雷珠單抗聯(lián)合光動力療法治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的黃斑形態(tài)學(xué)變化分析

王瀠，秦丹，索琰，徐轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，王旭，晁瑞潔，王小堂，王潤生

（1.西安交通大學(xué)附屬紅會醫(yī)院 眼科，陜西 西安 710054；2.陜西省西安市第一醫(yī)院眼科，陜西 西安 710002；3.陜西省西安市第四醫(yī)院 眼科，陜西 西安 710004）

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration, AMD）是一種視網(wǎng)膜退行性病變，為≥50歲人群主要致盲性眼病。AMD分為干性（占85%～90%）和濕性（占10%～15%）[1]。濕性AMD造成的視力損害大于干性，其病理改變是脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）形成[2]。血管內(nèi)皮生長因子在病理變化中起重要作用[3]。近年來，抗血管內(nèi)皮生長因子治療濕性AMD獲得顯著療效[4]。

光動力療法（photodynamic therapy, PDT）是將光增敏劑聚集于脈絡(luò)膜新生血管。其用特定波長激光照射病變部位，光增敏劑激活后產(chǎn)生光氧化反應(yīng)殺傷內(nèi)皮細(xì)胞，選擇性破壞異常新生血管，同時不損害周圍正常視網(wǎng)膜[5]。研究表明，雷珠單抗聯(lián)合PDT可提高抗血管內(nèi)皮生長因子的療效[6-8]。筆者使用此聯(lián)合療法治療濕性AMD后黃斑形態(tài)學(xué)取得較好改善，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2016年3月西安市紅會醫(yī)院眼科治療的濕性AMD患者57例（1眼/例）。并分為觀察組（30例，雷珠單抗聯(lián)合PDT）和對照組（27例，雷珠單抗單藥治療）。觀察組：男性15例，女性15例；年齡54～80歲，平均（67.6±8.7）歲。對照組：男性13例，女性14例；年齡52～81歲，平均（68.9±10.3）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥50歲；②經(jīng)眼底鏡、光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography, OCT）和眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography,FFA）檢查診斷為濕性AMD；③治療前最佳矯正視力（best corrected visual acuity, BCVA）≥25個字母數(shù)；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有眼底疾病史或眼病手術(shù)史；②伴白內(nèi)障、糖尿病視網(wǎng)膜病變等其他眼??；③曾接受過抗新生血管治療；④伴心肝腎等重要臟器功能異常；⑤依從性差，不能堅持隨訪。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。兩組年齡、性別等基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具可比性。

1.2 方法

1.2.1 對照組 雷珠單抗玻璃體腔注射。術(shù)前3 d氧氟沙星滴眼液（泰利必妥，日本參天制藥株式會社）滴眼，4次/d。手術(shù)在無菌操作下進(jìn)行?；颊咂脚P位，常規(guī)消毒鋪巾，鹽酸奧布卡因滴眼液（倍諾喜，日本參天制藥株式會社）表面麻醉眼球，5%聚維酮碘和生理鹽水沖洗結(jié)膜囊。30 G針頭于10點鐘方向距角鞏膜緣3.5 mm處經(jīng)睫狀體平坦部垂直進(jìn)針至玻璃體腔，緩慢推注雷珠單抗（Lucentis，瑞士諾華公司）0.5 mg（0.05 ml）。術(shù)后泰利必妥眼膏包眼。術(shù)后2 h密切監(jiān)測眼壓。連續(xù)1周泰利必妥滴眼，4次/d，預(yù)防術(shù)后感染。療程：1次/月，連續(xù)3個月。

1.2.2 觀察組 雷珠單抗聯(lián)合PDT。光敏劑維替泊芬（維速達(dá)爾，瑞士諾華公司）6 mg/m2，5%葡萄糖稀釋至30 ml，在暗室內(nèi)經(jīng)靜脈10 min內(nèi)推注，注射后15 min，689 nm波長激光照射病變黃斑持續(xù)83 s，光強(qiáng)度60 0 mW·cm2，光密度50 J/cm2。治療后5 d內(nèi)避光。PDT治療3 d后玻璃體腔注射雷珠單抗1次。注射方式及療程同對照組。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前，治療后1、3、6及12個月分別用OCT測量黃斑中心凹厚度（central macular thickness, CMT），用FFA測量黃斑病變面積。觀察兩組治療前后黃斑形態(tài)學(xué)（CMT及黃斑病變面積）的變化差異。黃斑病變面積反應(yīng)CNV滲漏情況。治療后12個月，依據(jù)黃斑病變面積將CNV滲漏程度分為惡化：病變面積較治療前增加；穩(wěn)定：病變面積輕微增加或減少；好轉(zhuǎn)：病變面積減少不足1/2；改善：病變面積減少＞1/2[7]。穩(wěn)定+好轉(zhuǎn)+改善為治療有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用t檢驗或重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，計數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，組間比較用χ2檢驗，等級資料以等級表示，組間比較采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組BCVA比較

兩組治療前BCVA分別為（48.7±6.9）及（47.6±7.6）個字母數(shù)，兩組治療前BCVA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組BCVA治療后12個月均獲得改善，兩組BCVA增加值分別為（7.0±6.5）、（3.8±3.8）個字母數(shù)。觀察組治療前后BCVA比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-3.357，P=0.001）。對照組治療前后BCVA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-1.813，P=0.076）；與對照組比較，觀察組BCVA增加值高于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組各時間點CMT下降幅度比較

兩組治療前CMT分別為（425.1±60.1）、（444.6±72.7）μm。兩組治療前CMT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后CMT下降幅度比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點CMT下降幅度有差異（F=55.410，P=0.000）；②兩組間CMT下降幅度有差異（F=44.829，P=0.000），觀察組CMT下降幅度高于對照組、療效優(yōu)于對照組；③兩組CMT下降幅度變化趨勢無差異（F=0.056，P=0.967）。見表1和圖1。

表1 兩組各時間點CMT下降幅度比較 （μm，±s）

表1 兩組各時間點CMT下降幅度比較 （μm，±s）

組別 n 1個月 3個月 6個月 12個月觀察組 30 87.5±12.8 110.4±27.5 122.3±26.6 135.6±24.9對照組 27 60.1±16.6 84.5±13.4 93.8±16.0 108.0±24.7

圖1 治療前后視網(wǎng)膜OCT檢查，治療后3個月兩組CMT較前下降

2.3 兩組各時間點黃斑病變面積減少幅度比較

兩組治療前黃斑病變面積分別為（3.3±0.7）、（3.4±0.8）mm2。兩組治療前黃斑病變面積比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后黃斑病變面積減少幅度比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點黃斑病變面積減少幅度有差異（F=5.128，P=0.003）；②兩組間黃斑病變面積減少幅度有差異（F=20.442，P=0.000），觀察組黃斑病變面積減少幅度高于對照組、療效優(yōu)于對照組；③兩組CMT減少幅度變化趨勢無差異（F=0.645，P=0.565）。見表2和圖2。

表2 兩組各時間點黃斑病變面積減少幅度比較 （±s）

表2 兩組各時間點黃斑病變面積減少幅度比較 （±s）

組別 1個月 3個月 6個月 12個月觀察組（n =30） 2.5±0.6 2.4±0.7 2.3±0.6 2.0±0.6對照組（n =27） 1.8±0.7 1.9±1.2 1.9±0.6 1.4±0.5

圖2 治療前后視網(wǎng)膜FFA檢查,治療后3個月兩組黃斑病變面積較前縮小

2.4 兩組治療后12個月CNV滲漏程度比較

觀察組治療后12個月CNV滲漏穩(wěn)定15例，好轉(zhuǎn)3例，改善10例，惡化2例；對照組治療后12個月穩(wěn)定14例，好轉(zhuǎn)4例，改善3例，惡化6例。觀察組有效率為93.3%，對照組有效率為77.8%。兩組治療后12個月CNV滲漏程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-0.156，P=0.876）。

3 討論

AMD治療主要包括藥物、激光及手術(shù)。其手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后視力恢復(fù)有限。激光屬于非選擇性熱效應(yīng)、容易損傷淺層視網(wǎng)膜，萎縮斑形成，可導(dǎo)致視力下降[9]。血管內(nèi)皮生長因子拮抗劑及PDT是治療濕性AMD的主要方法[3，5]。雷珠單抗是一種重組人源化的單克隆抗體，特異性結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子并抑制其發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[4]。雷珠單抗可靶向抑制AMD黃斑新生血管形成、減輕黃斑水腫，促進(jìn)脫離的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞復(fù)位，從而改善患者視力。PDT在特定波長激光照射下激活與新生血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合的光敏劑，封閉脈絡(luò)膜新生血管，使其不再出血和滲出，穩(wěn)定視功能，減輕或延緩中、重度視力喪失[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，與雷珠單抗單藥治療比較，雷珠單抗聯(lián)合PDT治療能提高AMD患者BCVA。

雷珠單抗無論是單藥治療還是聯(lián)合PDT均能改善黃斑形態(tài)學(xué)，治療后CMT呈下降趨勢。治療后1個月CMT下降幅度最大，CMT下降緩慢。雷珠單抗聯(lián)合PDT治療CMT下降幅度高于對照組。治療后黃斑病變面積呈減少趨勢，治療后1個月病變面積減少幅度最大，之后減少緩慢。雷珠單抗聯(lián)合PDT治療的黃斑病變面積減少幅度高于對照組，雷珠單抗聯(lián)合PDT治療更能提高黃斑形態(tài)學(xué)改善效果。在改善CNV滲漏方面，觀察組有效率大于對照組。但兩組有效率無差異，這可能與本研究納入樣本較小有關(guān)。因此以后研究中需要進(jìn)一步累積大量病例、縮小組間誤差，進(jìn)而獲得更佳準(zhǔn)確的結(jié)果。

雷珠單抗聯(lián)合PDT治療能增強(qiáng)雷珠單抗療效。閆磐石等[7]對雷珠單抗聯(lián)合PDT治療AMD進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)治療后4個月雷珠單抗聯(lián)合PDT治療AMD對CNV滲漏及CMT均具有較好的改善作用。楊雪艷等[10]觀察PDT聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗治療AMD療效，發(fā)現(xiàn)治療后CNV滲漏面積和黃斑區(qū)水腫均有不同程度改善，CMT較治療前下降，優(yōu)于雷珠單抗單藥治療。田軍[6]研究發(fā)現(xiàn)，雷珠單抗單藥和聯(lián)合PDT均能有效控制濕性AMD病情發(fā)展并改善視力，聯(lián)合治療的CMT下降值優(yōu)于單藥治療。

綜上所述，與雷珠單抗單藥治療比較，雷珠單抗聯(lián)合PDT治療濕性AMD具有更好的黃斑形態(tài)該學(xué)改善作用。