糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血漿纖維蛋白原水平與神經(jīng)傳導(dǎo)速度的相關(guān)性

周曉生，曲惠青，鹿樹軍，王濱

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 1.神經(jīng)內(nèi)科，2.輸血科，3.藥劑科，山東 濱州 256603）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是糖尿病（diabetes mellitus, DM）患者的最常見并發(fā)癥之一，統(tǒng)計(jì)顯示，DPN在2型糖尿?。═YPE 2 T2DM）患者中的發(fā)生率高達(dá)60%～90%[1-2]，目前研究成果并未能明確DPN的發(fā)病機(jī)制。纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）是一種合成于肝臟具有凝血功能的蛋白質(zhì)，其在血漿中的含量是影響血漿黏度的重要成分之一，F(xiàn)IB在血漿中能形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，當(dāng)FIB含量增高時(shí)會(huì)導(dǎo)致血漿黏度升高。研究[3-4]表明，糖尿病的特征之一是FIB水平增高，血液中FIB的含量增高與糖尿病微血管、大血管病變具有高度相關(guān)性。近年來，神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測(cè)廣泛應(yīng)用于臨床，其是指電刺激所誘發(fā)的動(dòng)作電位在某一神經(jīng)節(jié)段上傳導(dǎo)的速度[包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity, MCV）和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity, SCV）]，反映粗大的有髓鞘神經(jīng)纖維的功能，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢表明神經(jīng)髓鞘損害，是目前診斷周圍神經(jīng)病變最簡(jiǎn)便的方法之一。最新研究發(fā)現(xiàn)，血漿FIB水平與DPN發(fā)生存在正相關(guān)性，但具體的影響機(jī)制仍有待明確。本研究通過比較不同血漿FIB水平的DPN患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度，觀察FIB與神經(jīng)傳導(dǎo)速度的相關(guān)性，并分析FIB的影響因素，旨在進(jìn)一步探討DPN的發(fā)病機(jī)制，為臨床工作提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年7月—2016年7月濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的DPN患者252例。其中，男性132例，女性120例；年齡31～75歲，平均（53.75±7.99）歲；DM病程4.5～19年，平均（13.80±3.55）年。根據(jù)是否合并DPN分為DPN組150例。其中，男性77例，女性73例；年齡31～73歲，平均（54.24±8.48）歲；單純DM無并發(fā)癥（DM）組102例。其中，男性55例，女性47例；年齡30～74歲，平均（53.30±6.87）歲。DM和DPN診斷均符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南2013年版》診斷標(biāo)準(zhǔn)：即①明確有DM疾??；②診斷DM時(shí)或之后，患者出現(xiàn)神經(jīng)病變；③神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)與DPN表現(xiàn)符合；④有以下臨床癥狀表現(xiàn)（感覺異常、有疼痛或麻木等），5項(xiàng)檢查（溫度覺、踝反射、壓力覺、針刺痛覺、震動(dòng)覺）中任1項(xiàng)異常；如果患者上述臨床癥狀，該5項(xiàng)檢查中任2項(xiàng)異常，依然診斷為DPN。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病、妊娠糖尿病等特殊類型DM患者；②由于其他原因或其他疾病引起的神經(jīng)病變患者，如癲癇、腦梗死及嚴(yán)重動(dòng)靜脈血管病變、頸腰椎病變、癲癇、阿爾茲海默病、嚴(yán)重動(dòng)靜脈血管性病變；③近3個(gè)月出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥；④合并惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全而可能由于藥物引起神經(jīng)毒性和代謝毒物造成神經(jīng)損傷；⑤妊娠期和哺乳期女性。另選取同期體檢健康者100例作為健康對(duì)照（NC）組。其中，男性50例，女性50例；年齡30～70歲，平均（54.00±8.75）歲。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集本研究選取的研究患者的性別、年齡、糖尿病病程、吸煙及飲酒史等資料，測(cè)量身高、體重及腰圍（WC）、血壓，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（body mass index, BMI）。禁食8～12 h，于次日晨起來抽取肘靜脈血檢測(cè)空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、空腹胰島素（fasting insulin, FIns）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c, HbA1c）及三酰甘油（triglyceride, TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）及進(jìn)餐2 h后檢測(cè)餐后2 h血糖（two-hour postprandial plasma glucose,2 h PG）。FPG、2 h PG及血脂等生化指標(biāo)采用日本奧林巴斯公司AU5800（Olympus AU5800全自動(dòng)生化分析儀）；HbA1c采用日本Arkray株式會(huì)社HA8160全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀檢測(cè)；免疫熒光法檢測(cè)FIns；本研究評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)（homeostalic model assessment-IR, HOMA-IR）和β細(xì)胞功能指數(shù)（homeostalic model assessment-β, HOMA-β）采用的穩(wěn)態(tài)模型，即HOMA-IR=FPG×Fins/22.5；HOMA-β=20×Fins/FPG-3.5。

1.2.2 血漿FIB水平檢測(cè) 禁食8～12 h后于次日晨起采集空腹靜脈血4 ml，1∶9枸櫞酸鈉抗凝，采用透射比濁法，日本的Sysmex cs-5100全自動(dòng)血凝分析儀及配套設(shè)備完成檢測(cè)，參考值即為2～4 mg/dl，批內(nèi)差異1.9%～2.9%，批間差異6.9%～7.9%。

1.2.3 神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測(cè) 采用美國(guó)尼高力公司EDX（Nicolet EDX肌電誘發(fā)電位儀）對(duì)患者進(jìn)行SCV和MCV測(cè)定。SCV檢測(cè)包括腓腸神經(jīng)、雙側(cè)正中神經(jīng)及尺神經(jīng)，MCV包括脛神經(jīng)、雙側(cè)正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)以及尺神經(jīng)。室溫保持在22～25℃，皮膚溫度在32～37℃，由相同技術(shù)人員方法參照2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)電生理學(xué)組制定的肌電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)規(guī)范檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較用單因素方差分析、LSD-t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析用Pearson法，影響因素的分析用多元線性逐步回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組臨床資料比較

3組DM病程、WC、SBP、BMI、DBP、FPG、2 h PG、Fins、HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FIB及吸煙比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而性別、年齡及飲酒比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。DPN組WC、SBP、DBP、FPG、2 h PG、FIns、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC、HDL-C、LDL-C及FIB均高于NC組和T2DM組；T2DM 組 FPG、2 h PG、Fins、HbA1c、HOMA-IR、TC、HDL-C、FIB及吸煙均高于NC組。見表1。

2.2 不同血漿FIB水平患者臨床資料比較

根據(jù)血漿FIB水平將DPN組分為低FIB水平（FIB≤4 mg/dl）亞組65例和高FIB水平（FIB＞4 mg/dl）亞組85例。兩亞組臨床資料比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；FIB＞4 mg/dl亞組年齡、DM 病程、BMI、FPG、2 h PG、Fins、HbA1c、TG、LDL-C、HOMA-IR及吸煙例數(shù)均高于FIB≤4 mg/dl亞組（P＜0.05）。見表2。

表1 3組臨床資料的比較 （±s）

表1 3組臨床資料的比較 （±s）

DBP/（mmHg，±s）NC 組 100 50/50 54.04±7.37 - 83.84±7.69 23.88±4.43 126.15±11.87 79.74±5.60 T2DM 組 102 55/47 53.30±6.87 8.38±2.19 87.54±5.81 25.78±3.78 122.64±16.46 82.71±7.80 DPN 組 150 77/73 54.24±8.48 13.71±3.41 94.18±7.68 27.29±4.06 136.95±16.31 87.43±8.64 F /χ2 值 0.651 0.086 34.698 10.849 3.467 4.923 5.993 P值 0.887 0.918 0.000 0.000 0.038 0.011 0.004組別 n 男/女/例 年齡/（歲，±s）DM病程/（年，±s）WC/（cm，±s） BMI/（kg/m2）SBP/（mmHg，±s）HOMA-β（±s）NC 組 100 4.38±1.15 5.90±1.13 4.94±0.72 5.16±0.48 3.76±1.01 22.89±10.51 T2DM 組 102 8.51±2.44 12.62±2.81 6.48±2.56 10.05±2.10 6.49±2.00 19.00±9.25 DPN 組 150 11.90±2.73 15.97±3.03 9.45±2.22 11.49±2.28 9.71±4.03 16.78±8.71 F /χ2 值 57.849 86.124 26.302 67.074 16.819 19.731 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000組別 n FPG/（mmol/L，±s）2 h PG/（mmol/L，±s）Fins/（mIU/L，±s）HbA1c/（%，±s）HOMA-IR（±s）

續(xù)表1

2.3 不同血漿FIB水平神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較

FIB＞4 mg/dl亞組SCV和MCV較FIB≤4 mg/dl亞組降低（P＜0.05）。見表 3。

2.4 兩亞組不同血漿FIB水平神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

兩亞組不同血漿FIB水平神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；FIB＞4 mg/dl亞組 SCV和MCV較FIB≤4 mg/dl亞組降低。見表4。

表2 不同血漿FIB水平患者臨床資料比較

表3 不同血漿FIB水平神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較 （m/s，±s）

表3 不同血漿FIB水平神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較 （m/s，±s）

MCV正中神經(jīng) 尺神經(jīng) 腓腸神經(jīng) 正中神經(jīng) 尺神經(jīng) 腓總神經(jīng) 脛神經(jīng)FIB ≤ 4 mg/dl亞組 65 53.35±5.09 53.57±7.30 50.82±5.36 54.75±4.21 55.48±4.00 50.85±4.06 48.71±2.86 FIB＞4 mg/dl亞組 85 44.38±7.23 47.04±5.26 44.77±5.63 49.46±6.30 50.23±9.05 46.40±2.33 44.37±5.00 t值 4.537 3.249 3.480 3.122 2.374 4.254 3.371 P值 0.000 0.002 0.001 0.003 0.023 0.000 0.002 SCV組別 n

2.5 血漿FIB水平與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，血漿FIB水平與年齡、DM病程、BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C及吸煙呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表4。

2.6 血漿FIB水平影響因素的多元線性回歸分析

以血漿FIB水平為因變量，以年齡、DM病程、BMI、血糖、血脂等指標(biāo)為自變量行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，BMI、TG、HbA1c及吸煙為FIB的影響因素（P＜0.05）。見表 5。

表4 血漿FIB水平與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

表5 血漿FIB水平影響因素的多元線性回歸分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，DPN組 WC、SBP、DBP、FPG、2 h PG、Fins、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC、HDL-C、LDL-C及吸煙例數(shù)均高于NC組和T2DM組，HOMA-β低 于NC組 和T2DM組；T2DM組FPG、2 h PG、Fins、HbA1c、HOMA-IR、TC、HDL-C及吸煙例數(shù)均高于NC組，HOMA-β低于NC組，與以往研究[5]結(jié)果一致。DPN的發(fā)生與糖尿病高血糖狀態(tài)造成的血管性缺血缺氧呈高度相關(guān)性，在高血糖狀態(tài)下，機(jī)體微血管會(huì)被損傷，機(jī)體微血管的營(yíng)養(yǎng)功能被降低，主要是高血糖狀態(tài)下，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)滋養(yǎng)血管，血管壁增厚，血小板聚集，凝血容易發(fā)生，這些都導(dǎo)致微血管的缺血缺氧。COBAN等研究發(fā)現(xiàn)[6]，DM患者體內(nèi)血漿FIB水平偏高，血液呈高凝狀態(tài)；DM患者體內(nèi)纖溶功能降低，凝血功能升高。在本研究中，DPN組FIB高于T2DM組，且T2DM組高于NC組，提示DPN患者存在更嚴(yán)重的高凝狀態(tài)。研究[7]認(rèn)為，DM患者周圍神經(jīng)缺血缺氧的主要原因是高血糖狀態(tài)下，機(jī)體血液黏稠度高增高、微血管損傷及微循環(huán)障礙。DM患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，血漿FIB含量處于高濃度狀態(tài)下，導(dǎo)致DM患者長(zhǎng)期處于高滲狀態(tài)，血液在高滲環(huán)境下濃縮，血液粘稠度增高，流動(dòng)性變慢，容易導(dǎo)致血栓形成，血栓的形成進(jìn)一步導(dǎo)致微血管缺血缺氧，微循環(huán)被破壞，進(jìn)一步惡化缺血缺氧狀態(tài)。除此之外，F(xiàn)IB水平升高會(huì)導(dǎo)致血小板聚集，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能破壞，凝血功能增加，纖溶功能降低，血管通透性增加等病理變化，會(huì)促進(jìn)微血管病變的發(fā)生與發(fā)展[8]。

本研究進(jìn)一步根據(jù)血漿FIB水平將DPN組分為低FIB水平（FIB≤4 mg/dl）亞組和高FIB水平（FIB＞4 mg/dl）亞組比較發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB＞4 mg/dl亞組年齡、DM病程、BMI、FPG、2 h PG、Fins、HbA1c、TG、LDL-C、HOMA-IR及吸煙例數(shù)均高于FIB≤4 mg/dl亞組；多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，BMI、TG、HbA1c及吸煙為FIB的影響因素。BMI超標(biāo)能引起多種凝血方面的異常，鄭青等[8]發(fā)現(xiàn)，隨肥胖程度的增加，F(xiàn)BI增長(zhǎng)，F(xiàn)BI與BMI呈正相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[9]發(fā)現(xiàn)，TG水平較高的大鼠，F(xiàn)IB半衰期較長(zhǎng)，故推測(cè)高血脂水平能引起血漿纖溶酶原激活物抑制劑升高，從而降低纖溶酶原合成，影響FIB的清除，是FIB水平升高的關(guān)鍵。吸煙使得血漿FBI水平增高的原因推測(cè)可能與影響FIBβ249基因型和Bβ845基因型表達(dá)有關(guān)，上述兩種基因表達(dá)的變化，可能會(huì)增強(qiáng)血漿FIB分子活性，最終導(dǎo)致血漿FIB水平升高。

本研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB＞4 mg/dl亞組SCV和MCV較FIB≤4mg/dl亞組降低，提示血漿FIB水平高的DPN患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度損傷更為明顯，說明隨著FIB水平的升高，DPN逐漸加重。神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測(cè)中SCV表示髓鞘損傷，SCV表示軸髓損傷。在高血糖基礎(chǔ)上，多因素相互影響造成微血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、內(nèi)皮增厚及血流動(dòng)力學(xué)改變，使周圍神經(jīng)組織缺血缺氧致軸突變性萎縮；繼而導(dǎo)致脫髓鞘改變，脂代謝異常，自由基增多，神經(jīng)生長(zhǎng)因子缺乏而致。臨床研究[10-11]發(fā)現(xiàn)，在糖尿病治療基礎(chǔ)上，加用改善血液粘稠度的藥物，患者的外周運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)速度得到明顯改善，提示DPN的發(fā)生和發(fā)展除與長(zhǎng)期高血糖有關(guān)外，還可能與血液流變學(xué)異常等因素有關(guān)。筆者考慮可能是機(jī)體長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)，血漿FIB水平較高，導(dǎo)致血液粘稠度增加，血管通透性改變，血液凝血功能增加，內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞變性，增生，細(xì)胞基底膜增厚，進(jìn)一步導(dǎo)致官腔變窄，細(xì)胞功能損傷，影響血液流速及細(xì)胞的正常的傳導(dǎo)以及代謝等功能，神經(jīng)纖維及神經(jīng)元的正常興奮、傳導(dǎo)功能都被損傷，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降。另外，在持續(xù)高血糖狀態(tài)下，內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞的增生、增厚、官腔變窄等會(huì)進(jìn)一步的使得周圍神經(jīng)阻滯缺血缺氧，長(zhǎng)期惡化下去會(huì)導(dǎo)致軸突變性萎縮，繼而影響髓鞘功能，導(dǎo)致脫髓鞘改變，形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步影響神經(jīng)傳導(dǎo)功能。

綜上所述，DPN患者血漿FIB水平升高，神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降，BMI、TG，HbA1c及吸煙是DPN患者FIB的影響因素。