絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療進(jìn)展

方巖 朱濤

甘肅省第二人民醫(yī)院 ICU，甘肅 蘭州 730000

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥在多數(shù)病例中都表現(xiàn)為一種靜悄悄的疾病，在出現(xiàn)骨質(zhì)疏松骨折之前沒有任何癥狀，其以骨密度(bone mineral density, BMD)降低和骨微觀結(jié)構(gòu)改變?yōu)樘卣鳎瑥亩鴮?dǎo)致骨強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。絕經(jīng)后骨量丟失的主要影響因素是雌激素缺乏，更年期雌激素的減少會(huì)誘發(fā)破骨細(xì)胞分化過程中一個(gè)重要信號(hào)傳導(dǎo)通路(RANKL)中破骨細(xì)胞細(xì)胞膜上RANK受體的增加，以及成骨細(xì)胞骨保護(hù)素(OPG)分泌的減少，在RANKL系統(tǒng)中，成骨細(xì)胞及骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)RANKL，激活破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面的RANK受體，促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化及骨吸收活性，這種失衡直接導(dǎo)致骨量的快速丟失，并且增加了骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而這種狀況不僅經(jīng)常被漏診，而且也得不到相應(yīng)的治療。正是由于骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)病率以及其嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生后果，世界衛(wèi)生組織(WHO)將骨質(zhì)疏松癥定義為一種值得關(guān)注的主要公眾健康問題[2]。目前，50歲的女性其一生中骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)接近50%，骨質(zhì)疏松癥會(huì)導(dǎo)致終生殘疾，會(huì)增加死亡率，也會(huì)使生活質(zhì)量大大下降，骨質(zhì)疏松骨折治療中所產(chǎn)生的費(fèi)用也會(huì)給整個(gè)醫(yī)療救助體系造成一個(gè)巨大的負(fù)擔(dān)，并且這種負(fù)擔(dān)也會(huì)隨著老齡人口的逐年增加而日益沉重[1]。在有關(guān)拉美國(guó)家人口的研究中顯示，由于樣本量、樣本篩選標(biāo)準(zhǔn)以及研究方法的不同，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率的變化范圍從22.2% ～ 33.8%[3]，而源于各種頻發(fā)跌倒事件所致的骨質(zhì)疏松脆性骨折的發(fā)病率也高達(dá)11% ～23.8%。其中死亡率也隨著肢體活動(dòng)障礙、生活質(zhì)量退變的增加而明顯增高，為21.5% ～30%[3]。在拉美國(guó)家，每個(gè)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的病人每年用于骨質(zhì)疏松癥治療的費(fèi)用大約是775美元[4]，拉美公立醫(yī)院平均住院11 d的髖部骨折保守住院費(fèi)用大約要花費(fèi)39.4萬美元[5]，而半年后的死亡率卻高達(dá)23.3%[6]。而在私立醫(yī)院，取決于藥物和手術(shù)干預(yù)的過程，髖部骨折的平均住院日大約需要9.21 d，但平均住院費(fèi)用卻高達(dá)120萬美元[5]。無論采用藥物還是非藥物的治療手段，骨質(zhì)疏松癥治療的最終目標(biāo)是要預(yù)防骨質(zhì)疏松骨折，本文旨在針對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療進(jìn)行綜述。

1 非藥物治療

受遺傳因素的主要影響，峰值骨量形成于30歲左右，并且在某種程度上會(huì)因生活方式以及健康狀況而發(fā)生改變，一些諸如營(yíng)養(yǎng)狀況、激素水平、體育鍛煉、醫(yī)療條件、吸毒、酗酒、吸煙等在內(nèi)的這些因素也會(huì)影響峰值骨量的形成，因此，應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)病人戒煙，減少過量飲酒及咖啡因的攝入[7]。對(duì)于病人來說，還應(yīng)當(dāng)關(guān)注其居家生活的安全，將居家防跌倒的策略盡快提上議事日程。此外，像眩暈，體位性低血壓，視力減退，足部疾病及足或腳趾畸形等等這些疾病也應(yīng)當(dāng)被關(guān)注并且及時(shí)進(jìn)行相關(guān)干預(yù)[7]。在骨質(zhì)疏松癥以及骨量減少患者中進(jìn)行的一些研究表明，包括沖擊訓(xùn)練、專項(xiàng)力量訓(xùn)練、平衡訓(xùn)練以及協(xié)調(diào)訓(xùn)練在內(nèi)的體育鍛煉項(xiàng)目不僅可以保持或者增加脊柱和髖部的骨密度，而且可以減少跌倒的發(fā)生頻率[8]。

2 藥物治療

2.1 鈣劑

長(zhǎng)期鈣攝入不足會(huì)導(dǎo)致負(fù)鈣平衡而引起代償性繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，從而促進(jìn)骨吸收并且增加骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。依據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)頒布的指南，絕經(jīng)后女性每日推薦的鈣劑攝入量是1 200 mg，最高不能超過每日2 000 mg[9]，并且推薦鈣攝入優(yōu)先從飲食中獲得。對(duì)于絕經(jīng)后的女性通過快速問卷調(diào)查針對(duì)鈣劑攝入這一問題進(jìn)行評(píng)估，如果未能達(dá)到目標(biāo)值，那么第一步就是要加大從飲食中的攝入，特別是源自乳制品的攝入，如果通過飲食攝入仍達(dá)不到目標(biāo)值或者飲食攝入障礙，那么就必須要考慮補(bǔ)充鈣劑。巴西學(xué)者Pinheiro等[10]曾經(jīng)報(bào)導(dǎo)，在巴西，絕經(jīng)后女性每日平均鈣攝入量只有414 mg。目前有很多可供應(yīng)用的鈣鹽制劑，但最常用的還是碳酸鹽制劑和檸檬酸鹽制劑，碳酸鈣含有40%元素鈣，而檸檬酸鈣只含有21%的元素鈣，此外，檸檬酸鈣在體內(nèi)的溶解不像碳酸鈣那樣更依賴于胃酸的分泌，這一特點(diǎn)對(duì)于老年人，服用質(zhì)子泵抑制劑的病人以及肥胖癥術(shù)后的病人來說就顯得意義更為重要。對(duì)于鈣劑的補(bǔ)充，不建議病人為增加吸收而單次劑量超過500 mg，還有一些病人，與補(bǔ)充鈣劑隨之而來的惡心，消化不良以及便秘會(huì)降低補(bǔ)充鈣劑治療的依從性[11]。基于以上分析，對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的患者，中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦攝入鈣1 200～1 500 mg/d，維生素D 800 IU/d。這個(gè)攝入量可以通過飲食結(jié)合藥物補(bǔ)充來實(shí)現(xiàn)。牛奶中和上述試驗(yàn)中已經(jīng)被證實(shí)有益于增加鈣攝入的藥物制劑中，其鈣的吸收程度是相近的，因此，鈣劑補(bǔ)充和乳制品中天然的鈣，其作用是相似的。然而病人應(yīng)當(dāng)充分意識(shí)到，單純補(bǔ)充鈣劑或單純補(bǔ)充維生素D都無益于防止骨丟失[12-14]。

2.2 維生素D

作為維生素D的來源，飲食中所獲得的非常有限，而且其濃度主要依賴于紫外線照射后的皮膚合成。上世紀(jì)全球范圍內(nèi)出現(xiàn)的多種多樣的社會(huì)變革對(duì)人類健康的影響也表現(xiàn)在全世界幾乎所有的地區(qū)都出現(xiàn)了維生素D缺乏的高發(fā)病率，老齡人口數(shù)量的不斷攀升，肥胖癥的持續(xù)增加，大城市中越來越多潛在不良生活習(xí)慣的增加以及防曬霜的過度使用，所有這些造成了目前維生素D普遍缺乏。與甲狀旁腺素水平升高相關(guān)的維生素D水平的越來越低，產(chǎn)生的后果就是骨吸收率的逐漸增加以及骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的逐漸增高。正是由于所出現(xiàn)的種種改變，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)頒布了維生素D攝入推薦劑量的專家共識(shí)，建議51至70歲的老年女性，每日維生素D的推薦攝入量是600 IU，70歲以上的老年女性推薦攝入量為800 IU，每日最高攝入量不超過4 000 IU[9]。美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)頒布的指南中每日維生素D的推薦攝入量是1 500 IU～2 000 IU，最高不超過10 000 IU[15]。評(píng)估維生素D水平最好的檢測(cè)方法可以通過檢測(cè)25(OH)D水平來進(jìn)行，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)認(rèn)為，幾乎所有的個(gè)體中，保持骨骼健康良好狀態(tài)所必須的25(OH)D水平為20 ng/mL[9]，而美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)則強(qiáng)烈建議，要維持一個(gè)良好而又充分的維生素D水平，25(OH)D水平應(yīng)當(dāng)高于30 ng/mL[15]。多數(shù)學(xué)者也認(rèn)為，25(OH)D水平波動(dòng)的低限應(yīng)該是30 ng/mL，因?yàn)檫@一水平不僅恰好可以維持較低的甲狀旁腺素水平，而且還可以使鈣吸收達(dá)到最大化，使骨密度(BMD)維持在最高水平，減少骨量丟失的概率，降低跌倒的發(fā)生頻率，并且減少骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生概率[16]。如果成年人25(OH)D水平非常低，甚至在20 ng/mL以下，那么其每天維生素D的攝入量應(yīng)該達(dá)到7 000 IU，或者周攝入量達(dá)50 000 IU，持續(xù)6～8周或更長(zhǎng)的時(shí)間[15]。就經(jīng)驗(yàn)而言，對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的病人，要維持25(OH)D水平在正常范圍內(nèi)(大于30 ng/mL)，那么維生素D3的日攝入量至少應(yīng)該在1 000 IU以上。在拉美國(guó)家，維生素D缺乏或生成機(jī)能障礙非常常見，特別是在老年人群中，即便日照充沛也很常見，年齡、性別、種族、地域以及日光暴露的程度是維生素D缺乏或生成機(jī)能障礙的主要決定因素[17-18]。

2.3 激素替代治療(HRT)

有資料表明，在末次月經(jīng)前2～3年就開始出現(xiàn)骨量丟失，而這一過程也正因?yàn)榇萍に氐膮T乏而加速了絕經(jīng)的進(jìn)程，整個(gè)過程會(huì)持續(xù)將近5～10年。雌激素缺乏不僅與破骨細(xì)胞壽命的增加以及相伴隨成骨細(xì)胞壽命的降低相關(guān)，而且還與骨髓中包括腫瘤壞死因子(TNF-α)以及其他因子在內(nèi)的骨吸收細(xì)胞因子前體水平增加有關(guān)[19]。這些細(xì)胞因子不僅激活破骨細(xì)胞前體細(xì)胞，而且還增加了調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞生長(zhǎng)、活性、以及壽命的主要分子的基因表達(dá)，這也就是目前所說的在RANKL系統(tǒng)中，成骨細(xì)胞及骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)RANKL，激活破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面的RANK受體，促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化及骨吸收活性[19]。大量證據(jù)表明，絕經(jīng)后女性中即使殘存很小劑量的雌激素水平，那么對(duì)于減少骨吸收也非常重要，這也就是為什么女性乳腺癌病人應(yīng)用芳香化酶抑制劑治療時(shí)會(huì)增加骨量丟失風(fēng)險(xiǎn)的原因所在[19]。這種通過雌激素替代治療來抑制破骨細(xì)胞活性的治療方法已經(jīng)有效應(yīng)用了十余年，而且這也是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥預(yù)防和治療的主要方法之一。目前，雌激素替代治療的主要適應(yīng)癥是中和重度絕經(jīng)期綜合征(例如血管舒縮綜合征、陰道萎縮等等)[1]。在Wells等[20]通過57例安慰劑對(duì)照的隨機(jī)試驗(yàn)研究而進(jìn)行的薈萃分析中對(duì)絕經(jīng)后女性激素替代治療(HRT)的有效性進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比安慰劑，雌激素對(duì)于保持和增加BMD更為有效，而且，在絕經(jīng)早期，骨量丟失幾乎與雌激素分泌停止同時(shí)出現(xiàn)，在這一研究中，Wells等[20]還發(fā)現(xiàn)，HRT具有減少椎體骨折(5例相對(duì)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的比率為66%)和非椎體骨折(6例相對(duì)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的比率為87%)發(fā)生事件的趨勢(shì)。但即便如此，長(zhǎng)期HRT治療也會(huì)增加諸如中風(fēng)以及靜脈血栓栓塞性疾病這些不良健康事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在一項(xiàng)旨在針對(duì)女性健康的發(fā)起倡議研究中發(fā)現(xiàn)，接受雌激素和孕激素治療的女性，乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加雖然小但卻很顯著，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，子宮切除術(shù)后單用雌激素治療的女性，其浸潤(rùn)性乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的概率相比安慰劑組卻減少了23%(P=0.06，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)[21]。

2.4 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑是指一類結(jié)構(gòu)多樣的化合物，可與雌激素受體(ER)緊密結(jié)合，在不同的靶組織依據(jù)細(xì)胞種類和激素環(huán)境的不同，可以表現(xiàn)為雌激素激動(dòng)劑(骨組織和心血管系統(tǒng))或拮抗劑(乳腺和特定情況下的子宮內(nèi)膜)的作用，依SERM化合物的結(jié)構(gòu)主要可分為以下幾類：三苯乙烯類，以他莫昔芬為代表；二氫萘類，以萘氧啶為代表；苯并噻吩類，以雷洛昔芬為代表；以及一些近年發(fā)展的新合成化合物。雷洛昔芬(60 mg/d)目前已用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療，雷洛昔芬治療對(duì)于骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的影響相比雙膦酸鹽類藥物治療的影響，通常作用更輕微，前者可以使骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物水平下降30%～40%，而后者將近下降50%～70%[22]。此外，對(duì)于骨密度的影響也同樣如此[23]。雷洛昔芬多重效果評(píng)價(jià)(MORE)的臨床試驗(yàn)研究表明，在長(zhǎng)達(dá)3年的隨訪觀察中，雷洛昔芬可以使椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比率70%)下降30%，但對(duì)于非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)卻并無影響[24]，在MORE的延伸試驗(yàn)研究，即鹽酸雷洛昔芬藥物作用持續(xù)性的相關(guān)性研究(CORE)中也證實(shí)了這一點(diǎn)，在隨訪觀察8年之后，雷洛昔芬治療并不能夠降低非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]。雷洛昔芬也能夠降低雌激素受體陽性乳腺癌(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比率24%)和子宮內(nèi)膜癌(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比率62%)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25-26]。在一項(xiàng)涉及心血管系統(tǒng)疾病高危風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性長(zhǎng)達(dá)5年的實(shí)驗(yàn)研究，即雷洛昔芬在心臟疾病中的應(yīng)用(RUTH)這一研究顯示，雷洛昔芬可以增加致命性卒中(絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加0.7 ‰)和靜脈血栓栓塞性疾病(絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加1.3 ‰)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。一般來說，雷洛昔芬的藥物耐受性相對(duì)較好，只有不到10%的患者服藥后會(huì)出現(xiàn)短暫的面色潮紅以及下肢痙攣，因此，對(duì)于存在此類癥狀的絕經(jīng)后女性不推薦應(yīng)用此藥[24]。近年來，一些新型選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑已經(jīng)開始進(jìn)行研發(fā)，但其中一些由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，用藥安全性以及藥物耐受性而中斷或者停止了。在拉索昔芬降低絕經(jīng)后女性相關(guān)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研究(PEARL)中顯示，8 556例絕經(jīng)后女性，每天服用拉索昔芬0.5 mg，隨訪觀察3年，可以使椎體骨折(絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)概率58%)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降42%，隨訪觀察5年，可以使非椎體骨折(絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)概率76%)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降24%；同時(shí)，雌激素受體陽性乳腺癌(絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)概率19%)、冠心病(絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)概率68%)以及卒中(絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)概率64%)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也均有所下降，但卻增加了靜脈血栓栓塞性疾病、血管擴(kuò)張癥狀以及下肢痙攣的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，此外，對(duì)于宮頸息肉及子宮內(nèi)膜肥厚的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也有所增加，但是，對(duì)于子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜不典型增生的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)卻并無增加[28]。在一項(xiàng)巴多昔芬20 mg給藥以及40 mg給藥連續(xù)5年的觀察研究中顯示，兩種不同給藥劑量使椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別下降了35%和40%，同時(shí)使骨密度有所增加，骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物水平下降，并且不會(huì)引起血脂水平升高。在一項(xiàng)骨折高危亞群的后續(xù)分析研究中，相比安慰劑組，20 mg巴多昔芬可以使非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著下降將近37%，并且沒有明顯刺激子宮內(nèi)膜增生的作用，但卻可以增加血管擴(kuò)張癥狀，下肢痙攣以及靜脈血栓栓塞性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[29]。目前，巴多昔芬和拉索昔芬已被歐盟批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療，但在拉美國(guó)家尚未開始應(yīng)用。

2.5 雙膦酸鹽類藥物

作為應(yīng)用最廣泛的抗骨吸收抑制劑，雙膦酸鹽類藥物在全球應(yīng)用已將近30余年。這是一類與羥基磷灰石具有高親和力的合成的焦磷酸鹽類似物，其與礦化組織結(jié)合緊密，尤其在活性重構(gòu)位點(diǎn)，這種結(jié)合就更加緊密，此外，雙膦酸鹽類藥物在骨重吸收期間雖然可以被破骨細(xì)胞移除，但其卻不會(huì)隨骨骼新陳代謝而排出體外，因此，它又可以被礦化組織重新結(jié)合?；谶@一特性，雙膦酸鹽類藥物在骨骼系統(tǒng)中至少可以保持長(zhǎng)達(dá)10年之久。這類藥物氨基側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)變化直接影響著其在骨骼親和力及藥效強(qiáng)度方面的藥理學(xué)活性，這些最有效的藥物分子一般都含有一個(gè)含氮側(cè)鏈，比如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸鈉。在骨骼親和力的緊密程度上依次增加的藥物順序是：利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、阿侖膦酸鈉和唑來膦酸鈉[30]。雙膦酸鹽類藥物的作用機(jī)制是使甲戊二羥酸途徑的一種酶，即法呢基焦磷酸合成酶受到抑制，并且同時(shí)阻斷了GTP結(jié)合蛋白的異戊二烯化，這兩者在破骨細(xì)胞的細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能和代謝方面都是重要而且必要的。因此，從根本上說，雙膦酸鹽類藥物是通過使破骨細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡而減少或者降低骨轉(zhuǎn)化的概率。這類藥物中抑制法呢基焦磷酸合成酶的作用由弱到強(qiáng)的順序依次是：唑來膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和阿侖膦酸鈉[30-31]。事實(shí)上，在多數(shù)試驗(yàn)研究中觀察到的骨量增加與預(yù)先形成的骨單位的二次礦化有關(guān)，而并非是增加了骨形成所致[32]。雙膦酸鹽類藥物中，阿侖膦酸鈉可以口服一次70 mg周劑量給藥，伊班膦酸鈉可以口服一次150 mg月劑量給藥，而利塞膦酸鈉可以分別口服一次35 mg或者150 mg周劑量或者月劑量給藥?？诜p膦酸鹽類藥物吸收差(不足1%)，單劑服用僅限于白開水沖服，而且必須是前一晚禁食，晨起空腹時(shí)服用，服藥后不僅30～60 min內(nèi)不能進(jìn)食水，而且需保持直立位至少1 h，以防止胃食管返流而損傷粘膜[30-31]。伊班膦酸鈉還可以每3月靜脈給藥1次，1次3 mg，而唑來膦酸鈉可以1年靜脈給藥1次，1次5 mg，這種給藥方式的主要不良反應(yīng)是一種與細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子，干擾素和白介素-6)釋放相關(guān)性的自限性類流感樣癥候群(急性期反應(yīng))，表現(xiàn)為解熱鎮(zhèn)痛藥可以緩解的輕微發(fā)熱和肌肉疼痛，這些不良反應(yīng)通常在1～2 d內(nèi)逐漸減輕，并且隨著之后體液的流失而逐漸痊愈[30-31]。雙膦酸鹽類藥物吸收后50%與骨組織緊密結(jié)合而發(fā)揮作用，剩余的將通過代謝隨尿液排出體外，快速靜脈給藥時(shí)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)腎毒性，因此對(duì)于肌酐清除率低于30～35 mL/min的患者，不推薦靜脈給藥。由于對(duì)胎兒的影響尚不確定，因此，雙膦酸鹽類藥物應(yīng)當(dāng)慎用于育齡期或者備孕的絕經(jīng)前女性人群[30-31]。阿侖膦酸鈉是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽類藥物，每次70 mg的周劑量給藥已經(jīng)證實(shí)在藥效以及藥物耐受性方面相同或者更優(yōu)于每次10 mg的日劑量給藥[33]。在骨折干預(yù)的臨床試驗(yàn)研究中(FIT)發(fā)現(xiàn)，在既往至少存在一種陳舊性椎體骨折病史的個(gè)體中，阿侖膦酸鈉可以使新發(fā)椎體骨折的發(fā)生概率減少47%(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比率53%)，使髖部骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降51%(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比率49%)[34]，在既往沒有骨折病史的個(gè)體中，隨訪觀察4年，阿侖膦酸鈉可以使椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降44%(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比率56%)[35]。在福善美國(guó)際性試驗(yàn)研究中(FOSIT)發(fā)現(xiàn)，阿侖膦酸鈉可以使非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降47%[36-38]。在髖部骨折干預(yù)試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，利塞膦酸鈉可以使骨質(zhì)疏松癥女性髖部骨折的發(fā)生概率下降40%(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比率為60%)[39]，利塞膦酸鈉的給藥方式可以1次35 mg按周劑量給藥，也可以1次150 mg按月劑量給藥。在口服伊班膦酸鈉對(duì)北美和歐洲骨質(zhì)疏松性椎體骨折發(fā)生概率的影響觀察研究(BONE)中，研究對(duì)象按照伊班膦酸鈉不同的給藥方式進(jìn)行分組，分別為1次2.5 mg日劑量持續(xù)給藥以及間歇性給藥，每隔3月給藥1次，每次隔日給藥20 mg，連續(xù)1個(gè)月。觀察3年發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，口服伊班膦酸鈉日劑量持續(xù)給藥和間歇性給藥方式使新發(fā)椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別顯著降低62%和50%。由于全部研究對(duì)象均非骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的高危人群，因此，在伊班膦酸鈉與安慰劑組中，非椎體骨折的發(fā)生概率大體相當(dāng)[40]。在女性口服伊班膦酸鈉月劑量給藥的觀察研究(MOBILE)中，與日劑量給藥相對(duì)比，伊班膦酸鈉分別按照50 mg，100 mg及150 mg月劑量給藥進(jìn)行評(píng)估，連續(xù)觀察2年結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比日劑量給藥方式，所有月劑量給藥方式均證實(shí)有效，其中以150 mg月劑量給藥方式為優(yōu)，不僅如此，所有月劑量給藥方式在增加髖部骨密度方面均同樣優(yōu)于日劑量給藥方式[41]。在伊班膦酸鈉靜脈給藥方式的觀察研究(DIVA)中，與口服伊班膦酸鈉2.5 mg日劑量給藥方式相比，伊班膦酸鈉每2月靜脈給藥1次，每次2 mg，與每3個(gè)月靜脈給藥1次，每次3 mg，這兩種方式和日劑量2.5 mg口服給藥途徑療效基本相當(dāng)[42]。在唑來膦酸年劑量給藥減少骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及健康轉(zhuǎn)歸的觀察研究(HORIZON)中，唑來膦酸連續(xù)觀察3年每次5 mg年劑量給藥，對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)其使存在形態(tài)學(xué)改變的椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少了70%(相對(duì)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的概率為80%)，使髖部骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少41%(相對(duì)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的概率為59%)[43-45]。雙膦酸鹽類藥物在口服用藥過程中，有報(bào)導(dǎo)的最常見的不良反應(yīng)是胃食管的不可耐受性，這一點(diǎn)至少占據(jù)了受試人群的10%[46-47]，在HORIZON試驗(yàn)研究中曾經(jīng)報(bào)導(dǎo)了雙膦酸鹽類藥物可以增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[43]，但在其他的觀察研究中卻并沒有發(fā)現(xiàn)任何一種雙膦酸鹽類藥物可以使這一風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率增加[47]。在大劑量靜脈應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物并且藥物出現(xiàn)蓄積的癌癥患者中首次報(bào)導(dǎo)了下頜骨壞死(ONJ)的嚴(yán)重不良反應(yīng)[30,46-47]。雙膦酸鹽類藥物已被廣泛用于治療以骨吸收為主要特征的疾病。盡管這些藥物用于此是非常有效的，但雙膦酸鹽相關(guān)的骨壞死是一個(gè)非常重要的不良反應(yīng)。在應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物治療時(shí)，必須考慮到骨壞死的發(fā)生和缺乏應(yīng)對(duì)這種骨壞死有效的治療措施的事實(shí)。必須認(rèn)真分析風(fēng)險(xiǎn)和效益的關(guān)系，并且必須向病人解釋這種治療的利弊。對(duì)接受雙膦酸鹽類藥物治療的病人，必須進(jìn)行嚴(yán)格的口腔衛(wèi)生措施和定期進(jìn)行牙科評(píng)估。牙醫(yī)必須知道雙膦酸鹽治療所涉及的風(fēng)險(xiǎn)，并準(zhǔn)備以正確的方式評(píng)估和治療這些患者[48]。在接受長(zhǎng)期雙磷酸鹽類藥物治療的病人中，曾經(jīng)報(bào)道過出現(xiàn)非典型性低能量非創(chuàng)傷性股骨粗隆下及股骨干骨折的病例，這些病例，在出現(xiàn)骨折之前，一般都有典型局部疼痛(腹股溝以及大腿)的前驅(qū)癥狀，放射線檢查可以發(fā)現(xiàn)，股骨近端側(cè)面的骨皮質(zhì)增厚，而這一部位恰恰是股骨承受高應(yīng)力的部位，目前這種骨折與應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物之間的相關(guān)性已經(jīng)有所關(guān)注，而且原因很可能與長(zhǎng)期應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物造成的骨轉(zhuǎn)化受到抑制有關(guān)[30,47]。這種假設(shè)源自一些小樣本病例研究的回顧性分析，目前還缺乏這種非典型骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的證據(jù)，還有一些其他的風(fēng)險(xiǎn)因素可能也與雙膦酸鹽類藥物誘發(fā)的骨轉(zhuǎn)化減少或者抑制有關(guān)，這些因素包括應(yīng)用糖皮質(zhì)激素開始或者伴隨治療的年齡過早，應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑或者其他抗骨吸收藥物[30,47]。目前應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物理想的治療周期還不確定，但已有足夠多的證據(jù)表明，抗骨吸收藥物對(duì)于減少骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)有效，并且這些藥物在超過3～5年的時(shí)間里都具有良好的依從性，此外，應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物治療，就應(yīng)當(dāng)考慮到藥物蓄積的問題，因?yàn)檫@類藥物會(huì)蓄積在骨骼中，在治療停止后的數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)，引起一個(gè)像蓄水池一樣的持續(xù)釋放，阿侖膦酸鈉日劑量10 mg(或者周劑量70 mg)治療停藥10年后，在之后的超過數(shù)月至數(shù)年間，自骨骼中釋放的阿侖膦酸鈉的量將相當(dāng)于常規(guī)服藥量的1/4(2.5 mg/d或者70 mg/月)，還需要引起我們重視的是，雙膦酸鹽類藥物在長(zhǎng)期治療過程中，會(huì)引起潛在過度抑制骨骼重建以及抑制骨骼微損傷修復(fù)的作用，從而導(dǎo)致過度骨礦化而增加骨骼微觀結(jié)構(gòu)的破壞[37]。

2.6 降鈣素

在防止骨質(zhì)疏松性骨折再次發(fā)生的臨床研究(PROOF)中顯示，鮭降鈣素200 IU可以使新發(fā)椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著下降33%(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比率為67%)，使既往有骨折史的女性患者再發(fā)椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降36%(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比率為64%)。鮭降鈣素鼻噴劑可能會(huì)引起偶發(fā)的鼻炎，而其他一些并發(fā)癥諸如頭痛、面色潮紅、惡心及腹瀉等，在鮭降鈣素皮下給藥途徑中較靜脈給藥途徑相對(duì)更為多見。降鈣素使髖部骨折及非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降的研究鮮有報(bào)導(dǎo)[49]。目前，降鈣素已經(jīng)作為二線或者三線藥物用于骨質(zhì)疏松癥的治療。

2.7 地諾單抗(狄迪諾塞麥)

地諾單抗(狄迪諾塞麥)是一種特異性靶向核因子-K B受體活化因子配體(RANKL)抑制劑，它可以阻止RANKL和其受體物質(zhì)結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度。地諾單抗每6個(gè)月單次劑量60 mg皮下注射給藥一次。地諾單抗的體內(nèi)代謝主要依賴于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，而非經(jīng)腎臟排泄，因此，地諾單抗可以應(yīng)用于合并腎功損害的病人。在地諾單抗每6個(gè)月給藥一次治療骨質(zhì)疏松癥對(duì)于減少骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估研究(FREEDOM)中發(fā)現(xiàn)，地諾單抗連續(xù)應(yīng)用3年，治療組在腰椎骨密度和全髖骨密度均有顯著增加，分別為9.4%和4.8%，地諾單抗降低新發(fā)椎體骨折，髖部骨折以及非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的概率分別為68%、40%和20%。雖然地諾單抗引起蜂窩織炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)非常低，但與安慰劑組相比，接受地諾單抗治療的病人中，發(fā)生蜂窩織炎的概率仍略有升高[50]。在更進(jìn)一步的長(zhǎng)期隨訪觀察中，6年內(nèi)腰椎和全髖的骨密度分別增加了15.2%和7.5%，與此同時(shí)，骨折的發(fā)生概率卻依然很低，下頜骨壞死的少見病例卻曾有過報(bào)導(dǎo)[51]。地諾單抗停藥的最初一年中，骨密度會(huì)快速下降，之后骨密度下降的頻率會(huì)和安慰劑組大體相當(dāng)，這說明地諾單抗停藥后，并不會(huì)像雙膦酸鹽類藥物一樣產(chǎn)生累積而持續(xù)的殘留效應(yīng)[52]。應(yīng)用地諾單抗長(zhǎng)期治療，會(huì)使骨密度持續(xù)增加，使骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物下降，并且使椎體骨折和非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有所降低，少數(shù)病例會(huì)發(fā)生下頜骨壞死以及非典型股骨干骨折[51]。

2.8 特立帕肽

小劑量甲狀旁腺素(PTH)間歇給藥可以增加成骨細(xì)胞活性并且促進(jìn)骨形成。目前，兩種甲狀旁腺素多肽已被證實(shí)可以用于治療骨質(zhì)疏松癥，它們是甲狀旁腺素1-34(特立帕肽)和甲狀旁腺素1-84，但在拉美國(guó)家，僅有特立帕肽可供使用，其給藥方式為日劑量20 μg皮下注射給藥。特立帕肽減少椎體骨折和非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的概率分別是65%和54%，由于出現(xiàn)髖部骨折的病例數(shù)較少，因此無法闡明特立帕肽可以顯著減少髖部骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[53]。由于臨床前研究發(fā)現(xiàn)在大鼠體內(nèi)出現(xiàn)骨肉瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，特立帕肽推薦的最長(zhǎng)治療周期為2年[54]。特立帕肽應(yīng)用過程中還會(huì)出現(xiàn)無癥狀性高鈣血癥、偶發(fā)惡心、頭暈、小腿痛性痙攣以及頭痛。特立帕肽在臨床中禁用于骨肉瘤的高危人群，包括兒童、青少年、乳腺Paget病、骨轉(zhuǎn)移瘤以及無法解釋的堿性磷酸酶升高。由于價(jià)格昂貴，特立帕肽被限制應(yīng)用于治療重度骨質(zhì)疏松癥。

2.9 雷尼酸鍶

雷尼酸鍶包含兩個(gè)鍶原子，這兩個(gè)鍶原子是像鈣離子一樣的二價(jià)陽離子。雷尼酸鍶具有增加骨形成和減少骨吸收的雙重功效，其確切的作用機(jī)制目前還不清楚。在脊柱骨質(zhì)疏松干預(yù)治療(SOTI)的試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，雷尼酸鍶日劑量2 g治療的最初一年中，脊柱骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降了49%，并且在之后的3年隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，這一風(fēng)險(xiǎn)下降的比率可達(dá)41%[55]。在周圍性骨質(zhì)疏松的治療(TROPOS)研究中發(fā)現(xiàn)，非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降了19%，并且，在髖部骨折的高危女性人群中，髖部骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降了36%[56]。雷尼酸鍶常見的不良反應(yīng)包括：惡心、腹瀉以及輕度、一過性的肌酸激酶升高。其禁用于血栓栓塞性疾病的高危人群，還有報(bào)道在應(yīng)用雷尼酸鍶時(shí)出現(xiàn)了嗜酸性粒細(xì)胞增多合并全身癥狀的過敏反應(yīng)。雷尼酸鍶長(zhǎng)期治療的安全性表現(xiàn)在骨密度的持續(xù)增高以及骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低[57-58]。

3 新型骨質(zhì)疏松靶向藥物及作用機(jī)制

3.1 組織蛋白酶K抑制劑-奧當(dāng)卡替

組織蛋白酶K是一種由破骨細(xì)胞產(chǎn)生，在骨吸收過程中破壞骨基質(zhì)的溶酶體酶。而奧當(dāng)卡替恰恰是這種酶的特異性抑制劑。II期研究顯示，絕經(jīng)后女性接受奧當(dāng)卡替治療后5年，其脊柱和髖部的骨密度均有所增加，同時(shí)，相比骨形成，其可以使骨吸收大幅減少，而奧當(dāng)卡替停藥后，卻可以使這些作用出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為快速的骨量丟失，奧當(dāng)卡替的治療周期至少5年，并且總體耐受良好[59]。

3.2 抗骨硬化蛋白抗體

骨硬化蛋白是一種幾乎完全由成骨細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，其作用是阻止成骨細(xì)胞的Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路，成骨細(xì)胞膜上Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活可以誘發(fā)成骨細(xì)胞分化，新型抗骨硬化蛋白的單克隆抗體已被研發(fā)并且成為骨質(zhì)疏松癥治療新型的前景廣闊的靶向藥物。

4 結(jié)論

總而言之，隨著世界人口老齡化的不斷進(jìn)展，骨質(zhì)疏松癥由于遠(yuǎn)期存在一些可預(yù)見或者能夠增加一些不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)而越來越受到臨床的重視與關(guān)注。女性絕經(jīng)期由于雌激素水平下降而使得破骨細(xì)胞活性及骨吸收增加，這些會(huì)導(dǎo)致骨量丟失并且增加骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在開始藥物干預(yù)治療骨質(zhì)疏松癥之前，首先要注意保證鈣劑攝入并且維持維生素D水平。與治療同等重要的還有適度且持之以恒的體育鍛煉并且注意防止跌倒。骨質(zhì)疏松癥的很多治療藥物已被證實(shí)可以預(yù)防骨折發(fā)生，并且安全用于臨床。目前，對(duì)于骨質(zhì)疏松癥人群的篩查與隨訪還需要進(jìn)行完善與改進(jìn)，作為臨床醫(yī)生，對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的高危人群也需要給予必要的干預(yù)與治療。