臨床康復(fù)干預(yù)研究的常見問題及質(zhì)量控制

章新瓊，王芹，張小敏，吳小婷，洪靜芳

安徽醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，安徽合肥市230601

目前國內(nèi)外康復(fù)學(xué)科研究仍以臨床康復(fù)為主，占比達(dá)58.1%～75%[1]，包括作業(yè)治療、物理治療、言語治療、心理治療和康復(fù)工程等各種干預(yù)研究。干預(yù)研究被公認(rèn)是能夠最小化偏倚且最具有說服力的研究方法，但由于這類研究是在復(fù)雜的臨床環(huán)境中開展的科學(xué)研究，基于處理解決科學(xué)性和可行性之間的矛盾[2]，其實(shí)施過程較其他方法存在更多問題及障礙。這些問題或障礙若不能有效解決，會(huì)帶來諸多不良后果，如增加工作量、延遲或中斷研究、增加成本和浪費(fèi)醫(yī)療資源等[3]。明確干預(yù)研究存在的常見問題，能使研究者在干預(yù)設(shè)計(jì)階段盡早考慮潛在問題，規(guī)劃相應(yīng)的解決及備選方案，避免同類問題發(fā)生，實(shí)現(xiàn)有效應(yīng)對(duì)。本文以研究團(tuán)隊(duì)從事臨床康復(fù)的干預(yù)研究實(shí)踐為基礎(chǔ)，結(jié)合分析近年發(fā)表的文獻(xiàn)，提出臨床康復(fù)干預(yù)研究過程中的常見問題及其控制策略，以期為后續(xù)同類研究提供借鑒。

1 臨床試驗(yàn)注冊(cè)

1.1 必要性及存在問題

臨床試驗(yàn)注冊(cè)(clinical trial registration)是指任何臨床試驗(yàn)在開始實(shí)施前在公共數(shù)據(jù)庫上公開其所有設(shè)計(jì)信息，并跟蹤已注冊(cè)試驗(yàn)的結(jié)果[4]。國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)于2005年要求所有臨床試驗(yàn)必須進(jìn)行注冊(cè)，否則不予發(fā)表研究結(jié)果。進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊(cè)的原因包括兩大方面。從倫理方面來說，受試者自愿參與臨床試驗(yàn)存在一定風(fēng)險(xiǎn)，他們有權(quán)知曉自己付出后的試驗(yàn)結(jié)果以及所作出的貢獻(xiàn)；對(duì)于研究者、倫理委員會(huì)以及試驗(yàn)的資助者來說，他們同樣有獲悉試驗(yàn)真實(shí)信息的權(quán)利。從科學(xué)合理性方面來說，注冊(cè)有利于提高研究信息的透明度，增加研究過程的規(guī)范性及結(jié)果的可信度，降低發(fā)表偏倚，提高研究質(zhì)量[5]。

我國發(fā)表的絕大多數(shù)臨床試驗(yàn)并未注冊(cè)，研究缺乏透明性、公開性，這是很多干預(yù)研究不被廣泛認(rèn)可與遭受質(zhì)疑的重要原因[6]。

1.2 注冊(cè)程序

國際上已經(jīng)建立諸多臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)，其中美國的Clinical Trials.gov是全球臨床試驗(yàn)注冊(cè)開展最早、制度最完善、注冊(cè)數(shù)量最多的機(jī)構(gòu)[7]，也是我國科研工作者臨床試驗(yàn)注冊(cè)的主要機(jī)構(gòu)。其注冊(cè)的主要步驟為：①研究方案注冊(cè)系統(tǒng)(Protocol Registration System,PRS)申請(qǐng)并獲取賬號(hào)；②登陸系統(tǒng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的注冊(cè)。中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(Chinese Clinical Trial Register,ChiCTR)是我國臨床試驗(yàn)注冊(cè)的機(jī)構(gòu)。其注冊(cè)主要步驟為：①注冊(cè)賬號(hào)；②登錄系統(tǒng)，完成項(xiàng)目注冊(cè)；③提交所需文件，包括倫理委員會(huì)批文、知情同意書與研究計(jì)劃書等；④提交并完成注冊(cè)；⑤同步更新試驗(yàn)實(shí)施的信息；⑥發(fā)表試驗(yàn)結(jié)果[8]。

2 干預(yù)方案構(gòu)建

2.1 存在的問題

研究方案是研究設(shè)計(jì)、實(shí)施、報(bào)告和評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)。實(shí)施干預(yù)研究時(shí)，應(yīng)先明確指導(dǎo)研究的理論框架或概念框架。應(yīng)用理論框架構(gòu)建干預(yù)方案，使干預(yù)有的放矢、有據(jù)可依，同時(shí)能按照國際通用方法有效解釋干預(yù)作用機(jī)制[9]；當(dāng)研究方案構(gòu)建沒有適宜的理論提供依托時(shí)，可以利用人們普遍接受的命題形成概念框架，它是整個(gè)研究的風(fēng)向標(biāo)，能夠指引干預(yù)的設(shè)計(jì)與實(shí)施，而當(dāng)概念框架缺失時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致干預(yù)質(zhì)量的下降以及可行度的降低[10]。

目前較多的干預(yù)研究沒有對(duì)干預(yù)方案的形成過程進(jìn)行介紹，缺乏系統(tǒng)、科學(xué)的理論框架或概念框架。此外，超過半數(shù)的研究對(duì)干預(yù)方案描述不足，尤其是缺乏對(duì)照組的描述[11]，通常以常規(guī)治療、標(biāo)準(zhǔn)治療及其他控制形式一帶而過[12]，沒有展示具體的處理措施及其與干預(yù)組相比的實(shí)質(zhì)性差別有哪些。

2.2 構(gòu)建策略

干預(yù)方案應(yīng)有明確的理論框架并詳細(xì)描述，使研究結(jié)果與已知的理論建立聯(lián)系，既可發(fā)揮理論指導(dǎo)實(shí)踐的作用，又能在實(shí)踐中發(fā)展理論。干預(yù)方案應(yīng)有相關(guān)專家論證，以提升干預(yù)研究的實(shí)用性、可行性和可操作性。

目前針對(duì)干預(yù)方案的設(shè)計(jì)有“規(guī)范臨床研究方案內(nèi)容”(Standard ProtocolⅠtems：Recommendations forⅠnterventional Trials,SPⅠRT)2013 申明[13]，針對(duì)干預(yù)方案的報(bào)告有“研究報(bào)告統(tǒng)一規(guī)范”(CONsolidated Standards of Reporting Trials,CONSORT)申明[14]，這些標(biāo)準(zhǔn)均對(duì)干預(yù)信息，尤其是方法學(xué)和結(jié)果等關(guān)鍵信息，進(jìn)行完整、清晰的規(guī)定，可借鑒這些標(biāo)準(zhǔn)對(duì)干預(yù)方案進(jìn)行描述。對(duì)于干預(yù)的重點(diǎn)環(huán)節(jié)應(yīng)描述清楚，包括時(shí)間、地點(diǎn)、人員、實(shí)施條件、步驟等。同時(shí)應(yīng)注重干預(yù)實(shí)施細(xì)節(jié)的描述，如對(duì)照組常規(guī)方案的描述應(yīng)具體清晰，且能夠與干預(yù)組的方案有實(shí)質(zhì)性的區(qū)別。

3 研究對(duì)象招募

3.1 招募失敗的原因

招募(recruitment)是指組織或團(tuán)體吸引、篩選合格人員參與并配合某種活動(dòng)的過程。招募問題是干預(yù)性研究最常見的問題之一[15]。Fletcher等[16]的綜述表明，約50%隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)都存在招募不足的問題，且諸多試驗(yàn)的中斷與招募不足存在很大關(guān)聯(lián)，關(guān)注招募相關(guān)問題十分必要。

導(dǎo)致招募失敗的原因很多[17-18]。Briel等[19]總結(jié)28個(gè)導(dǎo)致招募失敗的原因：如資助相關(guān)，資金不足以維持招募的開展；設(shè)計(jì)相關(guān)，干預(yù)內(nèi)容相關(guān)的障礙、不清楚/復(fù)雜的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、不明確的招募程序等；招募人員相關(guān)，人員缺乏或不了解干預(yù)；個(gè)人動(dòng)機(jī)，對(duì)干預(yù)效果存在偏見、對(duì)干預(yù)的不信任；參與相關(guān)，缺乏合適的干預(yù)對(duì)象、高估干預(yù)對(duì)象的數(shù)量、無效的招募策略；其他誘因，患者的高負(fù)擔(dān)(多次訪視、問卷等)、語言或文化障礙、缺乏經(jīng)濟(jì)上的激勵(lì)等。

3.2 招募提升策略

Alba等[20]總結(jié)一個(gè)能夠提升招募的六步模型：①向患者解釋；②寬慰患者，使患者接受干預(yù)；③建立不確定性(由于干預(yù)的有效性尚待探索，因此需提前向患者解釋干預(yù)效果的不確定性)；④解釋研究目的；⑤介紹每種干預(yù)的優(yōu)缺點(diǎn)，使患者建立平衡的觀點(diǎn)；⑥解釋研究過程。另外探索患者的偏好、解疑釋惑、使用患者接受的語句等策略也被證明有利于招募的提升[21]。Wilson等[22]發(fā)展一個(gè)可以監(jiān)測(cè)招募情況的SEAR框架。該框架涉及招募的篩選(screened)、合格(eligible)、接觸(approached)、隨機(jī)(randomised)四個(gè)過程，應(yīng)用該框架可以收集招募相關(guān)的阻礙和促進(jìn)因素，可用于對(duì)自身招募情況的監(jiān)測(cè)。

結(jié)合本團(tuán)隊(duì)實(shí)踐，對(duì)于招募問題的認(rèn)識(shí)與解決對(duì)策有：①要有良好的研究設(shè)計(jì)、明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)以及具體的招募流程，保證干預(yù)切實(shí)可行，招募順利進(jìn)行；②正式干預(yù)前，務(wù)必進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，正確估計(jì)目標(biāo)人群現(xiàn)狀；③納入足夠的招募者并統(tǒng)一培訓(xùn)，招募者在招募時(shí)要自信、沉穩(wěn)，對(duì)待研究對(duì)象要真誠、耐心、細(xì)心，主動(dòng)了解研究對(duì)象的需求并給予相應(yīng)的指導(dǎo)與幫助，與其建立融洽的關(guān)系，促進(jìn)研究對(duì)象的信任與配合；④爭(zhēng)取各臨床科室的配合并與之建立良好的合作關(guān)系，把握好這些人員參與的動(dòng)機(jī)與目的，使其盡力配合完成干預(yù)。有研究表明[23]，醫(yī)護(hù)人員愿意參與研究的原因包括科研與自身的相關(guān)性和必要性、研究團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)與支持等。

4 干預(yù)保真度

一些精神心理及行為康復(fù)干預(yù)，會(huì)受較多交互因素的影響而具有復(fù)雜性，使干預(yù)的有效性受到質(zhì)疑。因此需建立干預(yù)監(jiān)測(cè)制度，切實(shí)準(zhǔn)確地落實(shí)干預(yù)，以提高干預(yù)的保真度(fidelity)[24]。保真度是指用于監(jiān)測(cè)和提高行為干預(yù)的可靠性和有效性的方法學(xué)策略[25]。干預(yù)方案在執(zhí)行過程中要切實(shí)完成；多名研究者參與的干預(yù)研究，應(yīng)保持干預(yù)實(shí)施的一致性。目前國外已有較多的研究關(guān)注如何保證干預(yù)的保真度，但國內(nèi)對(duì)此關(guān)注仍較缺乏?，F(xiàn)有研究指出，用于提高干預(yù)保真度的方法包括：為實(shí)施者提供干預(yù)手冊(cè)和標(biāo)準(zhǔn)化指南、研究觀察員觀察實(shí)施者在干預(yù)時(shí)的音頻或視頻、干預(yù)完成后的自我評(píng)估表/清單、研究者填寫質(zhì)量保證書、建立患者召回制度、檢測(cè)和測(cè)試患者對(duì)于干預(yù)技巧的掌握程度等[26]。

5 干預(yù)對(duì)象依從性

5.1 影響因素

依從性是指患者遵從醫(yī)囑或治療建議的程度，包括遵守醫(yī)生指令、遵守醫(yī)療約定、采納健康促進(jìn)行為的忠告[27]。本文所指的依從性則是指干預(yù)對(duì)象對(duì)于干預(yù)的依從性，即干預(yù)對(duì)象能夠配合干預(yù)，遵從既定的干預(yù)方案，完整地完成整個(gè)干預(yù)。依從性一直以來都是很多干預(yù)性研究面臨的巨大挑戰(zhàn)。依從性低會(huì)帶來一系列負(fù)面影響，如失訪率增多、干預(yù)難度加大、數(shù)據(jù)缺失、干預(yù)效能降低，甚至造成干預(yù)的中斷或失敗[28-29]。

造成研究對(duì)象依從性低的原因主要包括：①對(duì)干預(yù)及研究者不信任；②對(duì)干預(yù)設(shè)計(jì)和知情同意的擔(dān)憂；③自身信念與醫(yī)療實(shí)踐不一致；④患者的偏好；⑤干預(yù)結(jié)果的不確定性以及干預(yù)的額外要求，如干預(yù)措施的持續(xù)時(shí)間和費(fèi)用等[30]。

5.2 提升依從性的策略

Abshire等[31]的研究顯示，最常用的提高干預(yù)對(duì)象依從性的策略為：研究提醒、注意訪視、強(qiáng)調(diào)研究的益處，以及接觸干預(yù)對(duì)象/時(shí)間安排的策略。另外，運(yùn)作良好、有組織性且堅(jiān)持不懈的研究團(tuán)隊(duì)十分重要，研究團(tuán)隊(duì)為研究對(duì)象量身定制的策略往往更具適用性和創(chuàng)新性。Brueton等[29]對(duì)38個(gè)干預(yù)性研究提高依從性的策略進(jìn)行系統(tǒng)綜述，結(jié)果顯示策略可分為6個(gè)類型：獎(jiǎng)勵(lì)(包括金錢和非金錢獎(jiǎng)勵(lì))、溝通技巧(書信、郵件、提醒策略)、問卷相關(guān)(問卷長度、意義清晰度、問題的順序和問卷排版)、個(gè)案管理策略、方法學(xué)策略(如開放性試驗(yàn)和盲法試驗(yàn))以及行為策略等。

結(jié)合課題組自身實(shí)踐，我們認(rèn)為決定依從性最關(guān)鍵因素是干預(yù)對(duì)象是否存在干預(yù)相關(guān)需求。因此要對(duì)研究對(duì)象的干預(yù)需求進(jìn)行切實(shí)評(píng)估，只有當(dāng)研究對(duì)象的需求與干預(yù)研究切合時(shí)，研究對(duì)象才有更高的參與興趣；同時(shí)，研究執(zhí)行人員要有高度責(zé)任心，切實(shí)做好追蹤隨訪，并及時(shí)為患者答疑解惑。在實(shí)施干預(yù)時(shí)，最好有研究對(duì)象所熟悉的責(zé)任醫(yī)生和護(hù)士參與，因?yàn)樗麄冮L期與研究對(duì)象接觸，有利于建立信任關(guān)系，獲得更好的配合。此外，患者家屬在干預(yù)實(shí)施過程中扮演相當(dāng)重要的角色，很多時(shí)候往往是家屬擔(dān)心干預(yù)會(huì)給患者帶來額外負(fù)擔(dān)而拒絕參與。因此在干預(yù)實(shí)施過程中，務(wù)必要與患者家屬建立良好關(guān)系，向家屬解釋干預(yù)對(duì)患者的益處，邀請(qǐng)家屬共同參與并監(jiān)督執(zhí)行。一些獎(jiǎng)勵(lì)策略也有利于依從性的提高，如當(dāng)患者完成當(dāng)日干預(yù)內(nèi)容后，適時(shí)給予實(shí)用性的小獎(jiǎng)品以資鼓勵(lì)。

6 結(jié)局指標(biāo)的選擇與數(shù)據(jù)采集分析

6.1 結(jié)局指標(biāo)的選擇策略

干預(yù)效果評(píng)價(jià)有賴于對(duì)結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量，結(jié)局指標(biāo)是評(píng)價(jià)研究質(zhì)量和效果的終極驗(yàn)證[32]，選擇可靠、有效的結(jié)局指標(biāo)十分關(guān)鍵。但目前對(duì)于干預(yù)研究結(jié)局指標(biāo)的選擇沒有得到足夠重視[33]?！坝行栽囼?yàn)核心結(jié)局指標(biāo)測(cè)量”(Core Outcome Measures in Effectiveness Trials,COMET)工作組于2017年發(fā)布《COMET手冊(cè)1.0版》。該指南指出，構(gòu)建核心結(jié)局指標(biāo)的流程，采用量性與質(zhì)性研究結(jié)合的混合性方法，主要包括4個(gè)步驟：①系統(tǒng)評(píng)價(jià)，提取文獻(xiàn)中的結(jié)局指標(biāo)，構(gòu)建結(jié)局指標(biāo)清單；深度訪談，完善結(jié)局指標(biāo)清單；②構(gòu)建調(diào)查問卷，對(duì)不同利益相關(guān)群體進(jìn)行德爾菲調(diào)查；③共識(shí)會(huì)議，確定核心結(jié)局指標(biāo)集；④報(bào)告研究結(jié)果并推廣、應(yīng)用。

結(jié)局指標(biāo)的選擇應(yīng)考慮干預(yù)及目標(biāo)人群的特征，并能夠充分反映干預(yù)的有效性。臨床康復(fù)研究涉及精神心理和社會(huì)功能，相對(duì)復(fù)雜，其干預(yù)結(jié)局指標(biāo)可能存在主觀指標(biāo)較多的現(xiàn)象，如疼痛、情緒、活動(dòng)能力問卷評(píng)分等，在研究設(shè)計(jì)時(shí)，研究者應(yīng)注意結(jié)合干預(yù)研究的目的和內(nèi)容，挖掘一些可信且有意義的客觀指標(biāo)，如生理學(xué)、生物化學(xué)指標(biāo)等，盡量做到主觀與客觀相結(jié)合，以提升結(jié)局指標(biāo)的可靠性和說服力。

6.2 數(shù)據(jù)的采集與分析策略

描述干預(yù)的有效性需要對(duì)干預(yù)過程中收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。獲得高質(zhì)量數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤和缺失最小化、數(shù)據(jù)利用最大化，對(duì)獲得真實(shí)可靠的結(jié)論至關(guān)重要。臨床康復(fù)研究常需使用一些量表或問卷，在設(shè)計(jì)問卷時(shí)要充分考慮目標(biāo)人群的特征、采取該形式的有效性和成本效益，最重要的是要與目標(biāo)人群相匹配，能夠?yàn)槠渌邮堋４送?，由于人們?duì)待事物或問題的看法存在著差異，不同調(diào)查者對(duì)問卷?xiàng)l目的理解有所不同，因此在數(shù)據(jù)收集前應(yīng)嚴(yán)格落實(shí)對(duì)調(diào)查人員的培訓(xùn)和統(tǒng)一指導(dǎo)語，以免造成研究者偏倚。

一些干預(yù)性研究依然存在統(tǒng)計(jì)問題，如不真實(shí)的數(shù)據(jù)、錯(cuò)誤的統(tǒng)計(jì)分析等，導(dǎo)致試驗(yàn)效能和干預(yù)可信度降低。因此，對(duì)數(shù)據(jù)的處理要嚴(yán)謹(jǐn)認(rèn)真，要在專業(yè)人員的指導(dǎo)下進(jìn)行。在數(shù)據(jù)分析前先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行核查，常見的核查內(nèi)容包括缺失值、模糊值、極端值以及數(shù)據(jù)一致性等[34]。其中數(shù)據(jù)缺失是最容易發(fā)生的數(shù)據(jù)問題，可發(fā)生在數(shù)據(jù)收集、填寫以及錄入等各個(gè)環(huán)節(jié)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)要考慮那些會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)缺失的因素，并努力使其最小化[35]。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理、歸納，按照各個(gè)變量的計(jì)分方式準(zhǔn)確計(jì)分。對(duì)于定量數(shù)據(jù)要進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，由于數(shù)據(jù)收集以及數(shù)據(jù)本身的屬性，有些數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布，在確認(rèn)數(shù)據(jù)真實(shí)性后，應(yīng)如實(shí)呈現(xiàn)非正態(tài)性的數(shù)據(jù)，或采取適宜的方式將其轉(zhuǎn)化為正態(tài)數(shù)據(jù)后進(jìn)行分析，以提升檢驗(yàn)效能。在完成數(shù)據(jù)分析后，交由專業(yè)人員審核，保留好原始數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)分析過程備查。

7 小結(jié)

盡管目前我國臨床康復(fù)干預(yù)研究數(shù)量巨大，但研究的總體質(zhì)量難以令人滿意。究其原因，與干預(yù)研究的實(shí)施難度大、存在問題多有關(guān)。本文通過自身實(shí)踐結(jié)合文獻(xiàn)分析，從臨床試驗(yàn)注冊(cè)、干預(yù)方案構(gòu)建、研究對(duì)象招募和依從性、干預(yù)保真度以及結(jié)局指標(biāo)選擇與數(shù)據(jù)采集分析等方面解析干預(yù)研究常見的問題及其控制策略，以期能夠?qū)ρ芯空哂幸欢ǖ慕梃b和啟示，提前防范、有效解決這些問題，促進(jìn)臨床康復(fù)研究質(zhì)量提升。但干預(yù)研究存在的問題遠(yuǎn)不止以上所述，在實(shí)施過程中還會(huì)產(chǎn)生很多細(xì)節(jié)性的問題，需要研究者勤于記錄，善于思考，查閱文獻(xiàn)及咨詢專家后逐一解決。