甲狀旁腺切除聯(lián)合自體移植對(duì)尿毒癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者左心室肥厚及血清Fetuin-A的影響*

張曼麗，李衛(wèi)東

（河北省滄州市人民醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科，河北 滄州 061000）

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism, SHPT）是一種尿毒癥常見(jiàn)并發(fā)癥，病因是礦物質(zhì)和骨代謝異常，可導(dǎo)致心血管鈣化。臨床超過(guò)75%的尿毒癥患者左心室肥厚[1]，血管鈣化與左心室肥厚會(huì)促進(jìn)尿毒癥相關(guān)心血管疾病。胎球蛋白A（Fetuin-A）參與骨代謝，其水平與心臟瓣膜鈣化相關(guān)[2]；同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道炎癥水平與心臟瓣膜鈣化相關(guān)[3]。（chronic kidney disease-mineral and bone disorder, CKD-MBD）指南提出：對(duì)藥物控制無(wú)效的患者建議進(jìn)行甲狀旁腺切除聯(lián)合自體移植（tPTX+AT）術(shù)。本文的目的是研究tPTX+AT對(duì)SHPT尿毒癥患者的左心室肥厚、炎癥水平及血清胎球蛋白A的影響，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月—2016年1月在滄州市人民醫(yī)院接受長(zhǎng)期透析的74例合并SHPT的尿毒癥患者作為本研究對(duì)象。按患者是否接受手術(shù)分為對(duì)照組和觀察組，每組37例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者的臨床癥狀、生化指標(biāo)符合SHPT診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，結(jié)合影像學(xué)確診為SHPT；②甲狀旁腺激素（immunoreactive parathyroid hormone,iPTH）超過(guò)600 pg/ml；③經(jīng)過(guò)超聲證實(shí)患者存在不止1個(gè)甲狀旁腺增大，且至少有1個(gè)體積超過(guò)0.5 cm3；④患者血液透析治療＞3個(gè)月，每周透析時(shí)間為12 h；⑤持續(xù)性高鈣（＞2.37 mmol/L）、高磷血（＞1.78 mmol/L）；⑥已獲得患者知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除嚴(yán)重心臟功能障礙的患者；②排除患有惡性腫瘤患者；③排除凝血功能異常的患者；④排除嚴(yán)重肝功能障礙疾病患者；⑤排除嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良患者。

1.3 方法

所有患者進(jìn)行常規(guī)血液透析治療，并根據(jù)慢性腎臟疾病實(shí)踐（kidney disease quality initiative, KDQI）指南，限制患者的磷攝入，應(yīng)用磷結(jié)合劑，給予活性維生素D治療。觀察組患者在此基礎(chǔ)進(jìn)行tPTX+AT術(shù)，具體如下：手術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行全身麻酔，并在患者的頸部正中線儲(chǔ)物切開(kāi)頸前肌群，使甲狀腺充分暴露，探查喉返神經(jīng)，并通過(guò)影像輔助檢查患者的甲狀旁腺并將其完全切除；在切除后取其中較小的腺體，切碎（約1 mm×1 mm×1 mm），取10～30枚碎片移植與非動(dòng)-靜脈內(nèi)瘺的前壁肌肉中。術(shù)后對(duì)患者生命體征進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)視，并給與靜脈補(bǔ)鈣。對(duì)照組患者未進(jìn)行手術(shù)，當(dāng)血鈣濃度保持在2.37～2.54 mmol/L范圍內(nèi)時(shí)可以酌情減少鈣的磷結(jié)合劑用量，當(dāng)患者血磷濃度保持在范圍1.78～1.94 mmol/L范圍內(nèi)時(shí)增加進(jìn)行碳酸鈣空腹口服（Ca：1～2 g/d）。對(duì)兩組患者進(jìn)行6個(gè)月隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 常規(guī)生化指標(biāo)檢測(cè) 分別于治療前和隨訪6個(gè)月時(shí)，采取透析前的上肢靜脈血，測(cè)量?jī)山M患者的iPTH、血清鈣濃度、血清磷濃度；其中iPTH采用自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光分析儀（瑞士羅氏公司）測(cè)定，血清鈣、磷濃度采用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀（日本日立公司）檢測(cè)，并計(jì)算鈣磷乘積。

1.4.2 超聲心動(dòng)圖檢測(cè) 分別于治療前和隨訪6個(gè)月時(shí)對(duì)兩組患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)，儀器使用飛利浦彩色多普勒超聲儀，探頭頻率設(shè)置為2.5 MHz，分別測(cè)量以下指標(biāo)：舒張末期室間隔厚度（interventricular septum thickness, IVST）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness, LVPWT）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction, LVEF）；測(cè)量患者的身高、體重，計(jì)算體表面積=[0.0061×身高+0.0128×體重]×0.1529，并根據(jù)Devereu公式計(jì)算左心室重量指數(shù)（left ventricular mass index, LVMI），LVMI=[（LVED+IVST+LVPWT）3-LVED3-13.6]/體表面積 ；并以男性 LVMI＞125 g/m2、女性 LVMI＞110 g/m2判定為左心室肥厚。同時(shí)觀察患者心臟瓣膜鈣化情況，以只要有1個(gè)及以上瓣膜的回聲超過(guò)1mm判定為瓣膜鈣化，計(jì)算鈣化率，瓣膜鈣化率=鈣化的瓣膜數(shù)量/總數(shù)量。

1.4.3 血清Fetuin-A及炎癥因子檢測(cè) 分別于治療前和隨訪6個(gè)月時(shí)于透析前空腹采集外周靜脈血5 ml，離心取上清，采用ELISA法測(cè)定血清胎球蛋白、白細(xì)胞介素6（IL-6）以及超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP），試劑盒由上海超研生物科技有限公司提供，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

兩組患者各項(xiàng)基本資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1、2。

2.2 兩組患者常規(guī)生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較

治療前，兩組患者的血清鈣、血清磷、鈣磷乘積以及iPTH水平經(jīng)t檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；隨訪6個(gè)月時(shí)，對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），上述指標(biāo)無(wú)變化；觀察組上述指標(biāo)與6個(gè)月前比較，經(jīng)t檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其水平均降低。見(jiàn)表3。

表1 兩組患者基本資料的比較 [n =37，例（%）]

表2 兩組患者基本資料的比較 （n =37，±s）

表2 兩組患者基本資料的比較 （n =37，±s）

組別 年齡/歲 透析年齡/月對(duì)照組 48.36±3.07 39.72±4.61觀察組 47.12±2.98 40.30±4.83 t值 1.763 0.528 P值 0.082 0.599

2.3 兩組超聲心動(dòng)圖檢測(cè)結(jié)果比較

治療前與隨訪6個(gè)月比較，對(duì)照組的IVST、LVMI、LVPWT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但鈣化率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組鈣化率升高。治療前與隨訪6個(gè)月比較，除鈣化率外，觀察組各指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），IVST、LVMI、LVPWT均下降，LVEF升高。見(jiàn)表4、5。

表3 兩組患者常規(guī)生化指標(biāo)變化 （n =37，±s）

表3 兩組患者常規(guī)生化指標(biāo)變化 （n =37，±s）

血清鈣/（mmol/L） 血清磷/（mmol/L）組別t值 P值治療前 隨訪6個(gè)月 治療前 隨訪6個(gè)月t值 P值對(duì)照組 2.45±0.21 2.48±0.26 0.546 0.587 2.07±0.39 2.02±0.36 0.573 0.568觀察組 2.47±0.25 2.18±0.15 6.050 0.000 2.09±0.42 1.38±0.24 8.928 0.000 t值 0.373 6.079 0.212 8.998 P值 0.711 0.000 0.833 0.000

2.4 兩組血清Fetuin-A及炎癥因子比較

治療前與隨訪6個(gè)月時(shí)比較，對(duì)照組胎球蛋白A、hs-CRP、IL-6差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療前與隨訪6個(gè)月比較，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），胎球蛋白A升高，hs-CRP和IL-6水平下降。見(jiàn)表6。

續(xù)表3

表4 兩組患者超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較 （n =37，±s）

表4 兩組患者超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較 （n =37，±s）

IVST/mm LVMI/（g/m2）組別t值 P值治療前 隨訪6個(gè)月 治療前 隨訪6個(gè)月t值 P值對(duì)照組 13.62±1.14 14.10±1.12 1.827 0.072 164.21±24.65 173.08±29.63 1.715 0.091觀察組 13.97±1.25 10.24±1.01 14.118 0.000 167.84±26.39 124.35±19.25 8.097 0.000 t值 1.258 15.568 0.611 8.389 P值 0.212 0.000 0.543 0.000 LVPWT/mm LVEF/%t值 P值治療前 隨訪6個(gè)月 治療前 隨訪6個(gè)月對(duì)照組 11.35±2.29 12.40±2.24 1.994 0.050 53.87±10.13 50.12±11.85 1.463 0.148觀察組 12.13±1.16 10.05±1.02 8.191 0.000 52.02±11.26 60.39±10.21 3.350 0.001 t值 1.846 5.808 0.743 3.994 P值 0.070 0.000 0.460 0.000組別t值 P值

表5 兩組患者鈣化率比例 例（%）

表6 兩組患者血清Fetuin-A及炎癥因子比較 （n =37，±s）

表6 兩組患者血清Fetuin-A及炎癥因子比較 （n =37，±s）

Fetuin-A/（g/L）hs-CRP/（mg/L）IL-6/（ng/L）組別t值 P值治療前 隨訪6個(gè)月 治療前 隨訪6個(gè)月 治療前 隨訪6個(gè)月t值 P值t值 P值對(duì)照組 0.23±0.13 0.22±0.11 0.357 0.722 6.52±1.05 6.62±1.14 0.392 0.696 226.87±31.24 232.62±29.35 0.816 0.417觀察組 0.24±0.10 0.46±0.09 9.947 0.000 6.47±1.08 4.05±1.25 8.911 0.000 218.62±28.16 127.19±31.01 13.277 0.000 t值 0.371 10.272 0.202 9.240 1.193 15.020 P值 0.712 0.000 0.841 0.000 0.237 0.000

3 討論

SHPT是尿毒癥患者的一個(gè)常見(jiàn)并發(fā)癥，患者甲狀旁腺的增生會(huì)持續(xù)分泌高濃度PTH，臨床表現(xiàn)主要為持續(xù)性的高鈣血癥、高磷血癥，高鈣磷乘積，這會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生骨代謝異常，出現(xiàn)心血管鈣化以及心臟結(jié)構(gòu)變化，增高死亡風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究表明，左心室肥厚是SHPT尿毒癥患者心臟結(jié)構(gòu)改變中最為常見(jiàn)的一種。同時(shí)有文獻(xiàn)表明，甲狀旁腺激素升高、血管鈣化是引起左心室肥厚的重要因素[5]。

嚴(yán)重的SHPT的臨床治療手段主要為甲狀旁腺次全切、tPTX和tPTX+AT，有研究報(bào)道tPTX+AT的有效率最高，治療后復(fù)發(fā)的概率低[6]。本研究采用tPTX+AT治療合并SHPT的尿毒癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)于治療前比較，隨訪6個(gè)月時(shí)觀察組血清鈣、血清磷、鈣磷乘積、iPTH均下降，對(duì)照組無(wú)變化。說(shuō)明tPTX+AT術(shù)能有效改善患者的高鈣血癥、高磷血癥，降低鈣磷乘積，改善臨床癥狀。分析認(rèn)為尿毒癥患者由于長(zhǎng)期的低血鈣、高血磷刺激甲狀旁腺過(guò)度分泌PTH作為慢性代償以提高血鈣、降低血磷濃度，通過(guò)tPTX+AT術(shù)能夠糾正這種PTH過(guò)度分泌，調(diào)整患者的iPTH和血鈣、血磷濃度[7]。

合并SHPT的尿毒癥患者由于iPTH含量升高、鈣磷代謝紊亂等都會(huì)導(dǎo)致骨代謝異常、左心室結(jié)構(gòu)和功能變化，其中左心室肥厚和功能變化是尿毒癥患者發(fā)生心血管疾病并且死亡的重要預(yù)測(cè)因素[8]。血鈣濃度升高會(huì)導(dǎo)致血管壁發(fā)生鈣沉淀，引起心臟瓣膜鈣化；鈣磷代謝紊亂與心肌重構(gòu)密切相關(guān)，血磷濃度過(guò)高是左心室肥厚的危險(xiǎn)因素[9]。IVST、LVMI和LVWT是臨床評(píng)價(jià)左心室肥厚的常用指標(biāo)；LVEF是評(píng)價(jià)心臟收縮功能障礙的重要指標(biāo)，同時(shí)也是評(píng)估心力衰竭的重要指標(biāo)。心臟瓣膜鈣化是一個(gè)不可逆的過(guò)程，會(huì)導(dǎo)致瓣膜狹窄或者關(guān)閉不全，加重尿毒癥患者的心肌重構(gòu)，加重心力衰竭。本研究術(shù)后6個(gè)月隨訪時(shí)，觀察組IVST、LVMI、LVPWT均下降，LVEF升高，心臟瓣膜鈣化率未發(fā)生變化；而對(duì)照組IVST、LVMI、LVPWT略有升高，LVEF略有下降，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，心臟瓣膜鈣化率升高。說(shuō)明tPTX+AT術(shù)能有效降低合并SHPT尿毒癥患者的IVST、LVMI和LVPWT，提高LVEF，延緩心臟瓣膜鈣化。分析認(rèn)為，鈣磷代謝異常會(huì)導(dǎo)致成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞代謝失衡，引起心臟瓣膜鈣化；同時(shí)由于血磷濃度升高會(huì)加速成骨細(xì)胞酶的表達(dá)，加速血管鈣化；有文獻(xiàn)報(bào)道鈣磷乘積＞55是導(dǎo)致心臟瓣膜鈣化的危險(xiǎn)因素，而心臟瓣膜鈣化降低又會(huì)進(jìn)一步加重心室肥[10]。除此之外，iPTH濃度過(guò)高也會(huì)影響患者的心肌細(xì)胞的代謝功能，加重心肌纖維化，導(dǎo)致心肌肥厚[11]。心臟瓣膜鈣化和心肌肥厚都會(huì)增加心臟負(fù)荷，使心肌僵硬，心室壁的順應(yīng)性降低，左心室收縮功能下降，心搏出量減少，LVEF減少[12]。tPTX+AT術(shù)能夠通過(guò)手術(shù)切除調(diào)整iPTH的濃度，進(jìn)而調(diào)節(jié)血鈣和血磷濃度來(lái)阻止心臟瓣膜進(jìn)一步鈣化，減輕尿毒癥患者的心室肥厚癥狀，提高患者的心功能。

Fetuin-A由肝臟細(xì)胞分泌，通過(guò)血液循環(huán)存在于各種細(xì)胞的細(xì)胞液中。其分子結(jié)構(gòu)上擁有多個(gè)鈣離子的結(jié)合位點(diǎn)，N端的氨基酸殘基上由擁有磷酸根結(jié)合位點(diǎn)。胎球蛋白A與鈣離子、磷酸根離子有很高的親和能力，能與兩者形成可溶性的膠狀顆粒，具有強(qiáng)大的抑制血鈣和血磷沉積作用，是一種重要的鈣化抑制蛋白[13]。臨床研究已經(jīng)明確胎球蛋白濃度與心臟瓣膜鈣化呈負(fù)相關(guān)[14]。除了抗鈣化外，胎球蛋白A還參與骨代謝調(diào)節(jié)以及炎癥反應(yīng)等，IL-6和hs-CRP是兩種重要的炎癥標(biāo)志物，也是導(dǎo)致尿毒癥患者心血管疾病的重要因素[15]。尿毒癥患者由于腎功能障礙，無(wú)法有效清除體內(nèi)的炎癥因子，常表現(xiàn)為微炎癥狀態(tài)，同時(shí)由于水鈉潴留會(huì)加重心臟負(fù)荷，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活免疫系統(tǒng)，使患者的炎癥因子水平升高，IL-6和hs-CRP水平升高。本研究觀察組在tPTX+AT術(shù)后6個(gè)月隨訪時(shí)，血清胎球蛋白濃度升高、IL-6和hs-CRP降低，對(duì)照組上述3項(xiàng)指標(biāo)無(wú)變化。說(shuō)明tPTX+AT術(shù)治療能夠有效提高合并SHPT的尿毒癥患者的血清球蛋白A濃度，降低炎癥因子IL-6和hs-CRP。分析認(rèn)為，球蛋白A可以直接與鈣、磷結(jié)合，其可能是通過(guò)直接作用于血管鈣化、瓣膜鈣化來(lái)抑制患者的心臟瓣膜鈣化加重[16]。有文獻(xiàn)報(bào)道，IL-6和hs-CRP在心臟瓣膜鈣化中有重要作用，可作為心血管鈣化的預(yù)測(cè)因素[17]。同時(shí)有學(xué)者提出胎球蛋白A反響調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活性，抑制上述炎癥因子的促鈣化作用，IL-6和hs-CRP也會(huì)影響胎球蛋白A的分泌，在尿毒癥患者體內(nèi)胎球蛋白與IL-6、hs-CRP呈負(fù)相關(guān)，這3者的共同參與了心臟瓣膜鈣化過(guò)程[18]。tPTX+AT術(shù)可能通過(guò)調(diào)節(jié)血磷血鈣濃度上調(diào)胎球蛋白A濃度，胎球蛋白A又可以進(jìn)一步抑制IL-6和hs-CRP濃度，調(diào)節(jié)尿毒癥患者的微炎癥狀態(tài)。

綜上所述，tPTX+AT術(shù)能有效降低SHPT尿毒癥患者的血磷血鈣和iPTH濃度，改善臨床癥狀，改善患者的左心室肥厚，延緩心臟瓣膜鈣化進(jìn)展，提高心功能，同時(shí)上調(diào)Fetuin-A濃度，下調(diào)IL-6和hs-CRP濃度。