趨化因子受體4/趨化因子配體12軸與胃癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系研究進(jìn)展

王 瑾，王一晨，胡 園，劉 屏，董憲喆

（1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院臨床藥理學(xué)研究室，北京 100853；2.山西中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，山西 晉中030619；3.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥物研究室，北京 100053）

胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率分別居各類腫瘤的第5位和第3位。我國(guó)作為胃癌的高發(fā)國(guó)家，隨著人口老齡化，胃癌發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)[1-3]。目前，手術(shù)是治療胃癌的首選方法，但胃癌早期診斷率低，預(yù)后差[4]，因此探尋治療胃癌的新方法具有重要意義。趨化因子網(wǎng)在胃癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，其中趨化因子受體4（chemokine receptor-4，CXCR4）和其趨化因子配體12（chemokine ligand-12，CXCL12）是趨化因子網(wǎng)中的關(guān)鍵分子[5]。CXCR4是由352個(gè)氨基酸組成的G蛋白偶聯(lián)受體，具有7次穿膜結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)大部分組織和器官均有表達(dá)。CXCR4分子質(zhì)量小，有4個(gè)保守的半胱氨酸殘基維持其三級(jí)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，可參與體內(nèi)多種生理機(jī)制，包括參與HIV-1病毒侵染，胚胎發(fā)育和腫瘤遷移等。CXCL12被認(rèn)為是CXCR4的唯一配體在組織中廣泛表達(dá)，參與T細(xì)胞、單核細(xì)胞、造血細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的趨化行為。近年來研究發(fā)現(xiàn)，CXCR4和CXCL12的表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。CXCL12不僅可通過自分泌或旁分泌促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，還可趨化高表達(dá)CXCR4的腫瘤發(fā)生特異性轉(zhuǎn)移[6-8]。CXCR4/CXCL12軸是指由趨化因子CXCR4與其特異性配體CXCL12相結(jié)合的具有信息傳遞、細(xì)胞轉(zhuǎn)移等功能的一組耦聯(lián)分子對(duì)。研究表明，CXCR4/CXCL12軸與細(xì)胞浸潤(rùn)、遷移及器官發(fā)育密切相關(guān)，參與胃癌細(xì)胞的存活、生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移等一系列的生理病理過程，抑制CXCR4/CXCL12軸可有效抑制胃癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[9-11]。為此，本文旨在綜述CXCR4/CXCL12軸及其相關(guān)信號(hào)的表達(dá)對(duì)胃癌的影響及靶向抑制劑對(duì)胃癌的調(diào)控，為以CXCR4/CXCL12軸為靶點(diǎn)治療胃癌提供思路。

1 CXCR4/CXCL12軸與胃癌的關(guān)系

1.1 CXCR4和CXCL12在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)

CXCR4和CXCL12在胃癌細(xì)胞中廣泛表達(dá)。人胃癌細(xì)胞NKP，NUGC4和KATOⅢ中選擇性的高表達(dá)CXCR4mRNA，在腹膜內(nèi)的NUGC4細(xì)胞中CXCR4mRNA表達(dá)強(qiáng)度增加，能功能性地誘導(dǎo)CXCL12的趨化反應(yīng)，促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。CXCR4mRNA在NCI-N87和SNU-1細(xì)胞中低表達(dá)，而在MKN-28，TMK-1，NUGC3和MKN-45細(xì)胞中幾乎不表達(dá)。相比于正常的胃黏膜上皮細(xì)胞，癌細(xì)胞BGC-823中的CXCR4mRNA呈高表達(dá)[20-21]。CXCR4的表達(dá)參與HGC-27和K-MK-2細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，采用CXCR4短發(fā)夾RNA的慢病毒感染細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，敲低CXCR4的表達(dá)對(duì)HGC-27和K-MK-2細(xì)胞增殖具有明顯抑制作用。但CXCL12mRNA在上述胃癌細(xì)胞中幾乎不表達(dá)[19]。CXCL12在腹膜、肝、淋巴結(jié)和胃黏膜癌細(xì)胞中的表達(dá)，反映了胃癌轉(zhuǎn)移的主要部位。分析CXCL12對(duì)胃癌細(xì)胞SGC-7901和MGC-803增殖的影響，發(fā)現(xiàn)以濃度為0.1～200 nmol·L-1的 CXCL12孵育細(xì)胞72 h后，細(xì)胞增殖顯著且呈濃度依賴性增加，CXCL12 10 nmol·L-1對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖影響最大；CXCR4的拮抗劑AMD3100對(duì)CXCL12誘導(dǎo)的胃癌遷移有明顯抑制作用[17]。SGC-7901和MGC-803細(xì)胞中均表達(dá)CXCR4，CXCR4mRNA的陽性表達(dá)與CXCL12mRNA表達(dá)基本一致。采用Transwell侵襲小室法分析CXCL12的表達(dá)對(duì)AGS細(xì)胞侵襲能力的影響，發(fā)現(xiàn)空白對(duì)照組、CXCL12 50和100 μg·L-1處理組AGS細(xì)胞的侵襲能力呈濃度依賴性增加，提示CXCL12的高表達(dá)能明顯增強(qiáng)AGS細(xì)胞體外侵襲能力[23]。

CXCR4的表達(dá)主要集中于胃癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)，細(xì)胞質(zhì)中CXCR4的表達(dá)強(qiáng)度與胃癌細(xì)胞分化、浸潤(rùn)深度、腫瘤分期和5年生存率無關(guān)，而核內(nèi)CXCR4的表達(dá)與胃癌細(xì)胞低分化、遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移和5年存活率降低密切相關(guān)。人胃腺癌細(xì)胞AGS核內(nèi)CXCR4mRNA高表達(dá)，在膜表面表達(dá)水平較低。研究表明，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)CXCR4的表達(dá)與患者總體存活期密切相關(guān)，體外CXCR4細(xì)胞質(zhì)表達(dá)的細(xì)胞的總體存活時(shí)間比核CXCR4表達(dá)的時(shí)間短[24]。CXCL12在胃癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞和正常胃腺及胃軟膜中均有表達(dá)。胃癌細(xì)胞膜CXCL12與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度、淋巴浸潤(rùn)、腫瘤直徑、臨床分期均有顯著相關(guān)性。與膜CXCL12陰性組相比，CXCL12表達(dá)呈陽性的癌細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度、淋巴和靜脈浸潤(rùn)、腫瘤直徑明顯增加[25]。根據(jù)CXCL12的表達(dá)程度（強(qiáng)、中和弱表達(dá)），發(fā)現(xiàn)CXCL12陰性表達(dá)的胃癌細(xì)胞存活率較其弱表達(dá)、中表達(dá)和強(qiáng)表達(dá)的癌細(xì)胞明顯降低，提示CXCL12的表達(dá)可以作為胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素[26]。

1.2 CXCR4和CXCL12在胃癌組織中的表達(dá)

CXCR4和CXCL12在胃癌組織中的表達(dá)顯著升高。PCR檢測(cè)人胃癌標(biāo)本和癌前病變標(biāo)本中CXCR4和CXCL12的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)胃癌組織中CXCR4和CXCL12mRNA明顯高于癌前病變[12]。免疫組化染色結(jié)果顯示，進(jìn)展期胃癌中CXCL12和CXCR4的陽性染色分別為94.4%和91.7%，顯著高于正常胃黏膜和早期胃癌組織；相比于癌旁胃癌組織，原發(fā)性胃癌中CXCR4和CXCL12表達(dá)明顯增加[13]。研究表明，CXCR4和CXCL12的表達(dá)與胃癌細(xì)胞分化、胃癌浸潤(rùn)深度、TNM分期、患者5年生存率和總生存期相關(guān)。CXCR4和CXCL12的表達(dá)隨胃癌分化程度的下降呈升高趨勢(shì)，晚期胃癌患者體內(nèi)CXCR4和CXCL12的表達(dá)明顯高于早期胃癌患者和健康受試者[14]。根據(jù)腫瘤中CXCR4和CXCL12從陰性到強(qiáng)陽性的表達(dá)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，患者的5年生存率分別為56.6%，60.8%，40.1%和33.0%，患者的生存期分別為60.0，62.4，41.7和36.6個(gè)月，提示正常胃黏膜中CXCR4和CXCL12低表達(dá)；隨著腫瘤進(jìn)展程度的增加，CXCR4和CXCL12表達(dá)增強(qiáng)，患者的5年生存率和總生存期明顯減少，提示CXCR4和CXCL12的表達(dá)可作為胃癌預(yù)后的生物標(biāo)志物[15]。

CXCR4/CXCL12軸與胃癌的遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移有關(guān)。檢測(cè)98例接受胃切除手術(shù)的腹膜轉(zhuǎn)移患者的腹腔中CXCL12和CXCR4的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)61例檢出 CXCR4，76例檢出 CXCL12，提示 CXCR4和CXCL12的表達(dá)與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[16]。胃癌腹膜癌患者常伴有惡性腹水。免疫組化結(jié)果顯示，33例原發(fā)性胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的惡性腹水中，CXCR4陽性表達(dá)有22例（67%），CXCL12陽性表達(dá)有28例（85%），表明CXCR4/CXCL12軸與腹膜癌的發(fā)生發(fā)展有顯著相關(guān)性[17]。36例胃癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的患者中，CXCL12和CXCR4的陽性表達(dá)率分別為94.4%和91.7%，表達(dá)強(qiáng)度明顯高于鄰近正常黏膜組織，提示CXCR4/CXCL12軸是胃癌惡化潛在的預(yù)測(cè)因子[18]。胃癌肝轉(zhuǎn)移組織中CXCR4和CXCL12的表達(dá)較原發(fā)性胃癌顯著增加，且CXCR4和CXCL12的高表達(dá)與腫瘤分期較晚（Ⅲ+Ⅳ期）有關(guān)，Ⅲ+Ⅳ期胃癌肝轉(zhuǎn)移組織中CXCR4和CXCL12表達(dá)明顯高于Ⅰ+Ⅱ期[19]。

2 CXCR4/CXCL12軸相關(guān)信號(hào)通路參與胃癌進(jìn)程

2.1 靶向JAK2/STAT3信號(hào)通路參與胃癌進(jìn)程

Janus蛋白酪氨酸激酶2（Janus protein tyrosine kinase 2，JAK2）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and transcription activator 3，STAT3）信號(hào)通過促進(jìn)腫瘤微血管的生成，參與包括胃癌等多種實(shí)體腫瘤的發(fā)生發(fā)展。胃癌中CXCR4過表達(dá)可激活其下游STAT3的相關(guān)通路，用AMD3100抑制CXCR4/CXCL12軸，發(fā)現(xiàn)其下游信號(hào)分子JAK2和STAT3的表達(dá)顯著下調(diào)，進(jìn)而下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，胃癌血管生成受到阻礙。提示CXCR4/CXCL12軸及其下游的JAK2/STAT3軸可能共同參與胃癌的調(diào)控[27]。

2.2 靶向Pl3K-Akt-mTOR信號(hào)通路參與胃癌進(jìn)程

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（protein kinase B/mammalian target of Rapamycin，Akt/mTOR）信號(hào)通路激活可抑制細(xì)胞凋亡或自噬，延長(zhǎng)細(xì)胞存活周期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。Akt/mTOR通路作為CXCR4/CXCL12軸的下游信號(hào)通路參與胃癌的發(fā)生發(fā)展，CXCR4和CXCL12的高表達(dá)誘導(dǎo)Akt和mTOR活化，Akt的表達(dá)上調(diào)激活PI3K/Akt通路，同時(shí)上調(diào)其下游分子基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloploteinase-2，MMP-2）和MMP-9的表達(dá)。研究表明，采用PI3K通路下游信號(hào)分子局灶性黏連激酶的抑制劑PF573，228感染胃癌細(xì)胞能明顯抑制胃癌的轉(zhuǎn)移[28-29]。

2.3 靶向C-MET參與胃癌進(jìn)程

C-MET是原癌基因c-met編碼的蛋白，是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的受體。C-MET可通過自分泌或旁分泌途徑刺激多種信號(hào)通路，促進(jìn)多種惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。C-MET在胃癌中高表達(dá)促進(jìn)胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。研究表明，C-MET的激活與CXCL12所誘導(dǎo)的脂筏中的小洞蛋白1密切相關(guān)，CXCR4/CXCL12軸激活C-MET后，CXCL12通過CXCR4與C-MET的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），從而促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移[28]。

2.4 靶向磷酸甘油酸激酶1參與胃癌進(jìn)程

磷酸甘油酸激酶1（phosphoglycerate kinase1，PGK1）作為糖酵解通路中的關(guān)鍵酶，可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。PGK1通過增加胃癌中CXCR4和CXCL12的表達(dá)促進(jìn)胃癌細(xì)胞存活和生長(zhǎng)，PGK1基因的敲除或抑制能夠明顯阻礙胃癌的發(fā)展。1-磷酸鞘氨醇1（sphingosine-1-phosphate 1，S1P1）是一種免疫調(diào)節(jié)劑，采用特異性激動(dòng)劑SEW-2871激活S1P1信號(hào)，上調(diào)CXCL12在胃癌中的表達(dá)，通過與CXCR4的相互作用，誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)髓系來源抑制性細(xì)胞高表達(dá)，CD8+CD69+T細(xì)胞百分比降低[30]。

2.5 靶向多巴胺和cAMP調(diào)節(jié)的磷蛋白32參與胃癌進(jìn)程

多巴胺和cAMP調(diào)節(jié)的磷蛋白32（dopamine and cAMP-regulated phosphoprotein 32，DARPP-32）在胃癌中的表達(dá)率達(dá)到80%。由此表明，DARPP-32及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能與胃癌的發(fā)生有關(guān)。幽門螺桿菌的感染能夠誘導(dǎo)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，感染幽門螺桿菌的胃癌細(xì)胞MKN-45和HGC-27通過上調(diào)腫瘤壞死因子α促進(jìn)CXCR4的表達(dá)。KATOⅢ細(xì)胞用CXCL12處理后，細(xì)胞內(nèi)MAPK磷酸化增強(qiáng)，AMD3100通過阻止MAPK磷酸化抑制胃癌細(xì)胞內(nèi)受DARPP-32調(diào)控的CXCR4的表達(dá)。分析野生型AGS和MKN-45細(xì)胞的侵襲活性發(fā)現(xiàn)，與AGS細(xì)胞相比，MKN-45細(xì)胞中DARPP-32蛋白高表達(dá)且侵襲性明顯增強(qiáng)。相比之下，內(nèi)源性DARPP-32在MKN-45細(xì)胞中的表達(dá)更為穩(wěn)定，DARPP-32通過調(diào)節(jié)CXCR4介導(dǎo)的MT1-MMP/MMP-2途徑活化來促進(jìn)細(xì)胞侵襲；相反，DARPP-32的敲低逆轉(zhuǎn)了這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并降低細(xì)胞的侵襲活性[21，24]。研究發(fā)現(xiàn)，胃癌中DARPP-32，CXCR4和CXCL12表達(dá)顯著高于鄰近正常組織。Pearson方法分析后證實(shí)，胃癌中CXCR4與DARPP-32或CXCL12與DARPP-32呈正相關(guān)。DARPP-32表達(dá)的AGS細(xì)胞經(jīng)CXCL12處理后，CXCR4趨化轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜。采用AMD3100抑制CXCR4可導(dǎo)致MT1-MMP顯著降低，采用CXCR4 siRNA后也得到了類似的結(jié)果[30]。綜上所述，CXCR4和CXCL12是DARPP-32介導(dǎo)的胃癌侵襲的主要因素。

2.6 靶向其他信號(hào)分子參與胃癌進(jìn)程

三葉因子家族2（trefoil factor family 2，TFF2）蛋白的表達(dá)通過激活胃癌中的CXCR4完成信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，能通過AMD3100來消除，提示TFF2蛋白可能是CXCR4的上游信號(hào)分子，CXCR4為TFF2的真正的信號(hào)傳導(dǎo)受體[21]。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）介導(dǎo)整合素β1在細(xì)胞表面聚集進(jìn)而激活CXCR4/CXCL12 軸，誘導(dǎo)胃癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[27]。環(huán)狀RNA circ_0056618通過負(fù)調(diào)控miR206的表達(dá)，能促進(jìn)胃癌中CXCR4的表達(dá)。

3 抑制CXCR4/CXCL12軸對(duì)胃癌的調(diào)控

3.1 CXCR4拮抗劑對(duì)胃癌的調(diào)控

胃癌中CXCR4/CXCL12軸的抑制會(huì)產(chǎn)生類似抗腫瘤的作用。研究表明，CXCR4的拮抗劑AMD3100能顯著抑制CXCL12誘導(dǎo)的NUGC4細(xì)胞增殖，AMD3100不僅可減弱CXCL4/CXCR12軸的下游信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，還可以減弱TME與癌細(xì)胞之間的相互作用，從而有效抑制胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移[31-32]。此外，AMD3100通過抑制CXCR4表達(dá)及其下游途徑有效地增強(qiáng)了胃癌中多西紫杉醇的化學(xué)敏感性[33]。在NUGC4細(xì)胞異種移植裸鼠模型中，AMD3100能明顯減少腹膜癌和惡性腹水的形成，表明CXCR4拮抗劑在胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移中具有新的治療意義[34]。

3.2 抑制CXCR4/CXCL12軸的藥物對(duì)胃癌的調(diào)控

3.2.1 臨床研究

白花丹素（5-羥基-2-甲基-1，4-萘醌）通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）的活化下調(diào)胃癌患者血清中CXCR4和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，且呈劑量依賴性降低[35]。烏梅散可下調(diào)患者血清中CXCR4和低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxiainducible factor-1α，HIF-1α）基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制胃癌轉(zhuǎn)移。相比于靜脈化療，消癌平治療的胃癌晚期患者血漿中CXCR4的表達(dá)明顯降低，而聯(lián)合靜脈化療后對(duì)胃癌細(xì)胞的殺傷力更強(qiáng)，抑制癌細(xì)胞的增殖和遷移效果更顯著[36]。健脾化痰方通過抑制癌相關(guān)成纖維細(xì)胞活化，下調(diào)患者血清中CXCR4，CXCL12和MMP-2的表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用[37]。華蟾素提取物下調(diào)胃癌肝轉(zhuǎn)移灶中CXCR4和CXCL12的表達(dá)，可降低胃癌肝轉(zhuǎn)移率[38]。

3.2.2 動(dòng)物模型研究

在裸鼠原位胃癌模型中，低分子肝素通過降低CXCR4的表達(dá)抑制腫瘤生長(zhǎng)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[39]。向胃癌移植瘤小鼠靜脈注射重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度），觀察到小鼠體內(nèi)移植瘤質(zhì)量較對(duì)照組小鼠明顯減小，聯(lián)合放療后可顯著降低腫瘤微環(huán)境中CXCR4和CXCL12的表達(dá)，抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[40]?？鄥⒆⑸湟郝?lián)合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）通過抑制裸鼠胃癌移植瘤組織中CXCR4，CXCL12和VEGF的表達(dá)，抑制腫瘤血管生成；苦參堿聯(lián)合卡鉑能協(xié)同作用于其胃癌細(xì)胞，劑量依賴性地抑制其增殖并誘導(dǎo)凋亡，其作用機(jī)制可能與細(xì)胞內(nèi)CXCR4mRNA的表達(dá)降低有關(guān)[41]。健脾養(yǎng)正消癥方在控制裸鼠胃癌轉(zhuǎn)移的同時(shí)，伴隨著MMP-9，MMP-14，CXCR4和VEGF表達(dá)的下調(diào)[42]。

3.2.3 細(xì)胞水平研究

紅花提取花青苷能抑制胃癌細(xì)胞SGC-7901的生長(zhǎng)及侵襲能力，同時(shí)伴隨著CXCR4和VEGF表達(dá)下調(diào)，花青苷濃度越大對(duì)胃癌細(xì)胞VEGF和CXCR4的表達(dá)抑制作用越顯著[43]。PI3K/mTOR信號(hào)通路在CXCR4/CXCL12介導(dǎo)的胃癌細(xì)胞遷移中發(fā)揮重要作用，作為mTOR抑制劑的西羅莫司能夠抑制CXCL12誘導(dǎo)的胃癌遷移，而且CXCL12高表達(dá)的胃癌細(xì)胞對(duì)于西羅莫司的抑制作用更為敏感[44]。白藜蘆醇通過抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞中CXCL12的表達(dá)，下調(diào)CXCR4和CXCR7的mRNA水平，降低ERK蛋白磷酸化，進(jìn)而抑制VEGF和MMP-9的分泌和腫瘤血管生成[45]。羅格列酮抑制MGC-803細(xì)胞遷移的機(jī)制之一可能與下調(diào)NF-κB及其下游基因CXCR4和COX-2的表達(dá)有關(guān)[46]。烏梅散抑制MGC-803細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，且呈濃度依賴性[47]。

4 結(jié)語

CXCR4/CXCL12軸作為一對(duì)耦聯(lián)分子對(duì)，在胃癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中有顯著的平行協(xié)同作用，兩者相互依賴，在胃癌的存活、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移中呈正相關(guān)；兩者又相互影響，與JAK2/STAT3和PI3K/Akt/mTOR等信號(hào)通路及C-MET，PGK1和DARPP-32等信號(hào)分子相互作用構(gòu)成環(huán)路，進(jìn)而調(diào)控其生物學(xué)功能，而這些環(huán)路和機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。同時(shí)，CXCR4/CXCL12軸在胃癌中的表達(dá)能夠較全面地反映腫瘤進(jìn)展，CXCR4和CXCL12的表達(dá)與胃癌的病理分級(jí)、腫癌分期、腫瘤分化程度、胃癌的浸潤(rùn)程度和轉(zhuǎn)移范圍均相關(guān)。

有報(bào)道稱，調(diào)節(jié)CXCR4和CXCL12在腫瘤中的表達(dá)可調(diào)控胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。一方面，可直接誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞與基膜的黏附，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞偽足的形成，調(diào)節(jié)胃癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移；另一方面通過促進(jìn)細(xì)胞黏連蛋白和膠原蛋白的降解，使完整的細(xì)胞外基膜遭受破壞，進(jìn)而促進(jìn)胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。據(jù)研究，胃癌轉(zhuǎn)移患者的腹膜、肝和淋巴結(jié)中CXCR4和CXCL12的表達(dá)相較其他器官組織顯著增強(qiáng)，提示上述器官可能是胃癌轉(zhuǎn)移的主要部位。而CXCR4/CXCL12軸的拮抗劑AMD3100和一些藥物能夠明顯拮抗CXCR4和CXCL12的表達(dá)，抑制胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，CXCR4/CXCL12軸有望成為靶向治療胃癌的新靶點(diǎn)。

綜上所述，CXCR4和CXCL12的表達(dá)與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，CXCR4/CXCL12軸可能成為胃癌的一種新的生物標(biāo)志物，在胃癌進(jìn)展、預(yù)后判斷和治療方面具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。