青黛及其復(fù)方治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展*

姜 慧 李軍祥 胡立明 孫中美 毛堂友△

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078）

潰瘍性結(jié)腸炎是炎癥性腸病的一種，其病程漫長，容易復(fù)發(fā)且極易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥［1］。目前潰瘍性結(jié)腸炎病因及發(fā)病機(jī)制均尚不明確，也尚無確切有效的治療方法。青黛具有清熱解毒、涼血消斑、瀉火定驚等功效，《本草綱目》稱其可以“去熱煩，吐血，咯血，斑瘡，陰瘡，殺惡蟲”，《本草正義》記載青黛可以“治瘟疫熱毒發(fā)狂……癰瘍腫毒”?！侗窘?jīng)逢原》記載其可以“散郁火，治溫毒發(fā)斑及產(chǎn)后熱痢下重”。因此，青黛開始被應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療，并取得了較大的進(jìn)展。本研究通過查閱文獻(xiàn)，從青黛、青黛提取物及含青黛復(fù)方3個方面總結(jié)了青黛治療潰瘍性結(jié)腸炎的最新進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 青 黛

1.1 臨床研究 Sugimoto S等研究青黛治療20例中度活動期潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床安全性和有效性，經(jīng)口服青黛治療后患者臨床癥狀緩解率達(dá)72.33%，黏膜愈合率達(dá)61%，且不良反應(yīng)輕微［2］。Naganuma M等通過多中心、隨機(jī)、對照、雙盲的實(shí)驗(yàn)研究方法，觀察青黛治療86例活動期潰瘍性結(jié)腸炎患者的安全性及有效性，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，口服青黛能有效改善潰瘍性結(jié)腸炎的臨床癥狀，修復(fù)腸黏膜損傷，且無副作用的發(fā)生［3］。Hideo S等研究發(fā)現(xiàn)，口服青黛治療難治性潰瘍性結(jié)腸炎患者具有顯著的臨床和內(nèi)鏡療效，并且目前尚未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)［4］。上述研究表明，青黛治療潰瘍性結(jié)腸炎具有良好的臨床效果。

1.2 實(shí)驗(yàn)研究 由于青黛治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效明確，研究者也開始著重對其作用機(jī)理進(jìn)行探討。Kawai S等通過研究青黛的作用機(jī)制，認(rèn)為青黛可以通過激活芳香烴受體（AHR）信號，從而改善小鼠結(jié)腸炎嚴(yán)重程度，并認(rèn)為AhR可能是臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎的一個有效靶點(diǎn)［5］。Wang Y等研究青黛在實(shí)驗(yàn)性潰瘍性結(jié)腸炎大鼠體內(nèi)的作用機(jī)制，研究結(jié)果提示口服青黛可通過降低炎癥因子的表達(dá)而達(dá)到降低潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的疾病活動指數(shù)、組織學(xué)損傷評分等，從而促進(jìn)腸黏膜的修復(fù)［6］。劉麗娟等對實(shí)驗(yàn)性潰瘍性結(jié)腸炎大鼠灌胃治療以研究青黛對潰瘍性結(jié)腸炎體內(nèi)、體外炎癥模型的抗炎作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青黛通過下調(diào)炎癥因子的表達(dá)而達(dá)到體內(nèi)、體外抗炎作用［7］。胡鴻毅等運(yùn)用青黛灌腸，發(fā)現(xiàn)其可以明顯降低潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸病變組織中核因子NF-κB活性，對潰瘍性結(jié)腸炎的治療起到輔助抗炎作用［8］。

2 青黛提取物

靛玉紅、靛藍(lán)、色胺酮為青黛中的主要成分，因此本研究將對其進(jìn)行文獻(xiàn)小結(jié)［9］。

2.1 靛玉紅 Gao W等研究靛玉紅對潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的治療作用及作用機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)，靛玉紅可以降低小鼠疾病活動指數(shù)，減輕黏膜損傷，并且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，靛玉紅能有效抑制潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸中CD4（+）T細(xì)胞浸潤，從而達(dá)到治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用［10］。何新穎等通過動物實(shí)驗(yàn)研究靛玉紅治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)靛玉紅可以通過降低炎癥因子、增加緊密連接蛋白ZO-1的表達(dá)而起到消除腸道炎癥的作用［11］。郝微微等研究靛玉紅對潰瘍性結(jié)腸炎小鼠脾臟CD4+T細(xì)胞的作用，研究證實(shí)靛玉紅可以使小鼠CD4+T細(xì)胞表達(dá)下降，修復(fù)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸黏膜，對潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)揮治療作用［12］。劉麗娟等通過誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎體外炎癥模型，研究靛玉紅對其炎癥細(xì)胞的抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)，靛玉紅組中白細(xì)胞介素-6（IL-6）/腫瘤壞死因子-α（TNF-α）濃度較正常組明顯下降，因此證明靛玉紅具有一定的體外抗炎作用，可用于潰瘍性結(jié)腸炎的臨床治療［13］。

2.2 靛藍(lán) 劉麗娟等通過實(shí)驗(yàn)研究了靛藍(lán)對潰瘍性結(jié)腸炎體外炎癥模型的抗炎作用，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靛藍(lán)可以通過直接干預(yù)下調(diào)IL-6的表達(dá)，從而達(dá)到體外抗炎的作用［14］。

2.3 色胺酮 劉麗娟等通過研究色胺酮對RAW264.7炎癥細(xì)胞的抗炎作用，研究發(fā)現(xiàn)色胺酮可以通過直接干預(yù)降低細(xì)胞培養(yǎng)液中IL-6和TNF-α的濃度，驗(yàn)證了色胺酮的體外抗炎作用［13］。

3 青黛復(fù)方制劑

隨著對青黛的臨床研究及實(shí)驗(yàn)研究的深入，臨床上包含青黛的復(fù)方也越來越多，并且其治療效果也逐漸到臨床學(xué)者及專家的認(rèn)可?，F(xiàn)做以下總結(jié)。

3.1 青黛散 青黛散由青黛、兒茶、枯礬、黃柏、珍珠等藥物組成。臨床研究中，劉桂敏等選取慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎患者102例，采用青黛散口服兼灌腸治療，觀察發(fā)現(xiàn)，青黛散可以顯著改善潰瘍性結(jié)腸炎患者臨床癥狀，臨床療效顯著［15］。趙藝采用隨機(jī)對照研究方法觀察青黛散治療60例潰瘍性結(jié)腸炎（濕熱證）患者的臨床治療效果，研究發(fā)現(xiàn)，青黛散可以顯著修復(fù)患者腸黏膜，臨床上具有顯著治療效果［16］。謝智欽對青黛散灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎做了系統(tǒng)論述，檢索到近25年的文獻(xiàn)，總結(jié)出7項(xiàng)青黛散灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究，總結(jié)發(fā)現(xiàn)，無論是青黛散單純灌腸還是青黛散聯(lián)合中藥、西藥灌腸，均具有較好的臨床療效，并且青黛散對輕、中、重度潰瘍性結(jié)腸炎患者均有較好的治療效果［17］。實(shí)驗(yàn)研究中，鄒莉波等通過實(shí)驗(yàn)研究青黛散在治療潰瘍性結(jié)腸炎中發(fā)揮的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青黛散可以減輕腸黏膜炎性細(xì)胞浸潤，修復(fù)腸黏膜，有效提高潰瘍性結(jié)腸炎的治療效果［18］。

3.2 復(fù)方青黛顆粒 復(fù)方青黛顆粒是中國醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院用于治療潰瘍性結(jié)腸炎的常用方劑［19］。臨床研究中，陳銘詩等采用隨機(jī)對照研究方法，觀察復(fù)方青黛顆粒治療60例輕中度潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床效果，研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方青黛顆粒對潰瘍性結(jié)腸炎患者具有明顯治療作用［20］。實(shí)驗(yàn)研究中，杜立陽等觀察復(fù)方青黛顆粒對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，復(fù)方青黛顆粒對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠治療作用顯著，為臨床應(yīng)用復(fù)方青黛顆粒治療潰瘍性結(jié)腸炎提供了強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)［19］。鄒莉波等通過進(jìn)一步研究復(fù)方青黛顆粒治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)復(fù)方青黛顆?？梢韵抡{(diào)CD54的過度表達(dá)，起到抑制炎性細(xì)胞浸潤、促進(jìn)潰瘍愈合的效果［21］。王希等實(shí)驗(yàn)研究復(fù)方青黛顆粒對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的治療效果及作用機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方青黛顆?？梢砸种拼笫蠼Y(jié)腸基質(zhì)金屬蛋白酶1及其特異性組織抑制因子的基因表達(dá)，促進(jìn)潰瘍的愈合，有效地治療潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠［22］。劉偉等通過對復(fù)方青黛顆粒的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)青黛顆?？梢酝ㄟ^促進(jìn)腸黏膜炎癥因子平衡，改善潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的癥狀并修復(fù)腸黏膜，對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠有顯著治療作用［23］。

3.3 清腸溫中方 清腸溫中是北京中醫(yī)藥大學(xué)李軍祥教授臨床經(jīng)驗(yàn)用方，方由黃連、炮姜、苦參、三七、木香、青黛、地榆炭、甘草等藥組成。臨床研究中，本課題組采用自身前后對照研究的方法，觀察了清腸溫中方治療84例輕中度潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總有效率為84.52%［24］，同時進(jìn)一步采用隨機(jī)對照研究雙盲雙模擬的研究方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)清腸溫中方對潰瘍性結(jié)腸炎具有顯著治療效果，可以提高潰瘍性結(jié)腸炎患者生活質(zhì)量［25］。實(shí)驗(yàn)研究中，劉麗娟等運(yùn)用清腸溫中方治療潰瘍性結(jié)腸炎大鼠模型，觀察療效并探討其機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)清腸溫中方可以修復(fù)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的結(jié)腸黏膜，從而起到治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用［26］。本課題組通過進(jìn)一步進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)清腸溫中方可以通過抑制潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸組織干擾素-γ誘導(dǎo)蛋白10、下調(diào)結(jié)腸炎癥因子而達(dá)到抑制腸道炎癥的作用［27］。

3.4 錫類散 錫類散由珍珠粉、冰片、硼砂、青黛、人工牛黃、寒水石、西瓜霜等組成。金瑞放運(yùn)用錫類散灌腸治療40例活動期潰瘍性結(jié)腸炎患者，觀察發(fā)現(xiàn)，錫類散灌腸療效可媲美西藥美沙拉嗪的治療效果，但是副作用卻小于美沙拉嗪［28］。王文斌采用隨機(jī)對照研究，運(yùn)用錫類散灌腸治療30例潰瘍性結(jié)腸炎患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)總有效率達(dá)到83.3%［29］。于亞杰采取對照方法，運(yùn)用錫類散灌腸治療50例潰瘍性結(jié)腸炎患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，八味錫類散灌腸對潰瘍性結(jié)腸炎具有顯著治療作用［30］。易滿等觀察錫類散保留灌腸治療39例潰瘍性結(jié)腸炎患者，觀察發(fā)現(xiàn)，錫類散可以明顯緩解潰瘍性結(jié)腸炎患者臨床癥狀［31］。

3.5 潰結(jié)方 潰結(jié)方由黨參、白術(shù)、蒼術(shù)、木香、肉桂、炮姜、制附子、苦參、青黛、白頭翁、敗醬草、三七、川芎、兒茶、炙甘草等藥組成。臨床研究中，呂冠華等運(yùn)用潰結(jié)方治療32例難治性潰瘍性結(jié)腸炎患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療2周后有效率達(dá)84.38%，治療8周后有效率為93.75%［32］。王思思采用自身對照的方法，研究潰結(jié)方對32例潰瘍性結(jié)腸炎患者的治療效果，觀察發(fā)現(xiàn)，治療后患者臨床癥狀、腸鏡下黏膜較治療前有明顯改善，潰結(jié)方對潰瘍性結(jié)腸炎具有顯著治療作用［33］。婁華等采用潰結(jié)方灌腸治療30例潰瘍性結(jié)腸炎患者，治療24周發(fā)現(xiàn)，總有效率達(dá)到96.7%，且復(fù)發(fā)率低，潰結(jié)方對潰瘍性結(jié)腸炎具有顯著治療效果［34］。實(shí)驗(yàn)研究中，羅云春等運(yùn)用大鼠實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探討潰結(jié)方治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)，潰結(jié)方可以通過調(diào)節(jié)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠體內(nèi)促炎、抗炎因子的平衡，從而減輕炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療潰瘍性結(jié)腸炎的目的［35］。柳鋼等運(yùn)用潰結(jié)方給潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠灌胃，觀察大鼠腸黏膜病理改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)潰結(jié)方湯劑灌胃后，大鼠腸黏膜病理損害較治療前減輕，證實(shí)了潰結(jié)方對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的治療作用［36］。

3.6 潰結(jié)靈 潰結(jié)靈由救必應(yīng)、白術(shù)、白芍、水蛭、炙甘草等藥物組成。臨床研究中，楊萬里等采用潰結(jié)靈治療60例慢性潰瘍性結(jié)腸炎患者并觀察其療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總有效率達(dá) 90%［37］。劉梓峰等采用潰結(jié)靈治療潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠，觀察其機(jī)理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，潰結(jié)靈可以促進(jìn)機(jī)體Treg/Th17平衡從而對潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠起到明顯治療作用［38］。甘麗萍等采用潰結(jié)靈干預(yù)治療潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠，研究其治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，潰結(jié)靈可以促進(jìn)腸黏膜中Treg細(xì)胞的發(fā)育和增多，從而起到治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用［39］。覃景春等運(yùn)用潰結(jié)靈治療潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠，連續(xù)治療10 d后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，潰結(jié)靈可以抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，從而緩解腸黏膜炎癥，促進(jìn)愈合［40］。

4 討論與展望

通過以上對文獻(xiàn)查閱與梳理，我們可以看出青黛、青黛提取物及含有青黛復(fù)方在潰瘍性結(jié)腸炎的治療中應(yīng)用越來越廣泛，并且治療效果也不斷得到實(shí)驗(yàn)研究及臨床病例觀察的認(rèn)可。特別是一些知名專家在幾十年臨床摸索中，總結(jié)出的經(jīng)驗(yàn)用方，都將青黛視為必備之藥。盡管如此，仍需要進(jìn)一步研究和探索。一方面關(guān)于青黛的研究目前主要集中于臨床療效的病例觀察報道，而對于探究青黛作用機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究還較為局限，另一方面，青黛治療潰瘍性結(jié)腸炎的病例觀察缺乏大樣本研究。 因此，開展隨機(jī)對照、雙盲雙模擬、多中心、大樣本的臨床觀察及其機(jī)制探索將有助于青黛的進(jìn)一步開發(fā)和臨床應(yīng)用。