血清標(biāo)志物方程估算血液透析患者殘腎功能及其臨床應(yīng)用價(jià)值

劉進(jìn)，侯靜，張帆，陳昕，王玉潔，秦建華，鐘華

（1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科，四川 瀘州 646000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041）

血液透析（hemodialysis，HD）的多數(shù)患者都有不同程度的殘腎功能（residual kidney function，RKF）[1]，其通常用殘腎尿素清除率（residual kidney urea clearance，KRU）、殘腎肌酐清除率或殘腎尿素及肌酐清除率的均值表示[2]。取平均值與腎小管重吸收和分泌有關(guān)，因單尿素清除率會(huì)使腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate, GFR）低估，而單用肌酐清除率會(huì)使GFR高估，臨床常用兩者均值表示RKF。RKF檢測(cè)極為重要，因其與HD患者的生存和生活質(zhì)量改善密切相關(guān)。其測(cè)量方法多[3]，但不能用測(cè)量非HD患者的腎功能方法來(lái)定量RKF，因HD患者多有合并癥干擾，且RKF水平很低[4]。傳統(tǒng)用采集24 h或HD間期尿測(cè)量RKF，但該方法易出錯(cuò)。目前已有不需采集尿的方法問(wèn)世[2，5]，由血清標(biāo)志物β-微量蛋白（β-trace protein, β-TP）和β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-M）構(gòu)成的估算RKF新預(yù)測(cè)方程[2]，僅取HD前1次血標(biāo)本，即能得出結(jié)果。鑒于該法簡(jiǎn)單、快速及準(zhǔn)確，筆者使用尿常規(guī)方法作為金標(biāo)準(zhǔn)，利用新預(yù)測(cè)方法測(cè)量和估算42例終末期腎病需轉(zhuǎn)入HD的新患者RKF，評(píng)價(jià)KRU預(yù)測(cè)方程檢出KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）的患者準(zhǔn)確性，并將其應(yīng)用于HD的處方中[2]，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年1月—2016年12月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院門(mén)診和住院收治的終末期腎病需轉(zhuǎn)入HD的42例新患者。其中，男性28例，女性14例；年齡44～73歲，平均（56±7.7歲）；平均24 h尿量670 ml。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；尿量≥200 ml/24 h；首次HD，并擬做動(dòng)靜脈內(nèi)瘺者。排除標(biāo)準(zhǔn)：腎移植和肝炎。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。見(jiàn)表1。

1.2 標(biāo)志物檢測(cè)

在首次HD當(dāng)周的第1次HD前取血。用BN-II特種蛋白分析儀及其配套試劑（德國(guó)西門(mén)子公司），用散射免疫比濁法檢測(cè)血清β-TP和β2-M水平，用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清β-TP和β2-M、尿素氮及肌酐水平。

1.3 新預(yù)測(cè)方程和相關(guān)公式

1.3.1 常規(guī)方法HD間期尿測(cè)量RKF 開(kāi)始HD第1次透析結(jié)束和在第2次HD之前取血，在2次取血之間的整個(gè)HD間期同步收集尿液用公式計(jì)算尿素和肌酐清除率[5]。清除率（ml/min）=尿濃度×尿量÷平均血清濃度（HD前后2值的平均值）÷尿采集時(shí)間長(zhǎng)度。HD間期＞3 d，可采用常規(guī)方法24 h尿法測(cè)量RKF[3]。

1.3.2 HD單室Kt/V（spKt/V） 使用第二代Daugirdas對(duì)數(shù)公式計(jì)算[6]：SpKt/V=-Ln（co/c1-0.008t）+（4.0-3.5×c1/co）xuf/w。t為HD時(shí)間長(zhǎng)度（min），uf為超濾量（l），w為HD后體重（kg），co和c1分別為HD前后血尿素氮（mmol/L）。

1.3.3 smye公式糾正HD后測(cè)量血清尿素的反彈[7-8]尿素反彈=（ct-c1）/c1，ct=c15或c30。c15或c30分別為HD后15或30 min。

1.3.4 尿素分布容積（v） 采用 Watson 公式[6]。

1.3.5 KRU預(yù)測(cè)方程 ①KRU（ml/min）=69×β-TP-2.144（ 女 ），KRU（ml/min）=69.000×β-TP-2.144×1.677（男）；② KRU（ml/min）=1771.000×β2-M-2.328（女），KRU（ml/min）=1771.000×β2-M-2.328×1.610（男）；③KRU（ml/min）=385×β-TP-1.450×β2-M-0.965（ 女 ），KRU（ml/min）=385.000×β-TP-1.450×β2-M-0.965×1.694（男）。KRU單位（ml/min）便于并入Kt/Vurea，用Dubois公式計(jì)算體表面積[2]，按體表面積轉(zhuǎn)變成ml/（min·1.73 m2）。

1.3.6 GRF預(yù)測(cè)方程 ①GFR[ml/（min·1.73 m2）]=95×β-TP-2.16（ 女 ），GFR[ml/（min·1.73 m2）]=95.000×β-TP-2.16×1.652（男）；② GFR[ml/（min·1.73 m2）]=2 852×β2-M-2.417（女），GFR[ml/（min·1.73 m2）]=2 852.000×β2-M-2.417×1.592（ 男 ）；③ GRT[ml/（min·1.73 m2）]=673.000×β-TP-1.406×β2-M-1.096（ 女 ），GRT[ml/（min·1.73 m2）]=673.000×β-TP-1.406×β2-M-1.096×1.670（男）。

表1 HD一般資料 （n =42）

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)量資料非正態(tài)分布以中位數(shù)四分位間距[M（P25，P75）]表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）下面積評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)方程估算值對(duì)KRU的診斷效能，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 KRU預(yù)測(cè)方程對(duì)KRU的診斷效能

KRU常規(guī)方法實(shí)測(cè)值和預(yù)測(cè)方程估算值之間的中位數(shù)偏離值為 0.30 ml/（min·1.73 m2）（P＞0.05）。ROC分析顯示，用方程估算KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）來(lái)檢出實(shí)測(cè)KRU值 ＞2.00 ml/（min·1.73 m2）的患者有高度診斷準(zhǔn)確性，其ROC下面積0.88～0.91。例如用（β-TP+β2-M）的KRU預(yù)測(cè)方程估算KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）作為截?cái)嘀祦?lái)檢出實(shí)測(cè)KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）的患者就給予ROC下面積0.91，其敏感性和特異性分別為71%和96%。見(jiàn)表2、3。

2.2 KRU預(yù)測(cè)方程應(yīng)用的安全性

筆者按腎臟病生存質(zhì)量指南（kidney disease outcomes quality initiative，KDOQI）所提出的最低Kt/V靶用KRU預(yù)測(cè)方程測(cè)定所能安全降低的患者比例。若以KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）方程估算值為截?cái)嘀悼蓽?zhǔn)確檢出此截?cái)嘀瞪舷碌幕颊?，其符合率達(dá)82.1%。另有13.6%的患者KRU估算值＜2.00 ml/（min·1.73 m2）（假陰性），還有 4.3% 的患者估算值 ＞2 ml/（min·1.73 m2）（假陽(yáng)性）。在假陽(yáng)性患者中，實(shí)測(cè)值和截?cái)嘀抵g平均低估值為0.74 ml/（min·1.73 m2），范圍 0.05 ～ 2.00 ml/（min·1.73 m2）。按指南，如將該類(lèi)患者單室Kt/V靶從1.2降低到0.9，這將導(dǎo)致低HD，相當(dāng)于平均低0.10單室Kt/V單位（范圍0.02～0.29），但還有95.7%患者接受靶值以上的HD劑量。

2.3 KRU預(yù)測(cè)方程用于開(kāi)始HD處方

自報(bào)尿量＞200 ml/d 42例患者中，KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）的患者15例，KRU 值 ＞3 ml/（min·1.73 m2）的患者5例（見(jiàn)表4）。按指南，前者HD劑量可下調(diào)20%，后者1周1～2次HD。其余KRU值＜2.00 ml/（min·1.73 m2）患者仍以常規(guī)方法3次/周HD，隨后用KRU預(yù)測(cè)方程或GFR預(yù)測(cè)方程進(jìn)行定期（＞1～3個(gè)月）連續(xù)監(jiān)測(cè)。

表2 KRU預(yù)測(cè)方程估算值與常規(guī)方法實(shí)測(cè)KRU值比較[n =42，ml/（min·1.73 m2）]

表3 3種KRU預(yù)測(cè)方程診斷RKF的效能比較 （n =42）

表4 KRU預(yù)測(cè)方程檢出常規(guī)方法實(shí)測(cè)截?cái)郖RU值的患者ROC分析 （n =42）

3 討論

研究證實(shí)，用β-TP和β2-M方程能準(zhǔn)確檢出KRU值≥2.00 ml/（min·1.73 m2）的患者，其符合率達(dá)82.3%，僅錯(cuò)誤估算4.2%的患者。提示如按KDOQI算法用KRU估算值來(lái)調(diào)整最低透析Kt/V靶，那么只有小比例的患者接受低HD。KRU的優(yōu)勢(shì)在于：其可簡(jiǎn)單并入HD患者的處方；二是因尿素在腎小管重吸收導(dǎo)致KRU低估，在開(kāi)始HD處方時(shí)使患者得到保護(hù)[3]，從而降低HD風(fēng)險(xiǎn)。然而多數(shù)HD單位并未開(kāi)展開(kāi)始HD處方，如美國(guó)大多數(shù)患者均以3次/周開(kāi)始，很少或根本未檢測(cè)RKF以指導(dǎo)開(kāi)始HD劑量，甚至有RKF患者（尿量/d＞500 ml）也是如此[3]。因該群體2次/周HD可保留其RKF和改善生活質(zhì)量[7]，低頻率的HD也可延長(zhǎng)其動(dòng)靜脈內(nèi)瘺壽命，降低經(jīng)濟(jì)成本。據(jù)報(bào)道，目前我國(guó)和西班牙已有半數(shù)患者2次/周做HD，但未有一個(gè)研究使用血清標(biāo)志物做HD處方。據(jù)筆者所知，該法是最早應(yīng)用于臨床研究之一。

忽視RKF和其他患者因素做個(gè)體化處方的原因，可能與HD患者不能準(zhǔn)確采集HD期間的尿液有關(guān)。因此，只有＜5%的HD患者測(cè)量RKF。長(zhǎng)期以來(lái)，認(rèn)為HD患者RKF比腹膜透析下降快。盡管有45%的患者在開(kāi)始HD時(shí)GFR值＞10.00 ml/（min·1.73 m2），常規(guī)方法3次/周HD第1年的死亡率很高[7]，使對(duì)HD患者保留RKF產(chǎn)生懷疑，因而把這種情況歸咎于HD內(nèi)低血壓和間斷性突然容量滯留；其次，忽視HD對(duì)腎可引起的與急性腎損傷相似的周期性缺血損害，如此反復(fù)缺血的累積效應(yīng)可促使其RKF下降，這個(gè)假設(shè)與最近頻繁的夜間HD結(jié)果一致[7]。強(qiáng)化的HD治療也可移去剩余的腎小球單元高功能化的刺激，這與“完整腎小球單元”的假設(shè)一致。

最近指南推薦漸進(jìn)性HD[單室Kt/V（SpKt/V）＞1.2，周Kt/V＞2.2，HD時(shí)間≤4 h[3]]，開(kāi)始HD時(shí)給予最小有效劑量、隨著RKF減退逐漸增加劑量。在這情況下自然腎清除率的連續(xù)監(jiān)測(cè)很重要，因要避免在此段時(shí)間RKF下降而引起的HD低處方。如用常規(guī)方法測(cè)量KRU比較麻煩，而監(jiān)測(cè)總尿量與其他充分性標(biāo)志物（如貧血和體液增加）的聯(lián)合法適用，其任何1個(gè)充分性參數(shù)在臨床有惡化都可指導(dǎo)HD頻數(shù)的改變，即從2次/周改變?yōu)?次/周HD。但筆者和其他作者[2]的結(jié)果表明，新KRU預(yù)測(cè)方程+自報(bào)尿量＞200 ml/d做漸進(jìn)性HD處方，特別是做開(kāi)始HD處方既簡(jiǎn)單又準(zhǔn)確。

新方程血清標(biāo)志物β-TP和β2-M。β-TP是23 kD糖蛋白在許多器官表達(dá)（包括腦、視網(wǎng)膜、睪丸、心臟及腎臟）。單由腎排泄其濃度在男性較高，而類(lèi)固醇治療和其他免疫抑制均可降低，但β-TP在其他炎癥疾病，如紅斑狼瘡和惡病質(zhì)者則增加。β2-M的分子量為11.8 kD，其血清水平在急/慢性炎癥中，特別是在丙型肝炎和惡性疾病都可增加。可造成其預(yù)測(cè)方程估算值和實(shí)測(cè)值之間或個(gè)體間的差異[1]。相對(duì)而言，使用含2個(gè)血清標(biāo)志物的方程可減少這一差異。

綜上所述，β-TP+β2-M預(yù)測(cè)方程對(duì)KRU具有良好的診斷效能和準(zhǔn)確性。對(duì)自報(bào)尿量≥200 ml和常規(guī)方法高通量（非對(duì)流）HD患者很有效，且比傳統(tǒng)常規(guī)方法簡(jiǎn)單。不過(guò)該試驗(yàn)用于單個(gè)患者需謹(jǐn)慎，因在RKF低水平時(shí)，其敏感性有限。但當(dāng)方程估算KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）時(shí)，在臨床檢出有RKF 患者 [KRU 值 ＞2.00 ml/（min·1.73 m2）]則有效，尤其是做開(kāi)始HD處方患者。