肝纖維化無創(chuàng)診斷的現(xiàn)況分析

李濤　李勇忠　譚敦勇　楊曉萌

[摘要]肝纖維化是各種慢性肝病發(fā)展成肝硬化、肝衰竭甚至肝癌的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，因此，對(duì)其進(jìn)行早期診斷和干預(yù)顯得尤為重要。而傳統(tǒng)對(duì)于肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為肝活檢，其是根據(jù)負(fù)壓吸引原理，采用快速穿刺方法，從肝內(nèi)取少量肝組織，進(jìn)行病理結(jié)果分析，但也存在局限性，如對(duì)患者的創(chuàng)傷性以及實(shí)施條件的高要求性。近些年來，國內(nèi)外眾多學(xué)者致力于肝纖維化的無創(chuàng)診斷研究，主要包括兩個(gè)方面，一是通過血清生化檢測，二是通過物理成像技術(shù)。本綜述旨在系統(tǒng)分析各種非侵入性方法的優(yōu)劣，以及探討隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，肝纖維化的無創(chuàng)診斷能否接近甚至替代肝臟活檢技術(shù)。

[關(guān)鍵詞]肝纖維化;肝活檢;超聲波;肝臟彈性成像檢測;血清標(biāo)志物;血清學(xué)模型

[中圖分類號(hào)] R512.62? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）11（b）-0028-04

Current status analysis of noninvasive diagnosis of liver fibrosis

LI Tao1，2? ?LI Yong-zhong1，2? ?TAN Dun-yong1? ?YANG Xiao-meng1，2

1. Department of Clinical Medicine， Jishou University School of Medicine， Hu′nan Province， jishou? ?416000， China; 2. Department of Infection Disease， the First People′s Hospital of Huaihua City， Hu′nan Province， Huaihua? ?418000， China

[Abstract] Liver fibrosis is a turning point in the development of various chronic liver diseases into liver cirrhosis， liver failure and even liver cancer. Therefore， early diagnosis and intervention are particularly important. The traditional gold standard for the diagnosis of liver fibrosis is liver biopsy. It is based on the principle of negative pressure attraction， useing a rapid puncture method to take a small amount of liver tissue from the liver for pathological analysis， but it also has limitations， such as the trauma to the patients and the high requirements of the implementation conditions. In recent years， many scholars at home and abroad have devoted themselves to the noninvasive diagnosis of liver fibrosis， which mainly includes two aspects， one is through serum biochemical detection， and the other is through physical imaging technique. This review aims to systematically analyze the pros and cons of various non-invasive methods and to explore whether non-invasive diagnosis of liver fibrosis can approach or even replace liver biopsy techniques with the development of medicine.

[Key words] Liver fibrosis; Liver biopsy; Ultrasound; Liver elastography; Serum markers; Serological model

各種慢性肝病的最終病理結(jié)局多是肝纖維化，隨著肝纖維化的發(fā)展，導(dǎo)致正常的肝臟組織出現(xiàn)廣泛的肝細(xì)胞壞死，進(jìn)而形成結(jié)節(jié)再生，肝組織出現(xiàn)假小葉，肝臟也會(huì)開始變形、變硬，最后形成肝硬化（cirrhosis），而機(jī)體因?yàn)殚T靜脈高壓、肝衰竭或肝癌等的發(fā)生而出現(xiàn)一系列并發(fā)癥[1]。從整個(gè)過程來看，肝纖維化是病情發(fā)展的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，所以要對(duì)其進(jìn)行早期診斷和干預(yù)。而傳統(tǒng)對(duì)于肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為肝活檢（liver biopsy），但其自身也存在創(chuàng)傷性、取樣局限性、對(duì)患者的選擇有高要求等缺點(diǎn)。近些年來，國內(nèi)外眾多學(xué)者致力于肝纖維化的無創(chuàng)診斷研究，主要包括兩個(gè)方面，一是通過血清生化檢測（serum biochemical detection），二是通過物理成像技術(shù)（physical imaging technique），如肝纖維化血清（直接和間接血清）生化標(biāo)志物、超聲多普勒（ultrasonic Doppler）、肝臟彈性成像檢測等物理技術(shù)[2]。本文就非侵襲性的肝纖維化診斷方式作一綜述。

1血清學(xué)診斷指標(biāo)

1.1直接指標(biāo)

在正常的肝臟中，肝細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）是高度動(dòng)態(tài)的基底層，保持著合成與降解的平衡。當(dāng)肝臟組織出現(xiàn)持續(xù)性的纖維化病變，將會(huì)出現(xiàn)ECM的異常累積。有一些血清學(xué)指標(biāo)可以直接反映ECM的代謝，將其稱為肝纖維化直接血清學(xué)指標(biāo)，目前研究主要包括四項(xiàng)：透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原肽（PⅢP）和前膠原Ⅲ（Pcin）、Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）[3-5]。

1.1.1肝纖維化直接血清學(xué)指標(biāo)? 肝臟內(nèi)皮細(xì)胞可以對(duì)血液系統(tǒng)中的HA進(jìn)行攝取，再經(jīng)特異的HA酶水解，最后從腎臟排出。利用HA的這一代謝特性可以反映出肝內(nèi)皮細(xì)胞的功能，分析患者血清HA含量，進(jìn)而對(duì)肝臟纖維化程度作出預(yù)測。LN聚集在細(xì)胞基底膜的透明層，緊貼基質(zhì)部，參與基底膜骨架的構(gòu)成，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長。當(dāng)肝臟發(fā)生纖維化時(shí)，LN會(huì)沉積于肝竇內(nèi)，促使肝竇毛細(xì)血管化。PⅢP反映肝內(nèi)Ⅲ型膠原合成，其廣泛存在于上皮組織及結(jié)締組織中，在活動(dòng)性肝纖維化中可有顯著的變化，與病變程度密切相關(guān)，在病變?cè)缙诩纯擅黠@增高，另外，持續(xù)性的PⅢP升高可提示病情惡化，而其將至正常可預(yù)示病情好轉(zhuǎn)。C-Ⅳ是基底膜的主要膠原成分，主要在肝臟中合成與代謝，正常肝臟中C-Ⅳ含量極少，隨著肝臟炎癥及纖維化的進(jìn)展表現(xiàn)為逐漸升高趨勢。C-Ⅳ對(duì)早期診斷有參考價(jià)值，能反映肝纖維化程度，也可評(píng)估藥物療效以及患者預(yù)后，血清C-Ⅳ水平與肝組織學(xué)改變一致，但是在急性肝炎期，體內(nèi)C-Ⅳ合成與健康人基本相同。李莉等[6]對(duì)135例慢性乙肝患者使用多元Logistic回歸分析，建立回歸方程，篩選預(yù)測肝纖維化影響因素，結(jié)果表明，HA、LN、PⅢP、Pcin、C-Ⅳ是肝纖維化的影響因素（P<0.05），且其預(yù)測率與肝纖維化分期成正相關(guān)。王曉娜[7]對(duì)50例患者研究發(fā)現(xiàn)在各類肝病患者中，上訴的肝纖維化指標(biāo)濃度均高于正常人，其對(duì)肝病患者早期的肝纖維化具有較好的診斷價(jià)值。

1.1.2殼多糖酶3樣蛋白1（CHI3L1）? 近年來，微陣列技術(shù)的成熟使得全基因組的基因表達(dá)模式能夠被分析識(shí)別，從而區(qū)分出組織特異性和廣泛表達(dá)的非特異性基因。有研究發(fā)現(xiàn)，CHI3L1又稱為YKL-40，也是一種較為優(yōu)秀的無創(chuàng)肝纖維化分期指標(biāo)。Dezso等[8]通過對(duì)32位受試者進(jìn)行試驗(yàn)，檢測了31個(gè)人類組織的全基因組表達(dá)，鑒定出所有組織中表達(dá)的2374個(gè)管家基因，發(fā)現(xiàn)CHI3L1在肝中表達(dá)水平最高。各項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，CHI3L1在肝細(xì)胞中大量表達(dá)，是肝臟組織的特異性表達(dá)基因。李洪等[9]收集165例慢性肝病患者資料，均進(jìn)行肝組織病理學(xué)檢查，檢測血清CHl3L1濃度、肝纖維化四項(xiàng)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）與血小板（PLT）比值指數(shù)（APRI）、基于4因子的肝纖維化（fibrosis 4，F(xiàn)IB-4）評(píng)分，以肝穿刺病理結(jié)果為依據(jù)，比較血清CHI3L1與其他幾種方法對(duì)顯著肝纖維化和肝硬化診斷的優(yōu)劣，結(jié)果顯示，血清CHI3Ll水平隨著纖維化分期增加而增加，并在肝硬化期最高，在S0～S1期、S2～S3期和S4期的水平分別為62.82（41.40～87.20）、70.94（48.47～122.60）和141.06（78.18～197.40），組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。利用多因素邏輯分析矯正混雜因素后，結(jié)果表明，CHI3L1是顯著纖維化和肝硬化的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。此外，CHI3L1聯(lián)合無創(chuàng)診斷模型能夠進(jìn)一步提高診斷效能。

1.2間接指標(biāo)

隨著對(duì)肝纖維化的更深入研究，將單個(gè)血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行組合，并結(jié)合患者的年齡、性別等因素，國內(nèi)外研究建立了多個(gè)肝纖維化數(shù)學(xué)模型，經(jīng)臨床對(duì)比研究證實(shí)，部分參數(shù)模型對(duì)于肝纖維化有一定的診斷效能。

1.2.1 APRI評(píng)分? APRI由Wai等[10]在2003年針對(duì)丙肝患者設(shè)計(jì)了一系列參數(shù)模型，研究納入年齡、性別、種族等一般資料以及血清生化相關(guān)指標(biāo)，然后篩選出具有價(jià)值的獨(dú)立預(yù)測因子，對(duì)比分析不同預(yù)測因子聯(lián)合的結(jié)果，最終發(fā)現(xiàn)由AST/PLT組合的最簡單的模型，精確度卻是最高，其計(jì)算公式為：APRI=（AST/正常上限值）/PLT×100%。趙文[11]選擇337例慢性肝病患者，簽署知情同意后行肝穿刺活檢，并于操作前抽取血液作生化檢查，根據(jù)生化結(jié)果，計(jì)算FIB-4。應(yīng)用受試者工作特征曲線（ROC）對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)APRI評(píng)分對(duì)于肝纖維化的預(yù)測與肝穿刺活組織檢查結(jié)果具有良好的一致性。

1.2.2 FIB-4評(píng)分? 該模型由Sterling等[12]于2006年首先提出，納入了AST、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、PLT和年齡等變量，計(jì)算公式為：FIB-4=（年齡×AST）/（PLT×ALT1/2）。其可較靈敏地反映肝臟的纖維化程度，對(duì)慢性肝病患者的病情評(píng)估（condition assessment）以及治療的預(yù)后具有指導(dǎo)價(jià)值。何麗華等[13]通過分析218例乙型肝炎病毒（HBV）感染患者，評(píng)估FIB-4與APRI評(píng)分對(duì)肝纖維化嚴(yán)重程度的預(yù)測價(jià)值，結(jié)果表明，兩者均與患者肝纖維化的嚴(yán)重程度成正相關(guān)，且FIB-4對(duì)于病變?cè)缙诨颊叩脑u(píng)估價(jià)值更高。

1.2.3 FibroTest評(píng)分? 是2001年由MULTIVIRC研發(fā)小組[14]針對(duì)丙型肝炎病毒（HCV）感染患者首次提出，他們通過PCR檢測出丙型肝炎患者均進(jìn)行肝臟活檢并通過病理結(jié)果分期，所以患者在操作前均采集血樣，通過納入多項(xiàng)生化指標(biāo)設(shè)計(jì)纖維化指數(shù)，采用Logistic回歸分析、ROC分析，最終結(jié)果發(fā)現(xiàn)，納入的α2巨球蛋白、α2球蛋白（或觸珠蛋白）、γ球蛋白、載脂蛋白A1、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、和總膽紅素的FibroTest指數(shù)最有診斷價(jià)值。2006年，法國國家衛(wèi)生局（French National Health Service）首次提出FibroTest可作為慢性丙肝患者肝纖維化的一線評(píng)估工具[15]。且目前認(rèn)為FibroTest對(duì)肝纖維化的評(píng)估準(zhǔn)確性略優(yōu)于APRI和FIB-4等[16]。

1.2.4 GP模型? 為Liu等[17]結(jié)合常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室變量組成建立的一個(gè)的簡單數(shù)學(xué)模型，由常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室變量組成，計(jì)算公式：球蛋白（Glo）（g/L）×10/PLT（×109/L）。Li等[18]對(duì)316例患者探索研究GP模型對(duì)慢性乙肝患者肝纖維化的診斷效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在預(yù)測肝硬化方面，GP模型比APRI和FIB-4更準(zhǔn)確，可用于評(píng)估HBV-DNA高和ALT輕度升高的慢性乙肝患者的肝纖維化。

1.2.5 Forns指數(shù)? 是由Forns等[19]將PLT、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽固醇（TC）和年齡4個(gè)獨(dú)立因素組成設(shè)計(jì)成數(shù)學(xué)模型，計(jì)算公式：Forns=7.811-3.131×ln[PLT計(jì)數(shù)（×109/L）]+0.781×ln[GGT（U/L）]+3.467×ln[年齡（歲）]-0.014×TC（mg/dl）。Kayadibi等[20]回顧性分析了202例行肝穿刺活檢丙肝患者，收集肝活檢病理結(jié)果，然后采用METAVIR分級(jí)法對(duì)病理結(jié)果進(jìn)行肝纖維化分期，根據(jù)血清學(xué)診斷公式計(jì)算出APRI、Forns指數(shù)、FIB-4的數(shù)值。通過多重線性回歸分析得出結(jié)論，使用Forns指數(shù)預(yù)測肝纖維化和肝硬化的準(zhǔn)確性分別為82%和89%，且該纖維化指數(shù)可能降低76%和83%的患者對(duì)肝臟活檢的需求。Dong等[21]通過活組織檢查確定81例診斷為乙型肝炎患者的肝纖維化程度，同時(shí)采集Forns、聲輻射力脈沖成像（ARFI）和FibroScan數(shù)據(jù)，同時(shí)將受試者依據(jù)炎癥等級(jí)的不同（G<2和G≥2）分為兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝纖維化的程度與Forns、ARFI和肝臟彈性測量值（LSM）結(jié)果之間顯著相關(guān)，且聯(lián)合運(yùn)用血清學(xué)模型和物理檢測技術(shù)可以提高肝纖維化診斷的準(zhǔn)確性。但炎癥反應(yīng)等級(jí)和Forns指數(shù)結(jié)果亦存在顯著相關(guān)性，表明炎癥反應(yīng)對(duì)檢測結(jié)果可存在干擾。

1.2.6新型血清模型? 近年來也有研究設(shè)計(jì)了一些新型的血清模型，如新VAP評(píng)分系統(tǒng)、自分泌運(yùn)動(dòng)因子（autotaxin，ATX）、microRNA、血管生成指數(shù)（angio-index）、FIB-5、RPR-HBVDNA算法、血清長非編碼RNA（lncRNA）、FV評(píng)分模型、Comp評(píng)分、CH-NISF評(píng)分系統(tǒng)等新型血清標(biāo)志物，或許隨著眾多參數(shù)模型的應(yīng)用，可以減少臨床對(duì)于肝活檢的需求。

2物理技術(shù)

目前無創(chuàng)檢測肝纖維化的物理方法主要有瞬時(shí)彈性成像（TE）、剪切波彈性成像（SWE）、ARFI和磁共振彈性成像（MRE）等[22]。

2.1 TE

以剪切波對(duì)肝臟作出測量，組織各區(qū)的纖維化程度不同，那么剪切波可表現(xiàn)出不同的機(jī)械形變與速度衰減，根據(jù)相應(yīng)的測值分析肝臟纖維化程度，一般來說，彈性測值越高，提示肝臟組織纖維化程度越嚴(yán)重。歐曉娟等[23]收集了221例慢性乙型肝炎、肝硬化代償期患者的臨床資料，通過比較FibroScan和FibroTouch兩種儀器檢測肝纖維化的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩種測定儀的成功率分別為97%和100%，從結(jié)果可以看出兩者對(duì)于肝臟的肝纖維化評(píng)估均有很高的價(jià)值，且FibroTouch的準(zhǔn)確性更優(yōu)。然而，TE的應(yīng)用亦有諸多局限，如受試者腹部脂肪組織過厚、肋間隙狹窄以及腹水的干擾，所以對(duì)于早期纖維化的預(yù)測并不理想，當(dāng)纖維化程度加重以及肝硬化時(shí)，評(píng)估價(jià)值更高。

2.2 SWE

SWE剪切波是一種橫波，它的傳播速度與介質(zhì)的硬度或者說是彈性直接相關(guān)，在彈性介質(zhì)里，其傳播速度越快，對(duì)應(yīng)介質(zhì)硬度越高，反之則越低。它的聲輻射力是通過剪切波誘導(dǎo)機(jī)械震動(dòng)產(chǎn)生，這一特性與以往物理成像技術(shù)存在差異。在操作過程無須操作者手動(dòng)施壓，SWE以急速超聲波跟蹤技術(shù)聯(lián)合楊氏模量公式，根據(jù)實(shí)時(shí)顯像的顏色來區(qū)分不同組織的硬度，實(shí)現(xiàn)肝臟硬度的檢測，通過有效避開肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)對(duì)肝臟組織彈性模量檢測的干擾，從而提高結(jié)果的準(zhǔn)確性。吳越等[24]對(duì)2010年1月～2016年12月多個(gè)數(shù)據(jù)庫中有關(guān)SWE評(píng)價(jià)肝纖維化分級(jí)的中、英文文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，共納入11篇英文文獻(xiàn)，總病例數(shù)為1560例，結(jié)果提示，SWE技術(shù)對(duì)肝臟纖維化分級(jí)的診斷價(jià)值較高，可以用于臨床的肝纖維化分期。

2.3 ARFI

ARFI技術(shù)[25]是超聲彈性成像技術(shù)（UE）的一種，其是利用超聲發(fā)出激勵(lì)信號(hào)給組織施加壓力，同時(shí)產(chǎn)生橫向剪切波，組織內(nèi)剪切波速度可一定程度反映組織的彈性特征。傳統(tǒng)的成像技術(shù)無法對(duì)深部組織進(jìn)行有效地施壓，而ARFI克服了這一局限性，有更廣的應(yīng)用范圍，且在操作過程不需要手動(dòng)施壓，可以減少成像的偽影。ARFI技術(shù)可用于慢性肝病的診斷和病情評(píng)估方面，如慢性肝炎導(dǎo)致的肝纖維化、非酒精性脂肪肝等。Friedrich-Rust等[26]通過讓86例慢性病毒性肝炎患者接受了TE、ARFI成像和血清纖維化標(biāo)志物檢測，然后將結(jié)果與肝活檢進(jìn)行比較，最終結(jié)果顯示其與肝纖維化分期顯著相關(guān)，而且診斷的準(zhǔn)確性優(yōu)于TE和血清纖維化標(biāo)志物，是一種很有前景的用于評(píng)估慢性病毒性肝炎肝纖維化的物理技術(shù)。

2.4 MRE

MRE通過磁共振技術(shù)檢測組織或器官在外力作用下產(chǎn)生的質(zhì)點(diǎn)位移，并通過運(yùn)動(dòng)敏感梯度而獲得磁共振相位圖像，再通過對(duì)彈性力學(xué)的逆行求解，得出組織或器官內(nèi)部各點(diǎn)的彈性，其對(duì)于脂肪變性和纖維化的診斷精度很高。Huwart等[27]對(duì)88例患者行肝穿刺做病理活檢，同時(shí)用MR彈性成像及APRI檢測方法評(píng)估肝纖維化程度，結(jié)果表明，MR彈性成像對(duì)肝纖維化分期更加準(zhǔn)確。Cui等[28]通過125例患者（54.4%的女性）比較了MRE和ARFI對(duì)經(jīng)活檢證實(shí)的非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化的診斷，利用受試著工作特性曲線下面積（AUROCs）評(píng)估MRE和ARFI診斷纖維化的性能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者有較好的一致性，且MRE診斷的準(zhǔn)確性更加高。隨著科技的進(jìn)一步發(fā)展，MRE或許會(huì)是一種安全的、可靠的、無創(chuàng)的、甚至代替肝臟活的新型技術(shù)。

3總結(jié)與展望

目前肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)雖然依舊是肝活檢，但其自身存在的局限性有目共睹。本文介紹的新型血清生化檢測及物理成像技術(shù)等無創(chuàng)診斷方法可能具備更多優(yōu)勢。多變量聯(lián)合尤其是階梯聯(lián)合是今后發(fā)展趨勢。隨著國內(nèi)外眾多學(xué)者進(jìn)一步致力于肝纖維化的無創(chuàng)診斷研究，各種非侵入性方法或許能夠接近甚至替代肝臟活檢技術(shù)。

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（收稿日期：2019-05-13? 本文編輯：任秀蘭）