利肺健脾方輔助治療對晚期NSCLC患者炎癥因子、腫瘤標(biāo)志物的影響*

佟磊，李明靜

[湖北省武漢市第四醫(yī)院（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院附屬普愛醫(yī)院）1.藥學(xué)部，2.小二骨科，湖北 武漢 430033]

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌中最常見的惡性腫瘤，大部分患者在確診時已為晚期，基本失去手術(shù)機會，化療是晚期NSCLC的首選治療手段[1]。隨著中醫(yī)藥在癌癥的深入研究，中醫(yī)整體理念優(yōu)勢逐漸得到廣大醫(yī)師的關(guān)注。中醫(yī)認(rèn)為，晚期NSCLC位于肺、脾及腎，屬于本虛標(biāo)實證，本虛包括正氣虧虛，臟腑功能失調(diào)；標(biāo)實為氣滯、血瘀及痰濁。中醫(yī)治療原則在于扶正固本、益氣養(yǎng)陰、健脾化痰及活血化瘀[2]。本研究對晚期NSCLC患者在常規(guī)化療治療基礎(chǔ)上，給予利肺健脾方治療，取得較好地治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年4月—2017年7月武漢市第四醫(yī)院就診的90例晚期NSCLC患者，按照隨機數(shù)字表法將患者分為研究組和對照組，每組45例。研究組：男性28例，女性17例；年齡52～78歲，平均（65.93±4.20）歲；體重指數(shù)（BMI）（22.93±1.76）kg/m2；病理類型分為腺癌30例，鱗癌15例；國際惡性腫瘤（TNM）分期為Ⅲb期21例，Ⅳ期24例；化療方案分為多西他賽+順鉑（DP）方案19例，吉西他濱+順鉑（GP）方案26例；吸煙史20例，飲酒史25例。對照組：男性25例，女性20例，年齡51～77歲，平均（65.84±4.28）歲，BMI（22.78±1.80）kg/m2；病理類型分為腺癌28例，鱗癌17例；TNM分期為Ⅲb期19例，Ⅳ期26例；化療方案分為DP方案21例，GP方案24例；吸煙史19例，飲酒史26例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無手術(shù)、放化療治療史；③符合化療適應(yīng)癥；④卡氏（Karnofsky）評分≥60分，預(yù)計生存期≥6個月；⑤了解本研究所有治療措施，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他急慢性感染；②伴有心、肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重功能不全；③30 d內(nèi)免疫制劑、激素等相關(guān)治療史；④伴有其他原發(fā)性惡性腫瘤；⑤依從性差，耐受差，無法完成整個評估療程。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。兩組男女比、年齡、體重指數(shù)、病理類型及TNM分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)病理檢測確診為晚期NSCLC，符合《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]，經(jīng)《肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)》分為Ⅲ、Ⅳ期[4]。符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中脾虛痰濕證相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]，咳嗽、痰多、疲倦乏力、胸悶氣短、面色蒼白或萎黃，形體消瘦，腹脹食少、便溏、脈緩或滑及舌淡苔白膩。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予DP或GP化療方案治療，①GP方案：第1及3天，順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：6 ml，生產(chǎn)批號：20151208）劑量25 mg/m2；第1及8天，吉西他濱（ELI LILLY公司，規(guī)格：200 mg，生產(chǎn)批號：20160312）劑量1 000 mg/m2。②DP方案，第1及3天，順鉑劑量25 mg/m2；第1天，多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：80 mg，生產(chǎn)批號：20151130）劑量75 mg/m2；均以21 d為1個化療周期，連續(xù)治療2個周期。

1.3.2 研究組 在對照組基礎(chǔ)上，給予利肺健脾方，方中組成黃芪30 g，黨參21 g，茯苓15 g，陳皮9 g，紅景天15 g，半夏9 g，莪術(shù)15 g，白術(shù)9 g，薏苡仁30 g，炒麥芽15 g，谷芽15 g，桔梗9 g，炙甘草6 g。水煎服，濃縮獲得藥汁約300 ml，于早晚飯后溫服，1劑/d。21 d為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)擬定[6]：①完全緩解（CR），腫瘤病灶完全消失，維持至少4周；②部分緩解（PR），腫瘤病灶最大直徑總和減少≥30%；③穩(wěn)定（SD），腫瘤病灶最大直徑總和減少＜30%，或增加＜20%；④進(jìn)展（PD），腫瘤病灶最大直徑總和增加≥20%，或有病灶出現(xiàn)。緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

于治療前后，采集患者晨起肘靜脈血4～8 ml，運用電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測血清中腫瘤標(biāo)志物的水平[包括糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA），糖類抗原199（CA199）、細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原21-1（CYFRA21-1）]，采用酶聯(lián)免疫吸附法法檢測血清C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素4（IL-4）、干擾素γ（IFN-γ）及白細(xì)胞介素17（IL-17），試劑盒由深圳市邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

兩組療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較 （n =45）

2.2 兩組炎癥因子比較

兩組治療后hs-CRP、IL-4、IFN-γ及IL-17比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后hs-CRP、IL-4及IL-17降低，IFN-γ升高（P＜0.05）；研究組治療后的hs-CRP、IL-4及IL-17低于對照組，IFN-γ高于對照組。見表2。

表2 兩組治療前后hs-CRP、IL-4、IFN-γ及IL-17 比較 （n =45，±s）

表2 兩組治療前后hs-CRP、IL-4、IFN-γ及IL-17 比較 （n =45，±s）

注：?與對照組治療后比較，P ＜0.05

IL-17/（ng/L）研究組治療前 13.98±3.46 54.32±7.59 54.61±7.38 8.41±2.60治療后 5.13±1.20? 46.81±5.07? 67.90±8.29? 5.79±1.32?t值 16.211 4.784 8.093 6.258 P值 0.000 0.000 0.000 0.000對照組治療前 13.85±3.51 54.17±7.63 53.49±7.40 8.39±2.57治療后 6.10±1.34 50.42±4.89 62.03±7.78 6.58±1.46 t值 13.891 3.146 5.336 2.692 P值 0.000 0.002 0.000 0.008組別 hs-CRP/（mg/L）IL-4/（ng/L）IFN-γ/（ng/L）

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物比較

兩組治療后CA125、CEA、CA199及CYFRA21-1比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。研究組治療后CA125、CEA、CA199及CYFRA21-1低于對照組。見表3。

表3 兩組治療前后CA125、CEA、CA199及CYFRA21-1 比較 （n =45，±s）

表3 兩組治療前后CA125、CEA、CA199及CYFRA21-1 比較 （n =45，±s）

注：?與對照組治療后比較，P ＜0.05

CYFRA21-1/（ng/ml）研究組治療前 138.90±21.64 14.80±3.14 58.49±12.21 14.82±3.16治療后 70.41±15.27? 6.29±1.05? 46.87±9.75? 9.37±2.04?t值 17.192 17.445 5.203 9.898 P值 0.000 0.000 0.000 0.000對照組治療前 136.83±22.05 14.73±3.20 58.52±12.36 14.75±3.20治療后 78.65±16.48 6.86±1.19 51.61±8.82 10.62±2.61 t值 14.446 15.660 3.146 6.872 P值 0.000 0.000 0.002 0.008組別 CA125/（ng/ml）CEA/（ng/ml）CA199/（U/ml）

3 討論

祖國中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，NSCLC屬于中醫(yī)胸痛、咯血、咳嗽及息賁等。其基本病機為機體正氣虧虛、六淫邪毒侵襲于肺，郁積胸中、肺氣宣降失調(diào)、痰濁內(nèi)阻及瘀血停滯于脈絡(luò)，痰、瘀及毒互結(jié)于肺，形成積塊[7]。本研究選擇利肺健脾方，方中黃芪、黨參用做君藥，能健脾益氣，扶正固本，善治氣虛證；紅景天、白術(shù)、薏苡仁及茯苓用做臣藥；紅景天能活血行氣，平喘通絡(luò)；白術(shù)能健脾益氣，燥濕利水；薏苡仁能健脾補肺，清熱利濕；茯苓健脾理氣，滲濕利水。陳皮、半夏、莪術(shù)、桔梗及谷麥芽用作佐藥；陳皮能健脾益氣，燥濕化痰；半夏能燥濕化痰，消痞散結(jié)；莪術(shù)能活血化瘀，消積止痛；谷麥芽能消食化積；桔梗能宣肺利咽，化痰排膿；甘草用作使藥，能清熱解毒，調(diào)和諸藥。全方合用，發(fā)揮扶正固本、益氣養(yǎng)陰、健脾化痰及活血化瘀的功效[8]。

NSCLC的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與機體免疫反應(yīng)關(guān)系密切，hs-CRP是急性時相反應(yīng)蛋白，是炎癥反應(yīng)的主要標(biāo)志物，其水平與機體炎癥反應(yīng)的程度呈正相關(guān)[9]。IL-4是由Th2淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，能促進(jìn)癌細(xì)胞生長，加劇炎癥反應(yīng)。IFN-γ是由Th1淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，能調(diào)節(jié)機體細(xì)胞免疫反應(yīng)。有研究報道顯示，肺癌患者血清中IL-4水平升高，IFN-γ水平降低，患者免疫狀態(tài)受到抑制[10]。IL-17是由Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，能募集粒細(xì)胞，促進(jìn)多種炎癥因子的反應(yīng)，參與機體的炎癥反應(yīng)及腫瘤的發(fā)展[11]。本研究結(jié)果提示，利肺健脾方能減輕晚期NSCLC的炎癥反應(yīng)，改善機體免疫反應(yīng)。此可能是利肺健脾方治療晚期NSCLC的主要作用機制之一。

CA125是卵巢癌的特異性標(biāo)志物，在肺癌、宮頸癌及腸癌等惡性腫瘤患者血清中的水平也升高，可作為肺癌預(yù)后的重要指標(biāo)[12]。CEA是目前廣泛運用的腫瘤標(biāo)志物，參與腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移，不能作為肺癌的特異性標(biāo)志物，但對惡性腫瘤的輔助診斷、評估療效及監(jiān)測病情具有重要臨床意義[13]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶是肺癌特異性指標(biāo)，對監(jiān)測患者病情、轉(zhuǎn)移具有重要意義，對診斷NSCCC最為敏感[14]。CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白的I類角蛋白，廣泛存在于組織的層狀及鱗狀上皮細(xì)胞中，在惡性腫瘤細(xì)胞作用下能刺激蛋白酶加快正常細(xì)胞降解，使大量細(xì)胞角質(zhì)蛋白進(jìn)入血液[15]。CYFRA21-1目前被作為肺癌，尤其是NSCCC的腫瘤特異性標(biāo)志物，可作為獨立的預(yù)后指標(biāo)。本研究結(jié)果提示，利肺健脾方能發(fā)揮抗腫瘤作用，促使晚期NSCLC患者的血清腫瘤標(biāo)志物降低。現(xiàn)代藥理研究表明[16-17]，黃芪能調(diào)節(jié)機體細(xì)胞免疫功能，清除氧自由基，抑制腫瘤細(xì)胞生長；茯苓能抗腫瘤，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放，提高免疫功能；紅景天能干擾腫瘤細(xì)胞DNA合成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，改善機體細(xì)胞免疫及體液免疫反應(yīng)；薏苡仁能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，阻礙腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)；莪術(shù)能抑制惡性腫瘤細(xì)胞生長，對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用；桔梗能抗炎，增強機體免疫功能，抗氧化反應(yīng)。

綜上所述，利肺健脾方能有效降低晚期NSCLC患者腫瘤標(biāo)志物水平、減輕炎癥反應(yīng)，有助于提高臨床治療效果。