從陰火認(rèn)識血管穩(wěn)態(tài)失衡綜合征炎癥機(jī)制的中醫(yī)內(nèi)涵?

王新東，祁曉霞

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，南京 210028； 2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)科學(xué)技術(shù)與產(chǎn)業(yè)處，南京 210026)

由血管穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致的以血管功能障礙及損傷修復(fù)異常引起的血管重構(gòu)為病理學(xué)基礎(chǔ)，以心腦腎外周動脈血管病變(如冠心病、腦卒中、高血壓、外周動脈粥樣硬化閉塞癥、腎動脈狹窄等)為主要臨床表現(xiàn)的綜合征稱為血管穩(wěn)態(tài)失衡綜合征(vascular homeostasis disequilibrium syndrome，VHDS)，是人類面臨的頭號健康問題。這些血管性疾病有著相似的病理機(jī)制和治療原則，其穩(wěn)態(tài)的失衡與重構(gòu)機(jī)制涉及代謝、氧化應(yīng)激、炎癥、生物活性物質(zhì)和表觀遺傳調(diào)控等，其中氧化炎癥級聯(lián)反應(yīng)是血管重構(gòu)的關(guān)鍵機(jī)制之一。如何結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的這些研究成果，從中醫(yī)學(xué)的角度認(rèn)識這些問題并融合到自身的理論體系中來指導(dǎo)臨床應(yīng)用，是迫切需要轉(zhuǎn)化和解決的科學(xué)問題。本文從中醫(yī)學(xué)的視角對這一關(guān)鍵機(jī)制作中西醫(yī)理論的比對，試圖發(fā)掘其內(nèi)在的聯(lián)系，探索融通協(xié)同診治體系。

1 血管穩(wěn)態(tài)失衡綜合征病理機(jī)制與中醫(yī)認(rèn)識

1.1 氧化炎癥級聯(lián)反應(yīng)影響血管穩(wěn)態(tài)的病理機(jī)制

血管是由內(nèi)膜、中膜和外膜及其附屬結(jié)構(gòu)組成，并通過自-旁分泌作用相互偶聯(lián)形成主動整合性網(wǎng)絡(luò)組織與內(nèi)分泌器官，血管內(nèi)外膜通過分泌活性因子，參與細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、增殖、凋亡、遷移、內(nèi)膜增生以及膠原合成分泌，從而在血管生長、功能調(diào)節(jié)、維持穩(wěn)態(tài)以及血管重構(gòu)、鈣化和纖維化等過程中發(fā)揮重要作用，在高血壓、動脈粥樣硬化、血管內(nèi)再狹窄、肺動脈高壓等血管重構(gòu)性疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[1]。目前的研究顯示，動脈粥樣硬化等血管病變是一種血管壁的炎癥反應(yīng)[2]。大量研究證據(jù)提示，動脈粥樣硬化血管內(nèi)外膜均有炎細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤、成纖維細(xì)胞增殖、平滑肌細(xì)胞遷移和內(nèi)皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化[3]。氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)是引起這種炎癥反應(yīng)的重要上游因素。血管壁氧自由基的產(chǎn)生和消除失衡或外源性氧化物質(zhì)攝入過量，導(dǎo)致活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)在細(xì)胞內(nèi)過量蓄積，引起細(xì)胞基因組DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及線粒體等細(xì)胞器的損傷，激活應(yīng)激反應(yīng)激酶以及其他氧化還原敏感的信號蛋白，還可損傷端粒[4]，抑制線粒體自噬(激活自噬能通過降低內(nèi)皮細(xì)胞OS和炎癥、增加一氧化氮的含量)[5]，誘發(fā)OS和炎癥反應(yīng)，此氧化炎癥級聯(lián)反應(yīng)可誘導(dǎo)血管壁成分變化，是引起血管壁功能障礙導(dǎo)致血管穩(wěn)態(tài)失衡，最終引起高血壓、動脈粥樣硬化等病理狀態(tài)的主要原因之一[6-7]。

1.2 從陰火角度認(rèn)識VHDS炎癥之火

中醫(yī)學(xué)對于炎癥多從火熱來認(rèn)識。目前學(xué)界提及炎癥之火多從“陽火”認(rèn)識，用藥遣方多為苦寒清熱之品。然“陽火”實(shí)證多表現(xiàn)為蒸蒸發(fā)熱，濈濈汗出，煩躁，譫語，口干喜飲冷，小便赤澀，大便燥結(jié)，唇紅口焦，舌絳、苔黃燥裂，脈象多見實(shí)、大、浮、數(shù)、滑或沉滑有力，與VHDS的臨床證候表現(xiàn)有很大出入，因此臨床從陽火認(rèn)識此炎癥而以清熱解毒之法論治值得商榷。反見VHDS諸病之臨床征象，如胸悶痛、頭昏等多有動則加重之癥，動則加劇、休息則減且中老年人發(fā)病居多等虛象占比較多。動則氣耗，以此可推知此炎癥之火當(dāng)與氣虛關(guān)系密切。氣虛之火屬于中醫(yī)學(xué)“陰火”范疇，陰火的病機(jī)理論與VHDS的炎癥中醫(yī)病因病機(jī)理論有著很大的似同性。陰火主要是來自氣虛以及氣郁、濕郁，而氣郁、濕郁根在脾胃虛弱，即陰火的本質(zhì)還是虛，頗合VHDS“火”的特點(diǎn)。

“陰火”為金元時期著名醫(yī)家李東垣所提出?！镀⑽刚摗わ嬍硠诰胨鶄紴闊嶂姓摗吩唬骸叭麸嬍呈Ч?jié)，寒溫不適，則脾胃乃傷。喜、怒、憂、恐，損耗元?dú)?。既脾胃氣衰，元?dú)獠蛔悖幕皙?dú)盛。心火者，陰火也。起于下焦，其系系于心，心不主令，相火代之；相火、下焦包絡(luò)之火，元?dú)庵\也?；鹋c元?dú)獠粌闪ⅲ粍賱t一負(fù)。脾胃氣虛，則下流于腎，陰火得以乘其土位。”陰火產(chǎn)生之源有二，一是脾胃氣虛，氣血生化不足，心肝腎失卻陰血滋養(yǎng)，導(dǎo)致心君之火、肝腎相火亢盛；二是李東垣在《蘭室秘藏》中曰：“脾胃既虛，不能升浮，為陰火傷及生發(fā)之氣，營血大虧；營氣伏于地中，陰火熾盛，日漸煎熬，血?dú)馓澤佟鍤獠簧瑵釟獠唤?，清濁相干?！逼⑽笟馓?，升降失常，清濁相干，陽氣不得宣發(fā)，郁而漸盛，消耗營血，助長熱勢，此為陰火之又一來源?？偠灾幓鹂傄云⑽冈?dú)馓澨摓楸?，而心君之火、肝腎相火之亢盛以及氣機(jī)升降失調(diào)、陽氣郁而化火皆為其標(biāo)，標(biāo)本相因?yàn)榛迹俨∮缮?/p>

動脈粥樣硬化的致病因素中醫(yī)學(xué)多從虛、瘀、痰、毒認(rèn)識[8]，西醫(yī)學(xué)從高血壓、高脂血癥、糖尿病等代謝性危險因素認(rèn)識，“脾胃”在這些代謝性危險因素的形成過程中發(fā)揮了重要作用，成為兩種理論體系的有效橋接點(diǎn)。陰火生于飲食不節(jié)、思慮勞倦過度等損傷脾胃之氣，此與VHDS的飲食代謝性病因相似。動脈粥樣硬化多發(fā)生于中老年，氣虛血瘀痰濁是VHDS如冠心病的基本證候要素已成共識[9]，而氣虛血瘀痰濁的形成均與脾胃的運(yùn)化失常密切相關(guān)。聯(lián)系A(chǔ)S是代謝失常性器官損傷性疾病，因此此炎癥的“火”與脾胃運(yùn)化失常導(dǎo)致的氣虛關(guān)系密切，而“陰火”致病論頗切合VHDS的炎癥病理特點(diǎn)。故而VHDS產(chǎn)生的病機(jī)氣虛是根本，氣虛致陰火內(nèi)生，瘀痰與陰火膠結(jié)形成瘀熱痰熱而加重陰火之勢。

言為“陰火”者必具二證，一為脾虛氣陷，一為“陰火”上擾。脾虛氣陷則有納減、少氣、懶言、怠惰、嗜臥、胸脘痞悶、脘腹墜脹、久泄、脫肛等癥狀；“陰火”上擾則有身熱、面赤、口苦、咽干、眩目、頭痛等癥狀，此類癥狀在VHDS病患中頗為常見。VHDS早期，以木郁(氣郁)、土郁(濕郁)為主；氣機(jī)壅滯，郁而化火，氣有余便是火，形成肝、胃火熱證；壯火食氣，熱盛傷津，火熱未盡，脾胃氣虛、氣陰兩虛、陰虛火旺等虛證已成，陰火便在脾胃氣虛的基礎(chǔ)上產(chǎn)生，痰、瘀等病理產(chǎn)物亦可在此時相伴形成。陰火伏于血中，繼續(xù)耗氣傷陰，加之年老腎元虧虛與痰瘀膠結(jié)，形成痰熱、瘀熱；陰火、痰熱瘀熱等皆為“伏毒”之患，均會造成脈絡(luò)的損傷，伏毒損脈[10]形成VHDS及易損斑塊、易損患者。上述病機(jī)理論與李東垣“內(nèi)傷脾胃，百病由生”的觀點(diǎn)有著很大的切合點(diǎn)。

2 中醫(yī)學(xué)“氣-火”與線粒體-氧化炎癥體系的相關(guān)性

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，氣是構(gòu)成人體、維持人體生命活動的最基本物質(zhì)，是臟腑功能維持的動力，也是臟腑功能活動的產(chǎn)物。李東垣在《脾胃論》中指出：“真氣又名元?dú)?，乃先天之精氣也，非胃氣不能滋之。”“脾胃之氣既傷，而元?dú)庥植荒艹?，而諸病之所由生也。”目前學(xué)界有觀念認(rèn)為，氣的物質(zhì)屬性是線粒體[11]。線粒體是生物氧化的場所，通過呼吸作用產(chǎn)生ATP、氧化磷酸化、三羧酸循環(huán)均在線粒體中進(jìn)行，故而有“動力工廠”之稱，在細(xì)胞的生物合成、能量代謝、維持細(xì)胞氧化還原、鈣緩沖以及調(diào)節(jié)細(xì)胞程序性死亡等過程中扮演著重要角色[12]。線粒體和氣具有一定的相關(guān)性[13]。氣虛而熱與線粒體功能障礙引起的氧化炎癥級聯(lián)反應(yīng)也可能有一定的相關(guān)性。

線粒體是調(diào)節(jié)細(xì)胞活性氧(reactive oxygen species，ROS)的關(guān)鍵部位，與炎癥因子活化相關(guān)的ROS主要來源于線粒體[14]。研究顯示，線粒體氧化應(yīng)激在血管穩(wěn)態(tài)功能失衡中占據(jù)重要地位。在氧化應(yīng)激的狀態(tài)下，超氧化物歧化酶(SOD)抑制、谷胱甘肽(L-γ-glutamyl-cysteinyl-glycine，GSH)含量下降、核因子NF-E2相關(guān)因子(Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2)/ 抗氧化反應(yīng)元件(Antioxidant response element，ARE)功能障礙、過氧亞硝酸鹽介導(dǎo)的硝化以及電子傳遞鏈?zhǔn)С５?，線粒體生成的過量ROS可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)其凋亡[12]。損傷的線粒體可通過加重氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及膽固醇蓄積等病理過程，影響VHDS的病理性發(fā)展。因此，及時、有效地清除損傷的線粒體對細(xì)胞功能的維持具有重要意義。

3 氣虛、瘀熱、痰熱證素是血管穩(wěn)態(tài)失衡的關(guān)鍵

3.1 氣虛是VHDS形成的關(guān)鍵證候要素

3.1.1 腎氣虧虛是基礎(chǔ) VHDS多發(fā)生于中老年人?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩疲骸芭恿撸柮}衰于上，面皆焦，發(fā)始白?！薄澳凶游灏耍I氣衰，發(fā)墮齒槁”。腎為陰陽水火之根，年老腎元減虧，水火陰陽失衡，張景岳《景岳全書》云：“蓋火性本熱，使火中無水，其熱必極，熱極則亡陰，而萬物焦枯矣?！被蛴钸^極，房室耗傷必動相火，亦涸其水，均能導(dǎo)致水虛不能制火之證，如心煩、少寐、頭暈、口干、盜汗、夜熱等。

3.1.2 氣虛是內(nèi)傷脾胃、運(yùn)化失司的結(jié)果 脾胃為后天之本，氣血津液化生之所，司升降，脾以升清為要，升則上輸心肺，降則下歸肝腎，脾胃升降功能正常，則如《素問·陰陽應(yīng)象大論》所謂“清陽出上竅，濁陰出下竅；清陽發(fā)腠理，濁陰走五臟；清陽實(shí)四肢，濁陰歸六腑”。若飲食勞倦內(nèi)傷脾胃，升降失司，則導(dǎo)致谷氣下流而蘊(yùn)為濕熱。李東垣《脾胃論》認(rèn)為：“脾胃不足，榮氣下流而乘肝腎”“脾胃之氣下流，使谷氣不得升浮……下流于腎，陰火得以乘其土位”。此時非獨(dú)少陰腎水受困，亦必促成少陰的“陰火上沖”。少陰之經(jīng)上系于心，但心尊不受邪，有邪則心包代受?！鹅`樞·邪客》云：“故諸邪之在于心者，皆在于心之包絡(luò)?！比缡牵j(luò)相火受“陰火”之?dāng)_，而出現(xiàn)胸悶、心煩、心悸等心系常見之證。

3.2 火熱是動脈粥樣硬化進(jìn)展和易損斑塊形成及破裂的關(guān)鍵證候要素

3.2.1 VHDS陰火的形成包含以下4個方面:痰火濕熱:李東垣提出濕氣下流、郁而生熱是陰火的成因?！镀⑽刚摗吩疲骸澳I間受脾胃下流之濕氣，閉塞其下，致陰火上沖，作蒸蒸而躁熱。”脾胃受損，水濕運(yùn)化失司，濕氣內(nèi)生而其性下流，閉塞于下，郁而生熱；又濕可聚而成痰，郁久而成痰火，痰火濕熱減成，從而形成李東垣所謂的“陰火上沖?！?/p>

虛火:李東垣《脾胃論》曰：“脾胃之氣不足，而反下行，極則沖脈之火逆而上?！蓖ǔ馓摬恢苯赢a(chǎn)生火熱，然氣虛推動無力可產(chǎn)生氣郁，氣郁可化火；氣虛中氣下陷，致氣郁下焦或濕隨氣險郁于下焦，化火而上炎。此二者皆為陰火的產(chǎn)生機(jī)理。

郁火:肝郁是脾虛形成的原因之一。趙羽皇《古今名醫(yī)方論》云：“蓋肝性急善怒，其氣上行則順，下行則郁。郁則火動而諸病生矣。故發(fā)于上則頭眩耳鳴，而或?yàn)槟砍?；發(fā)于中則胸滿、脅痛，而或作吞酸；發(fā)于下則少腹痛疝，而或溲溺不利；發(fā)于外則寒熱往來，似瘧非瘧，凡此諸證，何莫非肝之象乎？”另外肝郁之病，復(fù)有脾虛不能培木，腎虛不能涵木而成者；因肝木端賴水土之滋培，失之則違其疏泄之性，郁屈而不伸，于是則有克脾傷陰的不同。肝腎為乙癸同源皆內(nèi)藏相火，氣郁于肝，必火動于腎，相火封藏不固，使精血暗耗則火動益甚，常見有骨蒸夜熱、頭目眩暈、心煩不寐、食少痰多等證。

瘀熱:氣為血帥，氣行則血行，氣虛則血行無力，血液瘀阻于脈瘀久則生熱，而成瘀熱之證。同時，瘀熱的形成與痰火濕熱亦密切相關(guān)。

3.2.2 氣虛是VHDS火熱之邪形成的基礎(chǔ) 綜上分析可見，年過半百，后天之本脾胃、先天之本腎的氣虛是VHDS之火形成的關(guān)鍵。瘀熱、痰火、濕熱、虛火、郁火的形成莫不由于肝脾腎主司之氣功能的異常。正如《素問·舉痛論》云：“百病生于氣?！痹趶?fù)雜的見證中，應(yīng)從錯雜的癥狀中透過“熱”“火”的假象，抓住脾腎氣虛的本質(zhì)。

4 甘溫除熱法防治VHDS的可能機(jī)制靶點(diǎn)分析與展望

4.1 甘溫益氣、降火除熱是防治VHDS的基礎(chǔ)治法

陰火的治療原則李東垣在《脾胃論》中強(qiáng)調(diào)“傷其內(nèi)為不足，不足者補(bǔ)之”“大忌苦寒之藥，損其脾胃”，提出“以辛甘溫之劑，補(bǔ)其中而升其陽，苦寒以瀉其火”，以及“以諸風(fēng)藥升發(fā)陽氣……用辛甘溫藥接其升藥”的治療大法，主張補(bǔ)脾胃、升陽氣而散陰火，認(rèn)為“升陽氣”就是“降陰火”，脾胃陽氣升發(fā)則元?dú)庾酝?，濁熱陰火自潛，從而?chuàng)立了甘溫除熱法[15]。其代表方補(bǔ)中益氣湯、當(dāng)歸補(bǔ)血湯、升陽散火湯等以及黃芪、人參、當(dāng)歸等甘溫除熱法的常用藥物，在VHDS的臨床防治中有著廣泛的應(yīng)用，眾多研究報道顯示了其良好的臨床療效。

線粒體-氧化炎癥級聯(lián)反應(yīng)可能是甘溫除熱方藥的物質(zhì)靶點(diǎn)之一。據(jù)上所述，氣虛和線粒體的功能障礙可能有一定的相關(guān)性，“氣虛而熱”可能與線粒體-氧化炎癥體系有關(guān)。據(jù)此可以推測，線粒體-氧化炎癥級聯(lián)反應(yīng)可能是甘溫除熱方藥的物質(zhì)靶點(diǎn)之一。目前相關(guān)的諸多基礎(chǔ)研究也支持本文的推測。如有研究發(fā)現(xiàn)，甘溫除熱代表方劑當(dāng)歸補(bǔ)血湯能促進(jìn)衰老心肌梗死大鼠冠狀動脈側(cè)枝血管生成的作用[16]，能夠抑制動脈粥樣硬化過程關(guān)鍵步驟巨噬細(xì)胞吞噬氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，Ox-LDL)形成泡沫細(xì)胞[17]，可減少心肌細(xì)胞線粒體ROS的產(chǎn)生[18]，通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NADPH oxidase 4，NOX4)下調(diào)氧化應(yīng)激水平[19]，具有明確的抗氧化作用，能夠減少巨噬細(xì)胞腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、細(xì)胞間黏附分子(intercellular cell adhesion molecule，ICAM)-1的蛋白表達(dá)發(fā)揮其抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[20]。黃芪是甘溫除熱治法的代表藥物，其多種有效成分對巨噬細(xì)胞白細(xì)胞介素-1(interleukin-1, IL-1)β的抑制而發(fā)揮抗炎作用也已明確[21-22]，黃芪的明確抗氧化作用亦有眾多研究支持[23]。人參的活性成分對心血管系統(tǒng)的多種疾病如缺血性心臟病、心力衰竭、心律失常以及抗氧化、抗炎等方面的作用亦有大量研究證實(shí)[24]。

5 結(jié)語

隨著對血管穩(wěn)態(tài)失衡微觀病理機(jī)制研究的進(jìn)展，中醫(yī)學(xué)如何隨之發(fā)展，將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)展和自身的理論體系融合而促進(jìn)辨病與辨證水平的提高，從而提高臨床診治的針對性和療效是關(guān)鍵的科學(xué)問題。從氣與線粒體的似同性、氣虛與線粒體功能障礙的相關(guān)性、氣虛而熱與線粒體-氧化炎癥體系關(guān)聯(lián)性、補(bǔ)氣健脾中藥的抗炎抗氧化性切入，是詮釋該科學(xué)問題的理想切入點(diǎn)。本文理論假說的提出，可以橋接中西醫(yī)理論，提高辨病、辨證、用藥的針對性和準(zhǔn)確性，也有助于理解中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)經(jīng)典理論的科學(xué)內(nèi)涵。