒng)等[47]。大多數(shù)irAEs通過免疫抑制治療可以得到良好控制，且不影響藥物抗腫瘤療效。在皮膚相關(guān)的不良反應(yīng)中，皮疹等輕度不良事件可局部給予糖皮質(zhì)激素、口服抗組胺藥；對于口腔黏膜炎、口干，可給予皮質(zhì)類固醇和利多卡因治療；對于史蒂文斯-約翰遜綜合征和中毒性表皮壞死松解癥可考慮停用PD-1/PD-L1抑制劑，并給予皮質(zhì)類固醇治療[48]。在胃腸道不良反應(yīng)中，腹瀉或結(jié)腸炎早期多表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、水樣便、血便等[49]，對于重癥患者需靜脈給予皮質(zhì)類固醇治療，若無效可考慮給予英夫利昔單抗治療。在肝臟不良反應(yīng)中，約5%患者出現(xiàn)肝功酶學(xué)指標(biāo)升高，可口服皮質(zhì)類固醇或麥考酚酸嗎乙酯治療[50]。在內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)中，可累及垂體、腎上腺、甲狀腺等器官，多表現(xiàn)為頭痛、惡心、乏力等非特異性癥狀。治療上可給予皮質(zhì)類固醇，必要時(shí)增加用藥劑量，并且警惕腎上腺危象的可能。在呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)中，主要表現(xiàn)為干咳、呼吸困難、呼吸急促等非傳染性肺炎癥狀，對于重癥患者治療上可給予皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑。

3 小結(jié)與展望

免疫治療的出現(xiàn)使包括乳腺癌在內(nèi)的許多腫瘤的治療模式發(fā)生了改變。目前，PD-1/PD-L1抑制劑應(yīng)用于TNBC的相關(guān)臨床試驗(yàn)已得到很好開展，然而在取得可喜成果的同時(shí)也暴露出更多亟待解決的問題。傳統(tǒng)實(shí)體瘤的療效評估主要依據(jù)腫瘤的大小，而免疫治療是一種新的治療模式，需要更長的時(shí)間才會(huì)表現(xiàn)出生存獲益，即“延遲反應(yīng)”。此外，“快速進(jìn)展”、“假性進(jìn)展”等非典型緩解模式的出現(xiàn)也提醒我們常規(guī)RECIST標(biāo)準(zhǔn)難以準(zhǔn)確評估免疫治療的療效。為此，RECIST工作組先后提出irRC、irRECIST以及iRECTST等標(biāo)準(zhǔn)，并且在2018年公布了imRECIST標(biāo)準(zhǔn)[51]，但每種標(biāo)準(zhǔn)都具有一定局限性，未來需要更多前瞻性研究對療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)一。免疫治療的另外一個(gè)重要方面是探索能夠監(jiān)測腫瘤特異性免疫反應(yīng)的生物標(biāo)志物。PD-L1、TILs、腫瘤突變負(fù)荷(Tumor mutation burden,TMB)等已被證實(shí)為有效的標(biāo)志物，其中PD-L1是最早應(yīng)用的生物標(biāo)志物之一，然而有研究顯示部分PD-L1陰性者對PD-1抑制劑也有一定反應(yīng)，因此，在謹(jǐn)慎解讀PD-L1檢測結(jié)果的同時(shí)應(yīng)進(jìn)行更深入的研究來全面、準(zhǔn)確地評估PD-L1的預(yù)測作用。此外，生物檢測技術(shù)也是不可忽略的因素，不同檢測抗體及cut-off值的采用使得臨床研究間缺少可比性，未來有必要加以統(tǒng)一。對于TNBC，免疫治療聯(lián)合其他療法已顯示出一定優(yōu)勢，但尚需進(jìn)一步確認(rèn)有效性及安全性，有研究提示聯(lián)合針對MMP-14、LAG-3、TIM-3的靶向治療及冷/熱消融治療、應(yīng)用抗體藥物偶聯(lián)物(Antibody drug conjugates，ADCs)[52]等治療方式具有較好的前景，未來可開展更多相關(guān)臨床試驗(yàn)。此外，對于PD-1/PD-L1抑制劑的最佳劑量、給藥時(shí)間以及影響PD-1/PD-L1抑制劑療效的腸道微生物[53]等也有必要行進(jìn)一步研究。在積極倡導(dǎo)“精準(zhǔn)醫(yī)療”的今天，隨著研究的不斷深入，相信會(huì)有更多鼓舞人心的結(jié)果，推動(dòng)腫瘤個(gè)體化治療進(jìn)入新紀(jì)元。