Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子在中藥干預(yù)炎癥機(jī)制中的研究進(jìn)展①

黃牧華 魏 穎 董競成

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，上海200040)

輔助性T細(xì)胞(T helper cell，Th)是哺乳動物免疫應(yīng)答多樣性的關(guān)鍵因素,在適應(yīng)性免疫中，通過分泌獨特的細(xì)胞因子亞群等清除受感染的細(xì)胞，并激活或募集淋巴細(xì)胞、先天性免疫細(xì)胞，甚至非免疫細(xì)胞如上皮細(xì)胞等清除或防御病原體[1]。細(xì)胞因子作為由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞分泌的關(guān)鍵信使，誘導(dǎo)Th 細(xì)胞發(fā)育分化，介導(dǎo)免疫應(yīng)答過程，也是調(diào)控成熟Th 細(xì)胞基因表達(dá)模式最重要的信號[2-4]。輔助性T細(xì)胞17(T helper 17 cell,Th17)是分泌白細(xì)胞介素-17(Interleukin-17，IL-17)、來源于初始CD4+T細(xì)胞的Th 細(xì)胞亞群[5]，其分化由IL-6和轉(zhuǎn)化生長因子β(Transforming growth factor β，TGF-β)聯(lián)合作用誘導(dǎo)，受到視黃酸相關(guān)核孤兒受體 γt[Retinoic acid receptor(RAR)-related orphan nuclear receptor gamma，RORγt]調(diào)控[6]，IL-23維持其效應(yīng)。Th17細(xì)胞參與細(xì)胞外病原菌防御、自身免疫及維持黏膜屏障等，具有致炎效應(yīng)，其與相關(guān)細(xì)胞因子在免疫介導(dǎo)的自身免疫性疾病如多發(fā)性硬化(Mutiple sclerosis，MS)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)、少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(Juvenile idiopathic arthritis，JIA)、銀屑病(Psoriasis )、炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)、Ⅰ型糖尿病(Type Ⅰ diabetes)，其他炎癥性疾病如哮喘(Asthma)、慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、癌癥等發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用[7-9]。

中醫(yī)藥理論依據(jù)整體思想、辨證論治方法、中藥多靶點的效應(yīng)，在炎癥性疾病治療及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等方面積累了較為豐富的經(jīng)驗，中藥可通過影響免疫細(xì)胞發(fā)育分化及代謝、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能網(wǎng)絡(luò)平衡、干預(yù)炎癥介質(zhì)包括細(xì)胞因子、核因子等,激活膽堿能抗炎通路，影響下丘腦-垂體-腎上腺-胸腺軸(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPAA)等多環(huán)節(jié)機(jī)制發(fā)揮抗炎作用，研究證實部分清熱、補(bǔ)虛、解表、祛風(fēng)濕、利水滲濕和化濕類等中藥及一些中藥組合復(fù)方具有顯著抗炎作用。Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子在炎癥性疾病發(fā)生發(fā)展中有著復(fù)雜的作用機(jī)制，中藥可以通過調(diào)節(jié)相關(guān)機(jī)制起到抗炎、恢復(fù)免疫功能平衡的作用。

1 Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子致炎機(jī)制

Th17細(xì)胞在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)和Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Type Ⅱ collagen-induced arthritis)的動物模型中被發(fā)現(xiàn)[10-14]，其與相關(guān)細(xì)胞因子在炎癥發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，細(xì)胞因子可通過促進(jìn)Th17細(xì)胞發(fā)育分化、調(diào)控Th17細(xì)胞可塑性與穩(wěn)定性，維持增強(qiáng)Th17細(xì)胞功能，并發(fā)揮細(xì)胞因子致炎效應(yīng)，及激活相關(guān)免疫細(xì)胞等機(jī)制調(diào)控炎癥反應(yīng)。

1.1細(xì)胞因子調(diào)控Th17細(xì)胞發(fā)育分化 Th細(xì)胞發(fā)育分化依賴于基因調(diào)控和特異性的細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子等調(diào)節(jié)。細(xì)胞因子IL-6、IL-1β、IL-23、IL-21與微環(huán)境中其他細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β，共同參與Th17細(xì)胞發(fā)育分化，并抑制Th1細(xì)胞分化[15-18]；初始CD4+T細(xì)胞被TCR信號活化，通過TGF-β誘導(dǎo)，IL-6等協(xié)同作用，驅(qū)動CD4+T細(xì)胞表達(dá)IL-23R與趨化因子CCR6；IL-23等細(xì)胞因子可通過IL-23R信號通路激活胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄激活因子3(Signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)，與轉(zhuǎn)錄因子IRF4和BATF等[19-21]共同參與CD4+T細(xì)胞極化時RORγt基因表達(dá)及上調(diào)，并與RORγt協(xié)同誘導(dǎo)IL-17A和IL-17F基因表達(dá)，向Th17譜系分化；Smad蛋白是TGF-β1各類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的共同介質(zhì), 介導(dǎo)TGF-β1的信號傳遞,TGFβ1-Smad4被發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)RORγt的表達(dá)；SKI由Ski基因編碼，參與細(xì)胞的增殖調(diào)節(jié)機(jī)制，可通過抑制SMAD4而抑制RORγt的表達(dá)從而抑制Th17細(xì)胞分化[22]。IL-1β、IL-21、L-23等促進(jìn)Th17細(xì)胞增殖與穩(wěn)定，IL-21可通過自分泌作用對Th17細(xì)胞分化發(fā)揮放大效應(yīng)。Th17細(xì)胞的分化進(jìn)程也受到某些細(xì)胞因子抑制，IL-27、IL-12等參與Th17細(xì)胞極化的負(fù)調(diào)節(jié)過程[23,24]。

1.2Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子致炎效應(yīng) Th17細(xì)胞是強(qiáng)有力的致炎效應(yīng)細(xì)胞，其產(chǎn)生 IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-6、IL-26、CXCL8、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor alpha，TNF-α)和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)等炎性細(xì)胞因子被認(rèn)為是自身免疫組織炎癥和慢性感染的關(guān)鍵驅(qū)動因子[25-29]。而IL-23及其受體IL-23R對于Th17細(xì)胞的穩(wěn)定和在EAE等疾病中誘導(dǎo)自身免疫組織炎癥是至關(guān)重要的,在Th17細(xì)胞初始分化階段，由IL-23誘導(dǎo)、Th17細(xì)胞內(nèi)源性產(chǎn)生的TGF-β3和IL-6可能通過促進(jìn)T-bet和IL-23R分子表達(dá)，促進(jìn)Th17細(xì)胞由穩(wěn)定性向致病性發(fā)展[30]。由IL-23驅(qū)動、依賴RORγt活性、Th17細(xì)胞極化產(chǎn)生的GM-CSF 是神經(jīng)炎癥的效應(yīng)細(xì)胞因子，與Th17細(xì)胞致病性相關(guān)，在疾病效應(yīng)階段，GM-CSF通過募集髓樣細(xì)胞浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生炎癥，促進(jìn)EAE的發(fā)展[31]。IL-23可通過減少發(fā)育中Th17細(xì)胞的抗炎細(xì)胞因子IL-10的濃度，誘導(dǎo)Th17表達(dá)IFN-γ，引發(fā)炎癥反應(yīng)[32]。IL-23R的多態(tài)性與許多自身免疫性疾病如銀屑病、炎癥性腸病和強(qiáng)直性脊柱炎有著密切的關(guān)系[33,34]。IL-17在炎癥發(fā)生中發(fā)揮多種功能[35，36]：IL-17是中性粒細(xì)胞的有力調(diào)節(jié)因子，IL-17A通過促進(jìn)多種細(xì)胞中細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)等，促進(jìn)炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展，IL17A/F可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生趨化因子CXCL8，趨化和募集中性粒細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞增殖和成熟；還可對T細(xì)胞活化起協(xié)同刺激作用，并促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟等，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)；TNF-α參與中性粒細(xì)胞活化和生存，促進(jìn)其到達(dá)炎癥部位，發(fā)揮致炎效應(yīng)。

1.3炎癥環(huán)境中Th17細(xì)胞可塑性、不穩(wěn)定性與致病效應(yīng) 在體外反復(fù)刺激時，Th17細(xì)胞可表現(xiàn)出停止表達(dá)標(biāo)志細(xì)胞因子IL-17A的不穩(wěn)定性和同時表達(dá)替代譜系特定的轉(zhuǎn)錄因子和效應(yīng)細(xì)胞因子的可塑性。Th17細(xì)胞可塑性使其具有更強(qiáng)的能力運輸至相關(guān)部位并促進(jìn)其功能，不穩(wěn)定性和可塑性均與其致病性相關(guān)[37-39]。在IL-17熒光素酶報告基因標(biāo)記的小鼠體內(nèi)觀察免疫反應(yīng)過程中表達(dá)IL-17的Th17細(xì)胞變化，發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞不同的可塑性模式取決于不同炎癥環(huán)境。慢性炎癥條件下Th17細(xì)胞致病性與額外的促炎細(xì)胞因子表達(dá)相關(guān)，急性感染和感染清除時期產(chǎn)生的抗炎環(huán)境將抑制Th17細(xì)胞的可塑性和替代細(xì)胞因子的激活[37，38]。EAE慢性炎癥導(dǎo)致在Th17細(xì)胞中轉(zhuǎn)變產(chǎn)生IFN-γ等替代細(xì)胞因子，向Th1樣表型轉(zhuǎn)變；而在白色念珠菌引起的急性皮膚感染中，IL-17的產(chǎn)生被阻斷，但并沒有偏離Th17細(xì)胞的替代細(xì)胞因子產(chǎn)生[39-42]。在自限性炎癥反應(yīng)、EAE等自身免疫反應(yīng)、蠕蟲感染、急性細(xì)菌感染等產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)中，原本表達(dá)IL-17A的部分細(xì)胞還可轉(zhuǎn)分化為1型T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Type 1 T regulatory cells,Tr1)，參與炎癥反應(yīng)調(diào)控[43]。

2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子干預(yù)炎癥機(jī)制

2.1調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能網(wǎng)絡(luò)，維持Th17、Treg細(xì)胞平衡 復(fù)雜的特定Th細(xì)胞群體網(wǎng)絡(luò)引發(fā)免疫應(yīng)答炎癥反應(yīng)，其功能平衡促使病原體清除后炎癥反應(yīng)消散，并抑制過于強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答介導(dǎo)的過度炎癥，中藥可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)功能平衡發(fā)揮抗炎作用。Th17細(xì)胞與誘導(dǎo)型Treg細(xì)胞(induced Tregs，iTreg)來自相同的前體T細(xì)胞，有一個相互影響的發(fā)育通路，它們的不同分化基于其所存在環(huán)境中細(xì)胞因子的平衡,依賴初始免疫系統(tǒng)和急性期蛋白如IL-6的產(chǎn)生，是否被TGF-β或被TGF-β與IL-6共同激活是影響其分化的關(guān)鍵因素；同時，Th17和Treg細(xì)胞在分化過程中又有著非常緊密的聯(lián)系,兩者的發(fā)育都需要TGF-β 的存在，在不同環(huán)境信號誘導(dǎo)下如發(fā)生感染時，相關(guān)炎性細(xì)胞因子的作用可誘導(dǎo)Treg(或Th17)細(xì)胞向Th17(Treg)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，致病性Th17細(xì)胞與保護(hù)性Treg細(xì)胞可產(chǎn)生相互對抗的效應(yīng)，調(diào)控組織炎癥[25]，共同維持免疫系統(tǒng)平衡狀態(tài)。在OVA誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型中發(fā)現(xiàn)主要由補(bǔ)腎要藥淫羊藿、補(bǔ)氣要藥黃芪等組成的補(bǔ)腎益氣方，可以降低小鼠血清IL-6、IL-10和IL-17A水平，降低支氣管肺泡灌洗液中TGF-β1和IL-17A水平，降低肺組織RORγt和升高Foxp3表達(dá)等，通過抑制Th17細(xì)胞，增強(qiáng)Treg細(xì)胞效應(yīng)功能調(diào)節(jié)Th17、Treg細(xì)胞平衡，從調(diào)控機(jī)體致炎/抑炎平衡角度抑制慢性氣道炎癥[44]。研究發(fā)現(xiàn)主要由發(fā)散風(fēng)寒藥羌活，祛風(fēng)濕藥獨活、秦艽、利水滲濕藥薏苡仁，清熱藥忍冬藤、黃芩，活血祛瘀藥姜黃、莪術(shù)、川芎及補(bǔ)氣藥甘草等組成的羌活二黃湯，可通過降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎小鼠血清IL-6、IL-17和TNF-α 水平，升高TGF-β水平，升高Treg細(xì)胞百分比，降低Th17細(xì)胞百分比，恢復(fù)Th17/Treg細(xì)胞平衡而發(fā)揮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效應(yīng)[45]。在細(xì)顆粒物(Particulate matter 2.5，PM2.5)暴露的OVA致敏哮喘小鼠氣道炎癥研究中發(fā)現(xiàn)，由化濕藥厚樸活性成分和厚樸酚干預(yù)后小鼠肺外周血單個核細(xì)胞中RORγt與IL-17的表達(dá)水平及Th17細(xì)胞比例較未干預(yù)組顯著下降，Treg細(xì)胞比例及IL-10的表達(dá)水平顯著升高，和厚樸酚能通過調(diào)節(jié)Th17及Treg細(xì)胞比例平衡，減輕PM2.5暴露哮喘所致的氣道炎癥[46]。

2.2影響免疫細(xì)胞信號通路，調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子效應(yīng) 研究發(fā)現(xiàn)中藥活性成分可通過多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)機(jī)體免疫細(xì)胞功能、分化及代謝，發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用。Th17細(xì)胞分化受到細(xì)胞內(nèi)信號通路和復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)如磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-kinase，PI3K)、蛋白激酶B(Protein kinase B，PKB/Akt)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)等控制。PI3K-Akt-mTORC1信號通路可通過不同機(jī)制包括調(diào)控HIF-1α表達(dá)、STAT3磷酸化、下調(diào)Gfi1、RORγt核移位等對Th17分化和功能起到積極的調(diào)控作用[47]。潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制中PI3K-Akt信號通過促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，促進(jìn)T效應(yīng)細(xì)胞分化與活化等引起炎癥反應(yīng)。Chen等[48]發(fā)現(xiàn)來源于清熱燥濕中藥苦參根的氧化苦參堿可以通過影響PI3K-Akt信號通路，抑制其下游NF-κB 從而降低TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性細(xì)胞因子表達(dá)，下調(diào)IFN-γ和IL-17A mRNA及蛋白表達(dá)水平，從而抑制Th17細(xì)胞和Th1細(xì)胞分化等，對葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎有治療作用。

前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)作用于T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中的前列腺素E受體4(EP4)可以促進(jìn)IL-23介導(dǎo)的Th17細(xì)胞擴(kuò)增，促進(jìn)Th1細(xì)胞分化，使用EP選擇性拮抗劑則減少區(qū)域淋巴結(jié)Th1和Th17細(xì)胞累積，抑制EAE小鼠或接觸性超敏反應(yīng)小鼠疾病進(jìn)展[49]。研究發(fā)現(xiàn)白頭翁皂苷A3(Anemoside A3，AA3)，一種來源于清熱解毒類中藥白頭翁根中的天然三萜類化合物，在EAE小鼠中，可以通過阻斷PGE2-EP4信號通路減少由細(xì)胞因子TGF-β、IL-6 誘導(dǎo)和PGE2、IL-23刺激后的幼稚T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17細(xì)胞百分比，抑制Th17細(xì)胞分化和擴(kuò)增，同時AA3還可通過降低MOG35-55誘導(dǎo)的脾臟淋巴細(xì)胞中細(xì)胞因子IFN-γ、IL-17A、IL-6水平，降低STAT4、STAT3磷酸化水平，調(diào)節(jié)Th17、Th1和Th2細(xì)胞應(yīng)答，從而調(diào)控炎癥，降低疾病的嚴(yán)重程度[50]。

2.3調(diào)控效應(yīng)T細(xì)胞能量代謝，抑制Th17細(xì)胞分化 具有促炎或抗炎等特定免疫狀態(tài)的細(xì)胞的生物合成和生物能量需要新陳代謝的支持，研究發(fā)現(xiàn)線粒體代謝參與控制免疫細(xì)胞命運[51]，中藥可通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞能量代謝抑制炎癥反應(yīng)。CD4+T細(xì)胞分化成不同亞型的促炎效應(yīng)細(xì)胞(Th1、Th2和Th17細(xì)胞)和抑制性調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)，每個譜系都依賴特定轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，并且在代謝底物和途徑方面顯示出獨特的代謝表型。糖酵解增加或者線粒體代謝抑制可以促進(jìn)Th17細(xì)胞等促炎效應(yīng)細(xì)胞的分化；Treg細(xì)胞則被認(rèn)為具有高脂質(zhì)氧化速率、阻斷糖酵解的作用，并可被促線粒體代謝的藥物或激動劑促進(jìn)分化[52，53]。研究顯示祛風(fēng)濕類中藥豨薟草提取物Kirenol可降低EAE小鼠血清IFN-γ和IL-17A表達(dá)，下調(diào)炎癥性Th1/Th17細(xì)胞效應(yīng)，并降低引流淋巴結(jié)中Th17/Th1細(xì)胞比例；體外研究顯示Kineuol可上調(diào)Bax，下調(diào)Bcl-2，促進(jìn)caspase-3激活和線粒體釋放的細(xì)胞色素c表達(dá)，通過調(diào)控線粒體通路誘導(dǎo)MOG35-55活化的CD4+T細(xì)胞凋亡,發(fā)揮抗炎作用[54]。溫化寒痰類中藥桔梗的主要活性成分桔梗皂苷D(Platycodin D)可通過降低四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病肝損傷小鼠血清葡萄糖、胰島素及IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-17水平，并升高IL-10水平,增加肝、脾細(xì)胞Foxp3 表達(dá)，抑制RORγt 表達(dá)等，抑制Th17細(xì)胞分化及效應(yīng)對糖尿病肝損傷起到有益調(diào)節(jié)作用[55]。Zhang等[56]研究體外刺激純化的CD4+CD25-T細(xì)胞，使其極化產(chǎn)生Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)祛風(fēng)濕中藥雷公藤活性成分雷公藤紅素干預(yù)后，CD4+CD25-T細(xì)胞更傾向于利用脂肪酸代謝、雷公藤紅素抑制Th17細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白、Glut1、HK2和mTOR等表達(dá)，抑制其糖酵解，并上調(diào)CPT1A和AMPKα表達(dá)而促進(jìn)iTreg細(xì)胞中脂肪酸β氧化，通過調(diào)控細(xì)胞代謝抑制Th17誘導(dǎo)并促進(jìn)iTreg細(xì)胞產(chǎn)生，發(fā)揮調(diào)節(jié)炎癥效應(yīng)的作用。

2.4調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子，降低IL-23/IL-17炎性反應(yīng)軸效應(yīng) 炎性細(xì)胞因子被認(rèn)為是自身免疫組織炎癥和慢性感染的關(guān)鍵驅(qū)動因子，中藥可通過調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子抑制炎癥反應(yīng)。細(xì)胞因子IL-23促進(jìn)IL-17分泌，維持和增強(qiáng)Th17細(xì)胞效應(yīng)功能，稱為IL-23/IL-17免疫軸，其在許多炎癥性疾病及自身免疫性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。IL-23為P40和P19亞單位組成的異二聚體，屬于IL-21家族，主要由位于Th17細(xì)胞分化途徑上游的活化的樹突狀細(xì)胞等分泌，其受體由IL-12Rβ1和IL-23R構(gòu)成。IL-23分子與受體結(jié)合后導(dǎo)致下游Jaks分子被激活，并磷酸化受體胞內(nèi)區(qū)的 STAT3結(jié)合位點，STAT3分子以二聚體的形式聚集，再由 Jaks 將其磷酸化，磷酸化的 STAT3二聚體入核，誘導(dǎo)下游靶基因(IL-17A、IL-17F、IL-22等)的轉(zhuǎn)錄[57]。除了Th17細(xì)胞，許多表達(dá)RORγt的先天性免疫細(xì)胞如 γδ T 細(xì)胞、NKT細(xì)胞也可對IL-23產(chǎn)生反應(yīng)，由IL-17、IL-22和GM-CSFR等介導(dǎo)組織炎癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)溫補(bǔ)腎陽方藥右歸丸降低EAE小鼠腦組織IL-23p19、IL-17 mRNA表達(dá)，抑制IL-23/IL-17炎性軸而起到抗炎治療作用[58]。在小鼠哮喘模型研究中發(fā)現(xiàn)祛風(fēng)濕藥雷公藤活性成分雷公藤甲素干預(yù)后肺泡灌洗液中IL-23、IL-17含量，肺組織中IL-17蛋白及IL-17 mRNA表達(dá)，外周血Th17細(xì)胞所占比率均較未干預(yù)前降低，雷公藤甲素可能通過抑制IL-23/IL-17炎癥軸抑制哮喘氣道炎癥[59]。由清熱涼血中藥紫草根、赤芍、生地等組成的中成藥涼血活血膠囊可降低皮膚組織中IL-17、IL-23蛋白的表達(dá)，改善銀屑病樣小鼠癥狀、細(xì)胞增殖狀態(tài)、炎癥細(xì)胞浸潤等，通過IL-23/IL-17相關(guān)通路發(fā)揮抑制免疫異?；罨淖饔肹60]。

2.5激活膽堿能抗炎通路，抑制Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子效應(yīng) 膽堿能抗炎通路(Cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP)由機(jī)體內(nèi)的迷走神經(jīng)通過釋放其遞質(zhì)乙酰膽堿(Acetylcholine，Ach)或其他膽堿能受體激動劑與免疫系統(tǒng)相互作用參與抗炎反應(yīng)[61]。Ach或煙堿作用于免疫細(xì)胞上膽堿能受體(Acetylcholine Receptor，AchR),可抑制炎性細(xì)胞因子的釋放或影響免疫細(xì)胞包括Th17細(xì)胞的分化與功能[62]。部分中藥可通過激活膽堿能抗炎通路，抑制Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子致炎效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)由發(fā)散風(fēng)熱藥柴胡、清熱燥濕藥黃芩等組成的柴芩承氣湯可降低重癥急性胰腺炎大鼠血清IL-6、TNF-α和乙酰膽堿酯酶水平，通過調(diào)節(jié)CAP通路影響炎性細(xì)胞因子進(jìn)而減輕重癥急性胰腺炎的炎癥反應(yīng)[63]。

2.6調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸，抑制炎性細(xì)胞因子效應(yīng) HPAA不僅是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)時的主要整合中樞，也是神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)(Neuroendocrine-immune network，NEI)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的主要途徑，其控制著內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid，GC)的釋放，對變應(yīng)性炎癥具有重要的調(diào)節(jié)作用[64]，炎癥反應(yīng)中，炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-10、TNF-α等可激活HPAA，促進(jìn)GC釋放，抑制炎癥反應(yīng)。許多補(bǔ)腎類中藥可改善HPAA功能紊亂，調(diào)節(jié)機(jī)體致炎/抑炎機(jī)制平衡。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎藥淫羊藿可升高哮喘大鼠下丘腦促腎上腺激素釋放激素轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平和血清IFN-γ濃度，益氣藥黃芪可升高皮質(zhì)酮表達(dá)水平，降低血清炎癥細(xì)胞因子IL-6、IL-4濃度，通過調(diào)節(jié)HPAA及Th17細(xì)胞相關(guān)炎性細(xì)胞因子對哮喘炎癥發(fā)揮治療作用[65]。

3 總結(jié)與展望

Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子在自身免疫性疾病及其他炎癥性疾病、感染性疾病中發(fā)揮著重要的作用。Th17細(xì)胞的發(fā)育分化、不穩(wěn)定性、可塑性及最終發(fā)揮功能效應(yīng)等由細(xì)胞因子通過復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，受多種環(huán)境因素影響，并與不同的炎癥狀態(tài)相關(guān)，而Th17細(xì)胞與相關(guān)細(xì)胞因子的功能影響炎癥發(fā)生發(fā)展。在近年炎癥性疾病的臨床治療及基礎(chǔ)實驗研究中，中藥多靶點的效應(yīng)可通過不同水平的分子與信號通路調(diào)控Th17細(xì)胞及其相關(guān)因子的致炎效應(yīng)，對維持免疫穩(wěn)態(tài)及功能平衡有著較好的作用。但目前此類研究還存在一些限制：①Th17細(xì)胞致炎效應(yīng)研究中，較局限于對相關(guān)細(xì)胞因子的觀察，對不同水平分子與信號途徑在Th17細(xì)胞發(fā)育分化、擴(kuò)增、穩(wěn)定等環(huán)節(jié)互相影響及作用的整體研究有待深入。②Th17細(xì)胞作用規(guī)律、可塑性與其他效應(yīng)細(xì)胞的網(wǎng)絡(luò)功能平衡如何調(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)；在炎癥性疾病中，中醫(yī)藥如何調(diào)控其網(wǎng)絡(luò)功能平衡及可塑性等機(jī)制發(fā)揮作用需要進(jìn)一步深入探索。希望隨著免疫機(jī)制研究進(jìn)展和中醫(yī)藥現(xiàn)代化的深入發(fā)展，在更好地理解Th17細(xì)胞生物學(xué)和致炎機(jī)制的基礎(chǔ)上，通過研究針對調(diào)控Th17細(xì)胞及相關(guān)因子等治療策略，為相關(guān)炎癥性疾病的治療靶標(biāo)和中醫(yī)藥免疫調(diào)節(jié)探索提供新的方向。