丹參注射液臨床常見不良反應(yīng)類型與原因分析※

宋明鴿,謝心悅,齊敬儒,石曉麗,隋曉峰,曲婷婷,韓 喆,隋 華

(1.大連醫(yī)科大學(xué),遼寧 大連116000;2.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院,遼寧 大連116000;3.大連市藥品不良反應(yīng)檢測中心,遼寧 大連116000;4.遼寧省大連市皮膚病醫(yī)院,遼寧 大連116000)

丹參是唇形科鼠尾草植物丹參的干燥根。中醫(yī)認為,丹參性味苦寒,歸心肝經(jīng),具有活血化瘀、涼血、去癰、平燥等功效。研究發(fā)現(xiàn),丹參可改善微循環(huán),具有抗凝血作用[1]。由于丹參注射液有良好的臨床療效,所以被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病、糖尿病并發(fā)癥、肺源性心臟病、慢性腎病、婦科疾病、骨傷科疾病等的治療[2]。隨著丹參注射液的廣泛應(yīng)用,不良反應(yīng)報道也日益增多。丹參注射液是國家基本藥物目錄品種,也是國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2010—2012年重點檢測品種。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告,2011—2014年中藥注射劑不良反應(yīng)報告數(shù)量逐年升高,其中丹參注射劑報告數(shù)量排名第7位[3]。在臨床工作中,充分認識藥物的風(fēng)險因素,采取合理的方法提高丹參注射液的安全與療效、降低風(fēng)險成本十分重要?，F(xiàn)對丹參注射液臨床應(yīng)用不良反應(yīng)類型和原因進行綜述。

1 丹參注射液引起的不良反應(yīng)類型

1.1 變態(tài)反應(yīng) 據(jù)文獻報道,過敏反應(yīng)是丹參注射液最常見的不良反應(yīng),嚴重者可出現(xiàn)過敏性休克,甚至死亡。過敏反應(yīng)可發(fā)生于用藥后,反應(yīng)類型也較多,常見的有蕁麻疹、皮疹、瘙癢、潮紅、斑丘疹、皰疹等,也有牙齒過敏、喉頭水腫,甚至出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的案例報道。藥理學(xué)研究認為,可能是丹參酮與酚性結(jié)晶體進入人體后,作為抗原與血漿蛋白結(jié)合形成致敏原而具有免疫原性,與抗體結(jié)合后引起相關(guān)細胞釋放組胺、血漿激肽等擴血管介質(zhì),導(dǎo)致組織水腫,滲出物、分泌物增多,由此發(fā)生一系列過敏反應(yīng)[4]。

(1)皮膚變態(tài)反應(yīng) 過敏性藥疹為丹參注射液最常見的變態(tài)反應(yīng),表現(xiàn)為四肢出現(xiàn)皮疹、紅色斑丘疹等癥狀。在相等劑量下,靜脈快速注射比肌內(nèi)注射更容易引起變態(tài)反應(yīng)[5]。

(2)藥物性哮喘 丹參注射液引起哮喘的基本癥狀有打噴嚏、流涕、咳嗽、胸悶等,不良反應(yīng)程度與用藥有著明確的時間先后關(guān)系。停藥后可有不同程度緩解,在患者緩解數(shù)小時后可再次發(fā)作,甚至導(dǎo)致哮喘持續(xù)狀態(tài)[6]。

(3)過敏性休克 有些患者在應(yīng)用丹參注射液后,出現(xiàn)低血壓、皮膚濕冷、手腳冰涼、心率加快等癥狀,少數(shù)患者發(fā)生過敏性休克甚至死亡[7]。主要原因有兩點：一是丹參注射液與右旋糖酐-40聯(lián)合用藥時易產(chǎn)生過敏性休克[8]。二是丹參注射劑中的鞣質(zhì)與血漿蛋白結(jié)合形成抗原,與人體內(nèi)抗體結(jié)合,導(dǎo)致過敏性休克發(fā)生[9]。

(4)過敏誘發(fā)癲癇 少數(shù)文獻報道,有患者短暫靜脈滴注后突然暈倒,引發(fā)癲癇。此情況少見,機制尚不明確[10]。

臨床用藥過程中,對于有過敏史、用藥禁忌史的患者不應(yīng)隨意擴大藥品的適用范圍和慎用范圍,在使用劑量、注射時間、聯(lián)合用藥等方面應(yīng)當(dāng)嚴格監(jiān)控,這樣才能減少過敏反應(yīng)的發(fā)生。

1.2 呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng) 常見癥狀有胸悶、氣喘、呼吸困難、呼吸道出血、咳嗽等,少見肺結(jié)核咯血?？赡艿臋C制是丹參使外周血管血流速度加快,肺泡毛細血管開放增大增多,通換氣加快導(dǎo)致呼吸困難、咳嗽等癥狀出現(xiàn)[2]。

1.3 消化系統(tǒng)不良反應(yīng) 常見癥狀有呃逆惡心、嘔吐、腹痛腹瀉、厭食及輕度肝損害,嚴重時有消化道出血及嚴重腹瀉、急性胃痛、藥物性肝炎等[11]。有文獻報道,丹參注射液靜脈滴注引起呃逆,患者原發(fā)病以頸肩腰腿痛為主,注射時加入葡萄糖注射液混合使用。呃逆是常見的生理現(xiàn)象,由橫膈膜痙攣收縮引起。其機制可能是丹參注射液中的某些化學(xué)成分作用于患者的迷走神經(jīng),使迷走神經(jīng)過度興奮,繼而使其支配的肌肉發(fā)生陣發(fā)性不隨意性攣縮,引起呃逆;也可能與個體差異,如性別、年齡、體質(zhì)和病理狀態(tài)等因素有關(guān)[12]。

1.4 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 常見癥狀為頭暈頭痛、視線模糊等。動物實驗研究表明,向大鼠側(cè)腦室內(nèi)注射丹參注射液10 min內(nèi),小鼠血壓和心率明顯降低,且血壓及心率的降低與丹參注射液的劑量、純度呈正相關(guān)。推測丹參注射液引起頭暈頭痛的機制為丹參注射液通過擴張血管引起血壓和心率降低,血流加快,導(dǎo)致頭部的供血不足,產(chǎn)生頭痛頭暈及視覺模糊等不良反應(yīng)[13]。

1.5 心血管系統(tǒng)不良反應(yīng) 丹參注射液靜脈滴注還能引起心動過緩過速、心悸、心律失常、血壓異常、心力衰竭、心前區(qū)疼痛等心血管系統(tǒng)不良反應(yīng),其中心慌、心悸、血壓驟變均符合過敏性休克癥狀,且均合并皮膚或呼吸系統(tǒng)或胃腸道系統(tǒng)的Ⅰ型過敏反應(yīng)癥狀。因此,丹參注射劑導(dǎo)致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)為藥物過敏所致。其中心悸發(fā)生機制為注射液中含鞣質(zhì),使血漿蛋白沉淀,紅細胞變性、變形、破裂,壞死紅細胞與心肌細胞結(jié)合,自律細胞功能失常故引起心律失常[14]。黃璐明[15]報道,患者使用復(fù)方丹參注射液靜脈滴注治療冠心病,出現(xiàn)心率加快、胸悶等癥狀,同時心電圖顯示竇性心動過速,其機制可能與丹參的擴血管作用、迷走神經(jīng)的興奮作用有關(guān)[16]。丹參注射液引起的心前區(qū)疼痛機制目前尚不明確。

1.6 全身性損害 全身性損傷為多個系統(tǒng)損傷共同體現(xiàn),包括同時出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力、多汗、胸悶、疼痛、心前區(qū)不適、休克等?；颊叱１憩F(xiàn)為發(fā)熱、皮膚紅腫,嚴重者甚至出現(xiàn)過敏休克,也表現(xiàn)為多個系統(tǒng)的損害[13]。

1.7 血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 丹參注射液引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng)癥狀主要有不明原因出血、女性月經(jīng)崩漏、血小板減少等,性別有差異,以女性居多。嚴重者可出現(xiàn)流血不止的癥狀,孕婦則可能導(dǎo)致流產(chǎn)。丹參注射液引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng)可能與丹參活血化瘀的功效有關(guān),丹參能抑制血小板聚集,抑制凝血功能[17],具有擴張血管、增加人體組織血流量、糾正血液高凝狀態(tài)的作用,但也會增加出血風(fēng)險[18-19]。因此,對于孕婦、部分血液病患者應(yīng)當(dāng)慎用,且不應(yīng)與抗凝血藥物配伍運用。

1.8 泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng) 丹參注射液導(dǎo)致的不良反應(yīng)中,泌尿系統(tǒng)損害約占6%～7%。其中,部分患者出現(xiàn)多尿癥、蛋白尿、尿血等癥狀,少數(shù)患者伴有加重,其機制可能為丹參注射液擴張腎血管,增加腎血流量,腎小球毛細血管床開放增加,導(dǎo)致蛋白漏出增多[20]。中老年患者常見的不良反應(yīng)為腎功能損傷,多因其身體功能逐漸衰退,對藥物吸收、代謝、排泄能力減弱。

部分患者出現(xiàn)溶血性尿毒綜合征,以微血管性溶血性貧血、血小板減少及急性腎衰竭為特征,發(fā)病機制大致有兩點：一是丹參注射劑所含的物質(zhì)破壞血小板;二是丹參注射劑純度低,雜質(zhì)多,肝臟解毒功能不足,物質(zhì)累積在腎臟,腎臟排泄廢物能力有限,不能及時排除物質(zhì),導(dǎo)致急性腎衰竭發(fā)生[21]。

1.9 其他不良反應(yīng) 在丹參注射液常見的其他類型不良反應(yīng)中,靜脈炎發(fā)生率較高。研究發(fā)現(xiàn),臨床中經(jīng)常存在劑量不規(guī)范和滴注速度過快等問題。如果藥液滴注過快,會引起血管壁壓力增大,血液回流受阻,最終導(dǎo)致靜脈炎、注射部位疼痛或麻木等不良反應(yīng)發(fā)生[22]。丹參注射液在使用時常引起血管性水腫。血管性水腫發(fā)病機制類似于蕁麻疹發(fā)病機制,水腫部位常見顏面、下肢、喉頭、眼球結(jié)膜等。其中顏面水腫特點為輕則嘴唇腫,重則眼、耳朵、舌頭發(fā)腫,但是皮膚顏色無變化或者微紅;肢體腫脹、不紅、有癢感,經(jīng)熱敷不見好轉(zhuǎn);眼球結(jié)膜水腫時,患者癥狀為眼睛脹痛,似欲突出,視物不清,檢查結(jié)果為眼瞼輕度腫脹、眼球結(jié)膜高度水腫等[23]。生殖系統(tǒng)方面的損傷臨床主要表現(xiàn)為性功能減退,機制目前尚未明確[24]。丹參注射液引起關(guān)節(jié)畸形,末梢神經(jīng)痛的原因尚未明確。肝細胞損傷可能是因丹參注射液藥物組分較多,肝細胞吸收解毒能力不足,藥物留滯肝臟造成[25]。除此之外,少量患者出現(xiàn)語言障礙、肌肉震顫等,其機制尚未明確。

2 丹參注射液引起的不良反應(yīng)原因

2.1 自身因素 多數(shù)過敏反應(yīng)與患者自身有關(guān),出現(xiàn)過敏反應(yīng)的患者多數(shù)對某一過敏原產(chǎn)生過敏反應(yīng)。因此,事先詢問過敏史再給藥,可在一定程度上減少不良反應(yīng)發(fā)生。丹參注射液不良反應(yīng)絕大多數(shù)是中、老年患者,可能與中老年患者多患有心腦血管疾病,使用丹參注射液比例較大有關(guān);另外,也可能與老年患者自身代謝、排泄功能減慢有關(guān)[24]。

2.2 臨床用藥及制劑因素 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)可能為血管擴容過快所致,如果注意降低輸液速度或濃度,可減少此類不良反應(yīng)發(fā)生。使用一次性精密過濾輸液器能夠減少丹參注射液不良反應(yīng)比例[26]。在臨床上大力推廣使用該輸液器,可減少因過濾不當(dāng)、細小沉淀等引起的不良反應(yīng)。

2.3 其他因素 部分過敏反應(yīng)的發(fā)生與藥品工藝不合格有關(guān),使非有效成分或易引起過敏的物質(zhì)仍保留在注射劑中。此外,質(zhì)量控制不合格,產(chǎn)品出現(xiàn)問題易被忽視,使用過程中也易引發(fā)危險。在生產(chǎn)藥品時,要嚴格把控各個環(huán)節(jié),避免不合格藥品生產(chǎn)和在市場上流通。

3 總結(jié)

丹參注射液引起不良反應(yīng)受到越來越多的關(guān)注,引起的不良反應(yīng)癥狀多種多樣,有關(guān)引起不良反應(yīng)的機制研究不斷深入。丹參注射液被廣泛應(yīng)用于臨床,不良反應(yīng)報道隨之增多。目前,丹參注射液引起不良反應(yīng)的機制研究較少,很多不良反應(yīng)的發(fā)生機制尚不明確,有待深入研究。分析不良反應(yīng)的發(fā)生原因,深入了解和研究丹參注射液不良反應(yīng)發(fā)生機制,提出應(yīng)對措施,是減少丹參注射液不良反應(yīng)的有效途徑,對臨床用藥安全具有重大意義。