預(yù)測(cè)腦出血血腫擴(kuò)大研究進(jìn)展

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(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院放射科 蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 甘肅省醫(yī)學(xué)影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730030)

自發(fā)性腦出血占腦卒中的10%～15%，發(fā)病后30天內(nèi)死亡率超過40%[1]，初始血腫量是預(yù)測(cè)患者30天內(nèi)死亡的重要指標(biāo)[2]。約1/3自發(fā)性腦出血患者會(huì)發(fā)生血腫擴(kuò)大，血腫擴(kuò)大是病情惡化和預(yù)后不良的最主要決定因素，是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[2]。對(duì)腦出血患者，于超急性期及時(shí)給予臨床干預(yù)，預(yù)防血腫擴(kuò)大，可降低血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)用血腫擴(kuò)大預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)患者進(jìn)行分層，以識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者，具有重要的臨床意義。本文主要對(duì)血腫擴(kuò)大的預(yù)測(cè)指標(biāo)，包括臨床、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)等指標(biāo)進(jìn)行綜述。

1 血腫擴(kuò)大的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

腦出血血腫擴(kuò)大是指早期血腫因活動(dòng)性出血而不斷擴(kuò)大的現(xiàn)象與過程，其評(píng)價(jià)多依賴于CT。Fujii等[3]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)為血腫體積較前增加50%以上或出血量增加至少20 ml。Kazui等[4]提出的標(biāo)準(zhǔn)為血腫體積差≥12.5 ml，或血腫體積比值≥1.4。Brott等[5]提出的標(biāo)準(zhǔn)為血腫體積較原來增加33%以上。2012年以后，關(guān)于血腫擴(kuò)大的標(biāo)準(zhǔn)逐漸統(tǒng)一，目前常用標(biāo)準(zhǔn)為血腫體積增加超過12.5 ml，或血腫相對(duì)增加超過33%。

2 與血腫擴(kuò)大相關(guān)的臨床指標(biāo)

2.1 意識(shí)水平 血腫擴(kuò)大時(shí)患者意識(shí)障礙加重。研究[6]報(bào)道，意識(shí)水平是血腫擴(kuò)大的預(yù)測(cè)指標(biāo)。格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale， GCS)和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分(National Institutes of Health Stroke scale， NIHSS)是臨床預(yù)測(cè)腦出血患者死亡和嚴(yán)重殘疾的重要參考依據(jù)[7]。對(duì)于意識(shí)水平與血腫擴(kuò)大間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，很多因素可能導(dǎo)致意識(shí)水平降低，如較大的初始血腫體積等[6]。但CGS評(píng)分和NIHSS評(píng)分的影響因素還有待進(jìn)一步研究。

2.2 血糖 超過50%腦出血患者伴高血糖，腦出血后血糖升高，使血腫擴(kuò)大，導(dǎo)致死亡及殘疾率升高。無論既往是否有糖尿病，入院時(shí)高血糖均預(yù)示患者不良轉(zhuǎn)歸風(fēng)險(xiǎn)增高。降低血糖濃度與降低血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)之間存在單變量關(guān)聯(lián)，實(shí)驗(yàn)性腦出血模型顯示高血糖會(huì)增加血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)[8]。有學(xué)者[9]認(rèn)為短暫性血糖升高是出血導(dǎo)致的暫時(shí)性應(yīng)激反應(yīng)所致，高血糖可引起酸中毒、自由基形成和炎性細(xì)胞因子釋放，增加血腦屏障的通透性，損害周圍血管的完整性，導(dǎo)致活動(dòng)性出血。另一方面，也有研究[10]表明，臨床控制血糖導(dǎo)致的低血糖可能增加危重患者的死亡率。血糖水平與腦出血患者預(yù)后密切相關(guān)，臨床既要避免高血糖癥，也要避免低血糖癥。

2.3 血壓 多數(shù)學(xué)者[11]認(rèn)為腦出血患者入院時(shí)高血壓與不良預(yù)后呈正相關(guān)，但對(duì)于早期血腫擴(kuò)大與血壓的關(guān)系報(bào)道不一。有研究[12]提出高血壓可能與較大血腫體積和血腫擴(kuò)大有關(guān)，治療高血壓可以改善預(yù)后。另有研究[11]顯示高血壓性腦出血患者血腫擴(kuò)大與最大收縮壓和平均收縮壓有明顯相關(guān)性；但也有學(xué)者[13]認(rèn)為二者間無絕對(duì)關(guān)系，甚至認(rèn)為血腫擴(kuò)大與發(fā)病后血壓升高無任何關(guān)系，腦出血早期強(qiáng)化降血壓并不能改善患者90天病死率和不良事件發(fā)生率。臨床早期進(jìn)行降血壓治療對(duì)患者有益，可減低腦出血、腦梗死風(fēng)險(xiǎn)，而早期控制血壓與血腫擴(kuò)大及預(yù)后間的關(guān)系則需要進(jìn)一步探索。

3 與血腫擴(kuò)大相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

研究[14]表明纖維蛋白原降低、D-二聚體水平增高是血腫擴(kuò)大的預(yù)測(cè)因子，而抗血小板治療與血腫擴(kuò)大呈負(fù)相關(guān)，維生素K拮抗劑與血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)增高和較差的預(yù)后有關(guān)。一項(xiàng)包含251例患者的回顧性研究[15]表明，抗血小板治療是血腫擴(kuò)大的獨(dú)立負(fù)相關(guān)預(yù)測(cè)因子，凝血功能障礙會(huì)增加血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)，糾正凝血障礙是臨床干預(yù)的方向。

炎癥反應(yīng)和微血管完整性損傷參與腦出血后腦損傷的病理生理過程，炎癥標(biāo)志物如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞介素-6、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein， CRP)等與血腫擴(kuò)大相關(guān)。研究[16]發(fā)現(xiàn)與斑點(diǎn)征(CTA原始圖像中，存在于血腫范圍內(nèi)且為非血管走行區(qū)的直徑1～2 mm的點(diǎn)狀高密度影)相比，CRP>10 mg/L導(dǎo)致腦出血患者血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，炎癥反應(yīng)會(huì)破壞凝血功能和血管壁完整性，從而增加活動(dòng)性出血的風(fēng)險(xiǎn)。

4 與血腫擴(kuò)大相關(guān)的影像學(xué)指標(biāo)

4.1 初次CT掃描時(shí)間 活動(dòng)性出血最常發(fā)生在出血后6 h內(nèi)，血腫擴(kuò)大發(fā)生率隨出血到初次CT掃描的間隔時(shí)間增加而減少，提示從腦出血發(fā)作到入院或第1次CT掃描的時(shí)間間隔是血腫擴(kuò)大的較強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[7]。一項(xiàng)對(duì)1 000例患者進(jìn)行的前瞻性研究[17]表明，首次CT掃描與發(fā)病時(shí)間間隔越短，觀察到血腫擴(kuò)大的可能性越大?？傊?，初次掃描時(shí)間越早，觀察到血腫擴(kuò)大的可能性越大。

4.2 基線腦出血量 腦出血量與短期和長(zhǎng)期死亡率呈顯著正相關(guān)，出血量較大(>30 ml)與患者預(yù)后不良相關(guān)；出血量較大(>30 ml)的血腫發(fā)生擴(kuò)大的可能性較大，而出血量較小(<10 ml)血腫發(fā)生擴(kuò)大的可能性較小[18]。一方面基線出血量可能與顱內(nèi)壓升高和腦水腫呈正相關(guān)；另一方面，較大基線出血量導(dǎo)致的“雪崩效應(yīng)”(指由于初期血腫引起外周血管受到二次機(jī)械剪切，即血腫牽拉周圍腦組織，致周圍多個(gè)微小血管破裂)可進(jìn)一步誘發(fā)活動(dòng)性出血[19]。為研究基線血腫量對(duì)血腫擴(kuò)大及預(yù)后的影響準(zhǔn)確測(cè)量腦出血體積還需進(jìn)一步研究。

4.3 CT顯示的血腫形態(tài)和密度 根據(jù)血腫形狀和血腫密度可以預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大。Fujii等[20]提出血腫形態(tài)與血腫擴(kuò)大有關(guān)，認(rèn)為不規(guī)則血腫易出現(xiàn)活動(dòng)性出血，因?yàn)檠[形狀不規(guī)則表明血腫由多個(gè)病灶產(chǎn)生。Barras等[21]將血腫形態(tài)分為5型，亦提出血腫形態(tài)越不規(guī)則，其擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)越高。

CT顯示血腫密度不均勻表明有新鮮出血。研究[22]發(fā)現(xiàn)血腫異質(zhì)組的血腫擴(kuò)大體積中位數(shù)高于同質(zhì)組。但由于掃描時(shí)間不同、腦出血初始體積不同和觀察者間的診斷偏倚，CT定性描述形狀和密度存在較大差異，今后應(yīng)建立標(biāo)準(zhǔn)化的形態(tài)學(xué)量表。

4.4 腦室內(nèi)出血(intraventricular haemorrhage， IVH) 當(dāng)腦出血發(fā)生在腦室周圍時(shí)，發(fā)生IVH的風(fēng)險(xiǎn)較高，早期出現(xiàn)IVH與患者死亡率升高和預(yù)后不良有關(guān)，且發(fā)生血腫擴(kuò)大的可能性更大[23]。IVH患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物、纖溶酶抗纖維蛋白溶解復(fù)合物和D-二聚體水平較高，表明其處于凝血/纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)及應(yīng)激狀態(tài)，可破壞血腦屏障及血管完整性而導(dǎo)致再出血。

4.5 CTA征象 2007年Wada等[24]提出斑點(diǎn)征。斑點(diǎn)征是血腫擴(kuò)大和預(yù)后不良的影像標(biāo)志物，其預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的敏感度為51%～98%，特異度為50%～89%。斑點(diǎn)征可能反映活動(dòng)性出血或破裂血管再出血，為CT對(duì)比劑外滲所致。由于CT增強(qiáng)時(shí)間尚未標(biāo)準(zhǔn)化，有學(xué)者[25]提出在延遲CTA、靜脈期CTA、動(dòng)態(tài)CTA和CT灌注成像中斑點(diǎn)征表現(xiàn)不同。一項(xiàng)多期相CTA研究[26]結(jié)果顯示，CTA掃描期相越晚，斑點(diǎn)征發(fā)生率越高；斑點(diǎn)征在動(dòng)脈期發(fā)生率越高，血腫擴(kuò)大的概率越高。

泄漏征是對(duì)斑點(diǎn)征的一種改良。通過對(duì)腦出血患者進(jìn)行2期CTA掃描，即CTA掃描結(jié)束后再進(jìn)行1次延遲掃描，于血腫內(nèi)設(shè)置1個(gè)直徑為10 mm的ROI并測(cè)量CT值，以延遲期CT值增高>10%作為泄漏征陽性。泄漏征預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的敏感度(93.3%)和特異度(88.9%)均高于斑點(diǎn)征[27]。但CTA并非急性腦出血患者入院后常規(guī)檢查項(xiàng)目，且存在一定風(fēng)險(xiǎn)，其不良事件包括暫時(shí)性腎功能障礙和對(duì)比劑過敏，且2次CTA掃描使患者接受的輻射劑量較高，使泄露征在臨床工作中并未得到廣泛應(yīng)用，且對(duì)于延遲時(shí)間尚有較大爭(zhēng)議，因此，延遲時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)化還需進(jìn)一步探討。

4.6 平掃CT征象 黑洞征表現(xiàn)為在平掃CT血腫內(nèi)相對(duì)高密度區(qū)域完全包裹著相對(duì)低密度區(qū)域，后者可呈圓形、橢圓形或短棒狀，界限清楚且不與周圍腦組織相連，血腫內(nèi)2個(gè)不同密度區(qū)域的CT值至少相差28 HU。研究[28]表明黑洞征與血腫擴(kuò)大相關(guān)，其預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的敏感度為43.8%，特異度為84.54%，陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為48.28%和82.00%；在另一項(xiàng)針對(duì)206例腦出血患者的研究[29]中，黑洞征預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為31.9%、94.1%、73.3%和73.2%；均表明黑洞征預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的特異度較高。黑洞征中的低密度可能代表新鮮的出血，未破裂的紅細(xì)胞在平掃CT中密度較低；血塊回縮后，紅細(xì)胞破裂，血紅蛋白釋放，CT示密度升高。

混雜征為血腫內(nèi)混雜著界限清楚的相鄰低密度和高密度區(qū)域，CT值至少相差18 HU，且相對(duì)低密度區(qū)域不能包裹在高密度區(qū)域內(nèi)[30]，其預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的敏感度為39.3%，特異度為95.5%，陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為82.7%和74.1%。在常規(guī)頭顱CT平掃圖像中易于識(shí)別混雜征，是血腫擴(kuò)大的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，并具有高特異度?；祀s征代表不同時(shí)期的出血，新鮮出血紅細(xì)胞未破裂，血紅蛋白未釋放，因此在平掃CT上，新鮮出血比有血塊回縮的血腫CT值更低。

2017年，Li等[31]提出島征可以預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大，島征定義為存在與主要血腫分開的≥3個(gè)散在的小血腫，或部分或全部與主血腫相連的小血腫≥4個(gè)；其預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的敏感度為44.7%，特異度為98.2%，陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為92.7%、77.7%。血腫擴(kuò)大時(shí)，島狀小血腫可能是由鄰近小動(dòng)脈的活動(dòng)性出血所致。

平掃CT是急性腦出血患者入院后的常規(guī)檢查項(xiàng)目，臨床應(yīng)用廣泛，因此平掃CT征象對(duì)于臨床預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大有更高價(jià)值。但CT平掃征象預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的效能仍存在爭(zhēng)議，如島征的預(yù)測(cè)價(jià)值尚需更多臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步觀察。目前上述國(guó)內(nèi)外研究多為單中心研究，存在觀察者偏倚，還需大樣本、多中心研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，腦出血患者中約1/3可能發(fā)生血腫擴(kuò)大，提示預(yù)后不良。潛在的血腫擴(kuò)大預(yù)測(cè)指標(biāo)有助于臨床對(duì)腦出血患者進(jìn)行分層，并積極采取相應(yīng)干預(yù)措施。識(shí)別預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)指標(biāo)對(duì)臨床工作尤為重要，需高度重視。