超聲內(nèi)鏡技術(shù)在胰腺癌診斷和治療中的應(yīng)用價(jià)值

金凱舟，羅國(guó)培，黃秋依，楊秀疆，劉 辰，虞先濬

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

胰腺癌惡性程度高，早期診斷困難，多數(shù)患者就診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［1］。胰腺癌不同于其他消化道惡性腫瘤，其解剖位置位于后腹膜，病理獲取難度大，鑒別診斷困難，治療效果差。如何更及時(shí)的發(fā)現(xiàn)胰腺癌、更準(zhǔn)確的明確診斷及取得更有效的治療效果，是臨床上亟待解決的問(wèn)題［2］。

超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasound，EUS）技術(shù)的臨床應(yīng)用已有30余年，其在消化系統(tǒng)疾病中，如胃癌、結(jié)直腸癌及間質(zhì)瘤等腫瘤中應(yīng)用廣泛。EUS與傳統(tǒng)的超聲診斷不同，傳統(tǒng)超聲檢查常受穿透的距離、胃腸氣體及周圍臟器的影響，而EUS技術(shù)很好地彌補(bǔ)了這些不足，EUS能夠在胃及十二指腸腔內(nèi)從多個(gè)角度對(duì)胰腺進(jìn)行檢查。

隨著EUS技術(shù)的不斷發(fā)展，EUS在胰腺癌診斷技術(shù)方面的進(jìn)步使其逐漸優(yōu)于CT及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等常規(guī)影像學(xué)檢查。EUS彈性成像（EUS elastography，EUS-EG）、造影增強(qiáng)EUS（contrast-enhanced EUS，CE-EUS）、計(jì)算機(jī)輔助EUS診斷技術(shù)及共聚焦激光顯微內(nèi)鏡技術(shù)等更是將EUS的作用提升到一個(gè)新的高度，是目前胰腺癌診治不可或缺的手段之一［3］。因此本文回顧了現(xiàn)有的研究和證據(jù)，針對(duì)EUS技術(shù)在胰腺癌診治中的作用和應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 EUS技術(shù)在胰腺癌診斷中的作用

1.1 EUS技術(shù)在小胰癌診斷中的作用

胰腺癌早期易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)腫瘤直徑≥2 cm時(shí)，就可能已發(fā)生局部侵襲或血行轉(zhuǎn)移［4］。因此，胰腺癌的早診早治一直是延長(zhǎng)患者生存期的關(guān)鍵，但常規(guī)檢查手段如超聲檢查、螺旋CT等在小胰癌的檢查中容易出現(xiàn)漏診、誤診。根據(jù)2018年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，小胰癌被定義為腫瘤直徑≤2 cm的胰腺癌，不論有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或胰外侵犯。EUS技術(shù)憑借其特有的優(yōu)勢(shì)，可檢出直徑≤5 mm的異常胰腺回聲信號(hào)［5］。因此，EUS可極大地提高早期胰腺癌的發(fā)現(xiàn)率，從而更好地指導(dǎo)臨床進(jìn)行進(jìn)一步的干預(yù)。

在EUS的聲像圖上，胰腺癌多呈低回聲改變，內(nèi)部回聲不均勻，邊界呈不規(guī)則或“蟹足樣”改變，小胰癌亦是如此。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道［6］，EUS在鑒別診斷小胰腺癌和胰腺其他實(shí)體瘤中，其靈敏度和特異度分別達(dá)到96%和64%，較多層螺旋CT的優(yōu)勢(shì)明顯。此外，在腹部螺旋CT未能診斷的高危潛在胰腺癌患者中，EUS或EUS聯(lián)合造影諧波成像可對(duì)可疑的病灶進(jìn)行進(jìn)一步診斷，明顯減少漏診率［7］。另外，在原位癌的診斷中，EUS聯(lián)合磁共振胰膽管成像可檢測(cè)胰腺導(dǎo)管極細(xì)微的不規(guī)則狹窄，這一改變?cè)谝认僭话┑脑\斷中有著關(guān)鍵意義［8］。在一項(xiàng)對(duì)潛在胰腺癌高危人群篩查的前瞻性研究中，研究者認(rèn)為EUS可以和MRI互補(bǔ)增強(qiáng)靈敏度，其中，MRI能夠更好地檢查囊性腫物，而EUS對(duì)實(shí)性占位，尤其是小胰癌更為敏感［9］。

此外，在通過(guò)EUS排除的高危潛在胰腺癌患者中，隨訪超過(guò)2年無(wú)1例發(fā)展為胰腺癌［9］。2018年NCCN胰腺癌臨床實(shí)踐指南也推薦對(duì)影像學(xué)檢查未見(jiàn)胰腺腫塊的高危潛在胰腺癌患者，建議使用EUS進(jìn)行胰腺腫瘤的篩查。

1.2 EUS-EG和CE-EUS技術(shù)在胰腺癌診斷中的作用

EUS-EG是通過(guò)組織彈性系數(shù)的量化和可視化，對(duì)目標(biāo)組織結(jié)構(gòu)受壓后內(nèi)部應(yīng)力的變化進(jìn)行定性及定量分析，從而更好地判斷腫瘤的良惡性。EUS-EG能夠“可視化”組織的彈性特征，有助于識(shí)別局灶性病變的性質(zhì)和胰腺周圍的腫大淋巴結(jié)［10］。EUS-EG可通過(guò)測(cè)量腫瘤的彈性應(yīng)變率（strain ratio，SR），判斷胰腺腫瘤的軟硬程度和間質(zhì)成分的多少［11］。通常來(lái)說(shuō)，良性病灶的SR較為均一，而惡性病灶中的SR則多變化，其中，胰腺癌的腫瘤硬度較其他腫瘤及炎性腫塊更大［12］，并且其良好的可重復(fù)性已被初步證明。一項(xiàng)前瞻性、多中心的研究納入172例胰腺實(shí)體腫瘤的患者，通過(guò)EUS-EG的鑒別診斷，發(fā)現(xiàn)EUS-EG診斷胰腺癌的靈敏度、特異度和陰性預(yù)測(cè)值分別達(dá)到98%、77%和92%［13］。臨床上也常遇到EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺（EUS-guided fine needle aspiration，EUS-FNA）陰性的高危潛在胰腺癌患者。此時(shí)，EUS-EG可以幫助臨床醫(yī)師進(jìn)一步排除假陰性診斷。EUS-EG目前在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡中心已經(jīng)常規(guī)開(kāi)展。臨床上有部分患者不接受或無(wú)法耐受有創(chuàng)檢查，而EUS-FNA無(wú)法避免可能出現(xiàn)出血、消化道穿孔等并發(fā)癥，因此，更為安全的EUS-EG檢查手段在臨床上逐步被接受。

CE-EUS是指在EUS檢查期間通過(guò)在靜脈內(nèi)注射微泡造影劑對(duì)病變進(jìn)行“血池成像”的方法，不同的胰腺疾病可表現(xiàn)為不同的強(qiáng)化圖像［14］，可更好地區(qū)分胰腺癌與胰腺其他性質(zhì)的占位，尤其是胰腺癌與低回聲腫塊的鑒別診斷。

在一項(xiàng)納入37例胰腺腫瘤患者的前瞻性研究中，CE-EUS對(duì)胰腺癌診斷的靈敏度和特異度分別為93%和92%［15］。也有國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，CE-EUS亦能夠識(shí)別經(jīng)EUS-FNA檢查的假陰性胰腺癌病例，從而提高了胰腺癌的診斷陽(yáng)性率［16］。同時(shí)，亦有研究報(bào)道，當(dāng)CE-EUS結(jié)合EUS-FNA時(shí)，EUS-FNA的靈敏度可以進(jìn)一步提升［17］。因此，CE-EUS可作為EUS-FNA很好的補(bǔ)充。

總之，EUS-EG和CE-EUS技術(shù)是非侵入性的，簡(jiǎn)捷且并發(fā)癥少。隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，EUS-EG和CE-EUS將在胰腺癌的診斷中發(fā)揮更為重要的作用。

1.3 EUS-FNA在胰腺癌中診斷中的價(jià)值

EUS-FNA在胰腺癌的病理診斷中，可通過(guò)最短的路徑直接獲取胰腺占位性病變組織的細(xì)胞，該技術(shù)發(fā)展距今已有近30年。借由EUS對(duì)胰腺疾病的高靈敏度，以及EUS-EG和CE-EUS技術(shù)［7，11］，EUS-FNA獲取病理的準(zhǔn)確率大幅提高，已成為臨床上最常用的獲取無(wú)法手術(shù)根治的胰腺癌病理的手段。

一項(xiàng)國(guó)際胰腺高通量中心的數(shù)據(jù)研究納入近1 000例接受EUS-FNA的患者，EUS-FNA對(duì)胰腺實(shí)性病變具有較高的靈敏度和準(zhǔn)確率（分別為94.7%和97.7%），此外在術(shù)前更準(zhǔn)確的分期評(píng)定中，EUS-FNA檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的靈敏度和特異度也非常高（分別為95%和100%）［18］。

而隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，將EUS-FNA獲得的組織與分子生物學(xué)技術(shù)相結(jié)合，可以顯著提高胰腺癌的診斷率。聯(lián)合細(xì)胞的端粒酶活性檢測(cè)、KRAS、p53、p16及DPC4/SMAD4的測(cè)序技術(shù)，可使診斷胰腺癌的靈敏度進(jìn)一步提高［19］。

然而，EUS-FNA作為有創(chuàng)檢查，無(wú)法避免有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的可能，其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥是消化道穿孔［20］，同樣也可能出現(xiàn)出血、胰腺炎及感染等并發(fā)癥，但整體發(fā)生率較低，為2%～5%，通常通過(guò)保守治療可以緩解［21］。EUS-FNA檢查的主觀性較大，對(duì)操作者的經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)水平的要求較高，學(xué)習(xí)曲線較長(zhǎng)，這同樣也是EUS技術(shù)的短板所在。而且EUS-FNA操作時(shí)可能因腫塊太小、位置不佳造成穿刺失敗，也可因?yàn)椴±砜频淖x片準(zhǔn)確性，造成假陰性。在彌漫性浸潤(rùn)的胰腺惡性腫瘤伴慢性胰腺炎或合并急性胰腺炎發(fā)作時(shí)，EUS不易準(zhǔn)確進(jìn)行胰腺癌的鑒別診斷。

2 EUS技術(shù)在胰腺癌治療中的應(yīng)用

2.1 EUS技術(shù)指導(dǎo)臨床用藥

胰腺癌與其他腫瘤不同，其間質(zhì)成分較多，其主要成分是成纖維細(xì)胞。而成纖維細(xì)胞越多，腫瘤就相對(duì)越硬。EUS的SR可以反映胰腺腫瘤間質(zhì)的多少和腫瘤的硬度。在SR高的患者中，我們前期研究發(fā)現(xiàn)含有白蛋白結(jié)合型紫杉醇的AG方案能夠明顯改善高SR患者的生存［22］。對(duì)于間質(zhì)成分較多的胰腺癌患者，AG方案去間質(zhì)化的作用使得藥物的靈敏度明顯增加。因此，在高SR的患者中，如需系統(tǒng)化療則建議選擇更加有效的AG方案［22］。

CE-EUS技術(shù)不但可以定性分析，亦可通過(guò)電腦進(jìn)行定量分析，該技術(shù)可評(píng)估胰腺腫瘤內(nèi)微血管的密度，首先有助于胰腺癌的診斷，其次也可評(píng)估腫瘤內(nèi)微血管密度、腫瘤血管生成甚至評(píng)價(jià)抗血管生成藥物的臨床療效［14］。

“類器官”培養(yǎng)技術(shù)是新型三維細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，目前有前瞻性的研究證據(jù)，可通過(guò)EUS-FNA取得的組織細(xì)胞進(jìn)行“類器官”培養(yǎng)，該技術(shù)壁壘已被攻破，且其成功率為97%（37/38）?！邦惼鞴佟迸囵B(yǎng)研究周期短，又能更好地反映腫瘤內(nèi)部的構(gòu)成，可用于化療藥物敏感性的篩查，指導(dǎo)臨床用藥［23］。

2.2 超聲引導(dǎo)下的胰腺癌局部治療

胰腺癌易局部侵犯后腹膜神經(jīng)叢，EUS引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù)（celiac plexus neurolysis，CPN）可通過(guò)向腹腔神經(jīng)節(jié)注射化學(xué)藥物，使神經(jīng)節(jié)溶解或破壞，從而起到緩解疼痛的作用。通常使用的溶劑為無(wú)水乙醇或苯酚，有報(bào)道其有效率為73.5%～90.2%，有效性可持續(xù)大約8周，鎮(zhèn)痛效果良好［24］。

此外，還有EUS引導(dǎo)下的化療藥物注射技術(shù)，將藥物、免疫制劑或攜帶抑癌基因的腺病毒載體通過(guò)EUS穿刺針對(duì)瘤體進(jìn)行局部注射治療，該技術(shù)已從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)展到臨床應(yīng)用。2017年，在一項(xiàng)EUS引導(dǎo)下的吉西他濱注射治療中晚期胰腺癌患者的研究中，結(jié)果提示EUS引導(dǎo)下藥物注射技術(shù)安全性可控，研究中的36例患者無(wú)1例出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，中位生存期為10.3個(gè)月，其中更有3例患者降期后接受了根治性手術(shù)治療［25］。

近年來(lái)，亦有報(bào)道可通過(guò)EUS引導(dǎo)進(jìn)行膽道內(nèi)引流治療（EUS-guided biliary drainage，EUSBD）［26］，EUS-BD技術(shù)可在患者的膽道與消化道之間穿刺、造瘺和置管，避開(kāi)梗阻腫瘤，將膽汁引流至消化道內(nèi)，有效解除梗阻性黃疸，其安全性可控，目前臨床已有開(kāi)展。在一項(xiàng)對(duì)比內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）和EUS-BD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，共納入67例梗阻性黃疸患者（EUS-BD 33例、ERCP 34例），兩種減黃方式的成功率、并發(fā)癥發(fā)生率相當(dāng)，提示EUS-BD可作為ERCP的有效替代方案［27］。

此外，EUS引導(dǎo)下的射頻消融技術(shù)［28］、放射性粒子125I植入［29］及光動(dòng)力療法［30］等，均可通過(guò)微創(chuàng)、安全的方式進(jìn)行腫瘤局部治療，可一定程度上緩解腫瘤引起的疼痛癥狀，亦可取得控制腫瘤的作用，但仍缺乏長(zhǎng)期、大樣本的數(shù)據(jù)。

3 總結(jié)

綜上所述，EUS技術(shù)在胰腺癌診治中的地位愈發(fā)重要，它正從一個(gè)單純的診斷技術(shù)向診治相結(jié)合的模式過(guò)渡。在胰腺癌的診斷和鑒別診斷中，EUS能夠顯著提高臨床上小胰癌的檢出率，與傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查互補(bǔ)。EUS-FNA也是目前普遍應(yīng)用的胰腺腫瘤活檢手段，獲取病理也是無(wú)法手術(shù)的胰腺癌患者后續(xù)治療的基礎(chǔ)。EUS-EG及CE-EUS等技術(shù)的進(jìn)步也使得在無(wú)創(chuàng)鑒別診斷胰腺癌中成為不可或缺的檢查方式，可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)EUS-FNA的有創(chuàng)風(fēng)險(xiǎn)。

此外，EUS技術(shù)也是胰腺癌綜合治療的重要組成部分。EUS-EG及CE-EUS可分別通過(guò)SR的高低和腫瘤微血管的生成來(lái)指導(dǎo)臨床用藥。而超聲引導(dǎo)下的局部治療技術(shù)也能夠緩解患者疼痛，甚至可以改善患者預(yù)后。

EUS在臨床的使用愈發(fā)廣泛，但有些技術(shù)仍處于探索研究和嘗試階段，尚有許多難題亟待解決。隨著EUS技術(shù)的不斷進(jìn)步與完善，將會(huì)給胰腺癌的診治提供更大的支持。