宮頸癌微創(chuàng)和開腹根治性子宮切除術(shù)比較的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)
——LACC研究解讀

【簡(jiǎn)評(píng)】

LACC研究是針對(duì)宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)的一項(xiàng)大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，由美國(guó)M.D.Anderson癌癥中心牽頭，全球共33家醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與了該試驗(yàn)，其中中國(guó)有3個(gè)中心，包括中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院及溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，共同參與了這一國(guó)際多中心的臨床試驗(yàn)。該研究顯示，對(duì)于早期的宮頸癌患者（ⅠA1脈管陽性、ⅠA2及ⅠB1期），與開腹根治性子宮切除術(shù)相比，接受微創(chuàng)根治性子宮切除術(shù)的患者無病生存率（disease-free survival，DFS）和總生存率（overall survival，OS）均較低，局部區(qū)域復(fù)發(fā)率較高。

宮頸癌傳統(tǒng)的手術(shù)方式是開腹根治性子宮切除術(shù)，至今已有100余年的歷史。宮頸癌的微創(chuàng)手術(shù)從20世紀(jì)90年代開展至今，已有幾十年的歷史。既往的文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)的腫瘤學(xué)結(jié)局與開腹手術(shù)無差異，但手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快。但本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果完全不同。除了腫瘤學(xué)預(yù)后開腹組優(yōu)于微創(chuàng)組之外，研究小組在2018國(guó)際婦科腫瘤學(xué)會(huì)（International Gynecologic Cancer Society，IGCS）會(huì)議上初步報(bào)道，開腹組和微創(chuàng)組的手術(shù)并發(fā)癥和手術(shù)1周后的生活質(zhì)量也并無差別。

目前認(rèn)為微創(chuàng)手術(shù)預(yù)后較差的可能因素包括舉宮器的使用、腔鏡下環(huán)切陰道及術(shù)中CO2氣腹的使用等，但具體是何種原因需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

值得注意的是，本研究中，91.9%的患者都是ⅠB1期，只有不到10%的患者是ⅠA期。因此，作者在文中強(qiáng)調(diào)，本研究的結(jié)果不能直接推廣到“低?！睂m頸癌患者（腫瘤大小＜2 cm；無淋巴脈管浸潤(rùn)；浸潤(rùn)深度＜10 mm；無淋巴結(jié)受累）中。因此，國(guó)內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為，目前對(duì)于ⅠA期和腫瘤大小＜2 cm的ⅠB1期患者仍可以考慮行微創(chuàng)手術(shù)，但需要告知患者目前已有的研究結(jié)果并簽署知情同意書。

基于LACC的研究結(jié)果，目前美國(guó)M.D.Anderson癌癥中心已全面停止對(duì)宮頸癌患者提供微創(chuàng)手術(shù)。但是我們也不能就此完全否定微創(chuàng)手術(shù)在宮頸癌治療中的價(jià)值，應(yīng)當(dāng)積極開展前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，進(jìn)一步探索微創(chuàng)手術(shù)的利和弊，以及微創(chuàng)手術(shù)帶來風(fēng)險(xiǎn)的可能原因。

本期分享的是2018年10月31日發(fā)表在N Engl J Med上的治療宮頸癌的腹腔鏡方法試驗(yàn)（LACC研究），旨在比較腹腔鏡或機(jī)器人輔助根治性子宮切除術(shù)（微創(chuàng)手術(shù)）對(duì)比開腹根治性子宮切除術(shù)治療早期宮頸癌的療效與安全性［1］。

1 背景

對(duì)于早期宮頸癌患者，聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的根治性子宮切除術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的治療方式。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)（European Society of Gynecological Oncology，ESGO）指南均表明，開腹手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)（使用常規(guī)或機(jī)器人技術(shù)進(jìn)行的微創(chuàng)手術(shù)）均是早期宮頸癌患者根治性子宮切除術(shù)可選擇的手術(shù)方式［2-3］。

針對(duì)早期宮頸癌患者的回顧性Meta分析結(jié)果顯示，與開腹根治性子宮切除術(shù)相比，腹腔鏡根治性子宮切除術(shù)術(shù)中出血量較少，住院時(shí)間較短，且術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低［4-5］。但Meta分析納入的研究大部分沒有生存數(shù)據(jù)報(bào)道，難以進(jìn)行生存相關(guān)分析。此外，有回顧性研究表明，兩種手術(shù)方法的復(fù)發(fā)率和生存率無明顯差異［6-7］。

關(guān)于早期宮頸癌患者行腹腔鏡或機(jī)器人輔助根治性子宮切除術(shù)（微創(chuàng)手術(shù)）后的生存結(jié)局是否與行開腹根治性子宮切除術(shù)相似這一問題，目前僅有來自回顧性研究的有限證據(jù)。

2 研究設(shè)計(jì)概況

本研究是全球首個(gè)前瞻性、Ⅲ期、國(guó)際多中心探討腹腔鏡或機(jī)器人輔助根治性子宮切除術(shù)（微創(chuàng)手術(shù)）是否非劣效于開腹根治性子宮切除術(shù)的研究。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)包括：① ⅠA1脈管陽性、ⅠA2及ⅠB1期；② 子宮頸鱗狀上皮癌、腺癌及腺鱗癌；③ ECOG評(píng)分0～1。研究對(duì)象排除標(biāo)準(zhǔn)包括：① 子宮長(zhǎng)度＞12 cm；② 腹部或盆腔放療史，轉(zhuǎn)移；③ 不能耐受手術(shù)或不能耐受手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體位。該研究前瞻性地將患者隨機(jī)分配至接受微創(chuàng)（常規(guī)腹腔鏡或機(jī)器人）或開腹根治性子宮切除術(shù)，比較兩組患者的DFS、復(fù)發(fā)率和OS，主要研究終點(diǎn)是4.5年DFS。

研究實(shí)施計(jì)劃分為2個(gè)階段（圖1）。第1個(gè)階段納入100例患者進(jìn)行隨機(jī)，每組50例進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)或開腹手術(shù)，隨機(jī)分層因素包括疾病分期和中心兩個(gè)因素。第1階段的目的之一是對(duì)入組和干預(yù)的可行性評(píng)估，同時(shí)關(guān)注生活質(zhì)量。

在100例手術(shù)結(jié)束后，綜合臨床、經(jīng)濟(jì)可行性及參與中心的意愿，決定第2階段如何進(jìn)行。提供2種選擇：選擇1是繼續(xù)隨機(jī)入組，每組320例，總共740例；選擇2是終止入組，對(duì)前50例微創(chuàng)組患者繼續(xù)隨訪4.5年以上，并收集所有患者的DFS。終止入組的情況包括：年入組患者數(shù)＜30例，或＜75%的患者能保持隨訪，或微創(chuàng)組出現(xiàn)不可接受的并發(fā)癥發(fā)生率（＞8%）。

關(guān)于階段2中選擇1的樣本量估計(jì)，基于主要研究終點(diǎn)4.5年DFS，考慮微創(chuàng)組為84%，開腹組90%，可認(rèn)為二者療效相當(dāng)；同時(shí)考慮入組4.5年、最后1例患者入組后隨訪4.5年，共需要納入740例患者。參考以上條件，我們也可以通過樣本量計(jì)算軟件（PASS）中的非劣效設(shè)計(jì)模塊對(duì)樣本量進(jìn)行復(fù)核：同樣考慮開腹組4.5年DFS為90%，采用非劣效界值7.2%，即絕對(duì)值82.8%，由此估計(jì)的樣本量與研究計(jì)劃中提到的數(shù)量相當(dāng)，為746例。

3 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃

該研究統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃特別提到了數(shù)據(jù)成熟度的考慮，主要從三個(gè)維度來看：一是中位隨訪時(shí)間，根據(jù)反向Kaplan-Meier曲線計(jì)算；二是4.5年時(shí)隨訪數(shù)據(jù)完整率；三是入組資料的可用性。

針對(duì)主要研究終點(diǎn)DFS，非劣效檢驗(yàn)的目標(biāo)是微創(chuàng)組與開腹組的療效差異的單側(cè)97.5%CI下限不低于-7.2%；若非劣效終點(diǎn)達(dá)到，將進(jìn)一步進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn)。主要結(jié)果以意向性分析集（intention-to-treat，ITT）為主，以符合方案集（per-protocol，PP）作為靈敏度分析結(jié)果；另外進(jìn)行調(diào)整重要基線變量的多因素分析及基于腫瘤大?。ǎ? cmvs≥2 cm）的亞組分析等。

圖 1 研究設(shè)計(jì)概要Fig. 1 Schema of the study design

研究預(yù)先設(shè)置了提前終止條件：考慮到微創(chuàng)手術(shù)可能存在的嚴(yán)重不良事件增加，預(yù)設(shè)在微創(chuàng)組入組達(dá)50、100、200和300例4個(gè)時(shí)間點(diǎn)，由試驗(yàn)安全委員會(huì)根據(jù)手術(shù)相關(guān)死亡數(shù)決定是否提前終止研究，但結(jié)果未報(bào)道手術(shù)相關(guān)死亡數(shù)。研究預(yù)設(shè)入組740例，實(shí)際在入組631例時(shí)提前終止，主要原因是組間死亡數(shù)嚴(yán)重不平衡（腫瘤死亡：2vs14；總死亡：3vs19）。

4 研究結(jié)果

2008年6月—2017年6月，全球共33家研究中心參與試驗(yàn)招募患者，共納入631例患者，其中319例患者隨機(jī)分配至微創(chuàng)組，312例患者隨機(jī)分配至開腹組。

91.9 %的患者為ⅠB1期宮頸癌（表1）［1］。共有68例患者（微創(chuàng)組30例，開腹組38例）實(shí)際未接受相應(yīng)手術(shù)，其中31例在手術(shù)前退出，27例手術(shù)中止，10例在術(shù)前轉(zhuǎn)組（8例由開腹手術(shù)轉(zhuǎn)為微創(chuàng)手術(shù)，2例由微創(chuàng)手術(shù)轉(zhuǎn)為開腹手術(shù)）。在按照分組接受微創(chuàng)手術(shù)的患者中，84.4%的患者接受腹腔鏡手術(shù)，15.6%的患者接受機(jī)器人輔助手術(shù)。

患者術(shù)后病理方面，組織學(xué)亞型、Ⅲ級(jí)腫瘤、腫瘤大小≥2 cm、淋巴血管浸潤(rùn)、宮旁侵犯及淋巴結(jié)受累等特征在兩組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在微創(chuàng)組中，淺表浸潤(rùn)性腫瘤發(fā)生率較高（28.5%，開腹組為21.6%）。

安全性方面，微創(chuàng)組和開腹組的術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率分別為11.4%和10.5%，早期術(shù)后并發(fā)癥（術(shù)后＜6周）發(fā)生率分別為25.3%和25.7%。

術(shù)后輔助治療方面，兩組治療比例相似（表2）［1］。輔助化療和放療的總發(fā)生率（微創(chuàng)組為18.8%，開腹組為18.1%）和至任何輔助治療開始時(shí)間（微創(chuàng)組中位41 d，范圍31～57 d；開腹組中位46 d，范圍33～70 d）在兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表 1 入組患者基線特征Tab. 1 Baseline characteristics of all patients

表 2 輔助治療Tab. 2 Adjuvant therapy［n(%)］

在中位隨訪時(shí)間2.5年（0.0～6.3年）后，對(duì)于4.5年DFS終點(diǎn)可獲得59.7%的生存信息，能夠提供84%的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能。結(jié)果顯示，共34例患者發(fā)生復(fù)發(fā)（微創(chuàng)組27例，開腹組7例），大多數(shù)發(fā)生在陰道穹隆或骨盆（微創(chuàng)組為41%，開腹組為43%）。開腹組陰道穹隆復(fù)發(fā)的比例較高（43%，微創(chuàng)組為15%），而所有非陰道穹隆的骨盆復(fù)發(fā)均發(fā)生在微創(chuàng)組中。兩組復(fù)發(fā)患者的腫瘤大小分布相似，33家研究中心中有14家出現(xiàn)復(fù)發(fā)。共記錄死亡22例，包括微創(chuàng)組19例和開腹組3例。

主要生存結(jié)局見圖2［1］。I T T分析顯示，微創(chuàng)組和開腹組4.5年DFS分別為86.0%和95.6%（差值-10.6%；95%CI：-16.4%～-4.7%；P=0.87），95%CI下限包含非劣效性界值-7.2%，因此未能證明非劣效。PP集分析結(jié)果相似，微創(chuàng)組和開腹組4.5年DFS分別為87.1%和97.6%（差值-10.5%；95%CI：-16%～-5%；P=0.88）。該陰性結(jié)果在接受機(jī)器人輔助手術(shù)的45例患者（組間差異-10.4%；95%CI：-24.7%～3.9%）和接受腹腔鏡手術(shù)的244例患者（組間差異-10.6%；95%CI：-16.4%～-4.7%）的亞組分析中也是一致的。

微創(chuàng)組3年DFS低于開腹組（91.2%vs97.1%；HR=3.74，95%CI：1.63～8.58）（圖2B）［1］，用年齡、體質(zhì)指數(shù)、疾病分期、淋巴血管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)受累和ECOG體能評(píng)分校正后，差異仍然存在。

圖 2 DFS估計(jì)Fig. 2 Estimates of DFS

與開腹組相比，微創(chuàng)組的OS較低（3年OS：93.8%vs99.0%，全因死亡HR=6.00，95%CI：1.77～20.30，圖3A）［1］；宮頸癌死亡率較高（3年宮頸癌死亡率：4.4%vs0.6%，HR=6.56，95%CI：1.48～29.00，圖3B）［1］；局部區(qū)域復(fù)發(fā)率較高（3年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率：94.3%vs98.3%，HR=4.26，95%CI：1.44～12.60，圖3C）［1］。

5 討論與思考

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于早期宮頸癌患者（ⅠA1脈管陽性、ⅠA2及ⅠB1期），相比開腹根治性子宮切除術(shù)，接受微創(chuàng)根治性子宮切除術(shù)的患者DFS和OS均較低，局部區(qū)域復(fù)發(fā)率較高。

既往文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為微創(chuàng)根治性子宮切除術(shù)的腫瘤學(xué)結(jié)局與開腹手術(shù)無差異。本研究結(jié)果對(duì)既往回顧性研究及Meta分析結(jié)果提出了質(zhì)疑。關(guān)于本研究結(jié)論的顛覆性，研究者也給出相應(yīng)解釋：① 以往Meta分析納入的研究隨訪時(shí)間短，缺乏生存相關(guān)信息；② 回顧性研究多為歷史對(duì)照比較，開腹組患者接受治療時(shí)間早，且早期根治性子宮切除術(shù)適應(yīng)證較廣（ⅠB2期患者多），術(shù)后輔助化療和（或）放療建議未明確。

圖 3 OS、疾病特異性生存期和局部區(qū)域復(fù)發(fā)的Kaplan-Meier估計(jì)Fig. 3 Kaplan-Meier estimates of OS, disease-specific survival and locoregional recurrence

本研究中微創(chuàng)手術(shù)結(jié)局較差可能受到以下因素影響：微創(chuàng)手術(shù)中在陰道頂端及腫瘤局部的擠壓和摩擦可能增加腫瘤細(xì)胞脫落、種植及播散的概率；術(shù)中注入CO2，可能影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或蔓延［8］。既往研究報(bào)道CO2氣腹可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，可能是微創(chuàng)手術(shù)中不能避免的危險(xiǎn)因素之一［9］。然而，在GOG LAP2和LACE兩項(xiàng)關(guān)于子宮內(nèi)膜癌的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，微創(chuàng)組與開腹組并未提示生存差異，同樣作為生殖系統(tǒng)腫瘤，這樣的差異難以僅從CO2氣腹的角度來解釋［10-11］。另一個(gè)方面，本研究入組時(shí)間長(zhǎng)達(dá)9年，2008—2017年，腹腔鏡手術(shù)器械精準(zhǔn)度大大提高，病理診斷準(zhǔn)確性也有提高，更為重要的是，微創(chuàng)手術(shù)者需要較長(zhǎng)的學(xué)習(xí)曲線和實(shí)踐頻率，手術(shù)者的技術(shù)進(jìn)步很可能使患者更大程度獲益。希望研究者提供進(jìn)一步根據(jù)入組時(shí)間早晚進(jìn)行亞組分析，深入剖析研究的結(jié)果。作者也在討論部分特別說明，該臨床試驗(yàn)不是設(shè)計(jì)用于回答微創(chuàng)手術(shù)結(jié)局較差的原因；因此，關(guān)于微創(chuàng)手術(shù)結(jié)局的影響因素探討仍需未來更多研究。

也有人認(rèn)為該試驗(yàn)未能證明微創(chuàng)手術(shù)的非劣效性，可能是由于開腹組DFS較高。歷史研究DFS低于該研究的，有的納入了盆腔淋巴結(jié)陽性、切緣陽性或盆腔侵犯陽性的患者［12］，還有的并未接受標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后輔助放療或化療［13］。近來有研究報(bào)道，接受開放根治性子宮切除術(shù)患者的5年DFS為93.3%～94.4%，與該試驗(yàn)中4.5年DFS為96.5%相符［6-7，14］。另一種理解是，本研究開腹手術(shù)組DFS與既往文獻(xiàn)的差異也可能源于主刀醫(yī)師微創(chuàng)手術(shù)和開腹手術(shù)經(jīng)驗(yàn)與技巧的差異。

同期在N Engl J Med發(fā)表的另一篇回顧性研究，同樣探討了微創(chuàng)手術(shù)和開腹手術(shù)在早期宮頸癌中的預(yù)后差異，研究對(duì)象針對(duì)早期宮頸癌（ⅠA2、ⅠB1期），基于NCDB和SEER兩大數(shù)據(jù)庫分別進(jìn)行了個(gè)體傾向性匹配分析和群體分析。

根據(jù)NCDB數(shù)據(jù)庫進(jìn)行2010—2013年的個(gè)體分析，經(jīng)排除標(biāo)準(zhǔn)后，兩組各納入1 236和1 225例。無論是直接分析結(jié)果，還是傾向性評(píng)分匹配結(jié)果，微創(chuàng)組死亡率都高于開腹組，4年死亡率分別為9.1%和5.3%，中位隨訪時(shí)間45個(gè)月，較本研究更長(zhǎng)。

由于NCDB數(shù)據(jù)庫2010年之前的資料不全，研究者又根據(jù)S E E R數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了2000—2010年的群體分析。又因?yàn)镾EER數(shù)據(jù)庫缺乏AJCC或FIGO分期，故以localized、regional代替。采用4年相對(duì)生存率作為主要指標(biāo)，以排除非腫瘤死亡的影響。結(jié)果顯示，微創(chuàng)手術(shù)應(yīng)用前（2000—2006年）生存率呈穩(wěn)定上升趨勢(shì)；微創(chuàng)手術(shù)應(yīng)用后（2006—2010年）呈下降趨勢(shì)，平均每年下降0.8%（圖4）［15］。而微創(chuàng)手術(shù)在2006年占1.8%，之后逐年增加，到2010年占31.1%。總體趨勢(shì)為：隨著時(shí)間推移，微創(chuàng)手術(shù)占比越大，不分手術(shù)方式的宮頸癌患者總體生存率越低。

圖 4 宮頸癌微創(chuàng)根治性手術(shù)4年相對(duì)生存率的間斷時(shí)間序列評(píng)價(jià)Fig. 4 Interrupted time-series evaluation of the effect of adoption of minimally invasive radical hysterectomy on 4-year relative survival rate

綜合前瞻性研究與回顧性研究結(jié)果，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度來看，這項(xiàng)顛覆性結(jié)果的可信度到底有多大呢？支持該結(jié)果的證據(jù)包括：① 研究者對(duì)ITT集和PP集都進(jìn)行了報(bào)道，結(jié)果一致；總脫落率不高（10.8%），從ITT到PP集交叉較少，影響較小。② 同期同主題基于NCDB和SEER兩大數(shù)據(jù)庫的大樣本回顧性研究結(jié)果相似。③ 也是最重要的，既往文獻(xiàn)報(bào)道生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并不能代表二者相似。相反，也有一些證據(jù)可能支持微創(chuàng)手術(shù)：① 本研究時(shí)間跨度長(zhǎng)達(dá)9年，結(jié)果未根據(jù)時(shí)間因素調(diào)整，可能有潛在偏倚影響。② 中位隨訪時(shí)間僅2.5年，而4.5年數(shù)據(jù)成熟度不足60%，這意味著40%以上的患者是在近4.5年內(nèi)入組的，間接說明該結(jié)果主要基于早期入組患者的生存數(shù)據(jù)，進(jìn)一步提示時(shí)間因素影響的可能性大。③ 復(fù)發(fā)事件集中在1/3的中心，手術(shù)質(zhì)量差異是否也存在影響？但鑒于研究已經(jīng)對(duì)中心進(jìn)行了分層，還規(guī)定了手術(shù)視頻質(zhì)控方法，因此該影響應(yīng)該不大。綜上，筆者認(rèn)為支持證據(jù)的可信度更高。

當(dāng)然，我們不能僅僅因?yàn)閮善恼戮屯耆穸ㄎ?chuàng)手術(shù)在宮頸癌治療中的價(jià)值。每個(gè)研究都有一定的局限性，作者在文中強(qiáng)調(diào)，本研究的結(jié)果不能直接推廣到“低?！睂m頸癌患者（腫瘤大?。? cm；無淋巴脈管浸潤(rùn)；浸潤(rùn)深度＜10 mm；無淋巴結(jié)受累）中，因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)學(xué)效能不足以評(píng)估兩種手術(shù)方法在該亞組患者中的腫瘤學(xué)結(jié)局。

LACC研究結(jié)果引發(fā)對(duì)微創(chuàng)手術(shù)的反思，給未來臨床實(shí)踐提供許多啟示：要加強(qiáng)對(duì)腹腔鏡手術(shù)的監(jiān)管和準(zhǔn)入，選擇合適的患者，由有資質(zhì)的醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)以提高患者的受益。同時(shí)，要重視患者的知情同意權(quán)，選擇手術(shù)方式時(shí)需詳細(xì)告知該領(lǐng)域研究現(xiàn)狀。另外，兩項(xiàng)研究均未報(bào)道微創(chuàng)手術(shù)與開腹手術(shù)在生活質(zhì)量方面的比較，尤其是早期宮頸癌的生育功能保留方面，哪種術(shù)式更優(yōu)仍值得進(jìn)一步探究?？傊?，關(guān)于微創(chuàng)手術(shù)的應(yīng)用價(jià)值，仍需更多研究驗(yàn)證。