王曉川：讓特殊兒童也能接種疫苗

黃祺

有一種疾病叫做先天性膽道閉鎖，目前最好也是唯一的根治方式是肝移植。幾年前，幾名貴州貧困地區(qū)的先天性膽道閉鎖兒童受到公益項(xiàng)目的資助，有機(jī)會(huì)到大城市的三甲醫(yī)院接受肝移植手術(shù)治療。然而幸運(yùn)的他們很快遭遇不幸。到醫(yī)院準(zhǔn)備手術(shù)期間，一名孩子被發(fā)現(xiàn)感染了麻疹病毒，幾天后，另外三個(gè)孩子也被傳染。沒(méi)過(guò)多久，感染麻疹病毒的孩子死亡。

上海閔行區(qū)七寶社區(qū)衛(wèi)生中心疫苗接種站。攝影/ 沈琳

醫(yī)生們調(diào)查得知，這些患有先天性疾病的孩子之前都沒(méi)有接種麻疹疫苗，他們對(duì)麻疹病毒毫無(wú)抵抗力，再加上本身患有嚴(yán)重疾病，使得病情迅速惡化——本來(lái)有機(jī)會(huì)通過(guò)器官移植手術(shù)重獲新生的孩子，生命卻終結(jié)在傳染病上，這樣的結(jié)果讓人唏噓。

血液病患兒、早產(chǎn)兒、先天性心臟病患者、罕見(jiàn)病患兒以及上面所說(shuō)的先天性膽道閉鎖患兒等等因?yàn)楦鞣N原因而可能存在免疫功能低下的孩子，被統(tǒng)稱(chēng)為特殊健康狀況兒童。過(guò)去，由于擔(dān)心疫苗接種帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，很多特殊健康狀況兒童都放棄了疫苗接種。但這樣的選擇，反而是將原本抵抗力低于健康人的特殊狀況的孩子，置于傳染病的高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境中。

過(guò)去，由于擔(dān)心疫苗接種帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，很多特殊健康狀況兒童都放棄了疫苗接種。但這樣的選擇，反而是將原本抵抗力低于健康人的特殊狀況的孩子，置于傳染病的高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境中。

特殊健康狀況兒童更需要疫苗的保護(hù)來(lái)避免傳染病給他們的身體帶來(lái)雪上加霜的打擊。為了給這部分兒童科學(xué)性的疫苗接種指導(dǎo)，2017年，國(guó)內(nèi)首個(gè)特殊健康狀況兒童疫苗接種評(píng)估門(mén)診在上海設(shè)立，門(mén)診開(kāi)設(shè)在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院，來(lái)自傳染科、免疫科、特需診療中心的10名高級(jí)職稱(chēng)專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)，會(huì)根據(jù)現(xiàn)有的科學(xué)依據(jù)，為這些孩子提供疫苗接種指導(dǎo)。

王曉川教授作為評(píng)估門(mén)診的發(fā)起者和領(lǐng)銜專(zhuān)家之一、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床免疫研究室主任，也是中國(guó)疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)專(zhuān)家。從十多年前開(kāi)始，他就關(guān)注疫苗接種不良反應(yīng)問(wèn)題，進(jìn)而對(duì)特殊健康兒童的疫苗接種進(jìn)行了深入的研究。

特殊健康狀況兒童如何安全接種疫苗，看起來(lái)僅僅與少部分患病兒童相關(guān)，但背后卻是臨床免疫學(xué)科在疾病認(rèn)識(shí)上的巨大進(jìn)步。臨床免疫醫(yī)學(xué)的研究，揭開(kāi)了更多免疫疾病相關(guān)的未解之謎，為病人尋找到治療方法。

解開(kāi)卡介苗接種感染之謎

2005年，一個(gè)小女孩被送到王曉川主任的診室，1歲多的孩子，感染結(jié)核菌的時(shí)間卻已經(jīng)有一年了，一年的治療未見(jiàn)很好的效果，家長(zhǎng)非常擔(dān)憂(yōu)不幸再次降臨。所謂“再次”，說(shuō)的是小姑娘的哥哥。五年前這個(gè)家庭的第一個(gè)孩子，接種卡介苗后感染，最后醫(yī)治無(wú)效死亡。當(dāng)時(shí)家長(zhǎng)認(rèn)為一定是預(yù)防接種過(guò)程中出現(xiàn)了問(wèn)題，才導(dǎo)致這樣的結(jié)果。

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床免疫研究室主任王曉川。攝影/ 沈琳

新生兒卡介苗接種，是中國(guó)免疫規(guī)劃兒童疫苗接種的內(nèi)容之一。幾十年來(lái)卡介苗的普遍接種為整個(gè)社會(huì)的結(jié)核病預(yù)防做出了巨大的貢獻(xiàn)。王曉川主任介紹，卡介苗是一種減毒的不典型結(jié)核分枝桿菌，健康孩子接種后，身體免疫系統(tǒng)被動(dòng)員來(lái)形成免疫記憶，當(dāng)真的遇到結(jié)核菌感染時(shí)，做好準(zhǔn)備的免疫系統(tǒng)就可以很好地抵抗結(jié)核菌的侵襲。

嚴(yán)重的卡介苗不良反應(yīng)發(fā)生率非常低，奇怪的是，極低概率的事件卻兩次降臨到同一個(gè)家庭——第二個(gè)孩子出生后，又出現(xiàn)了卡介苗接種后結(jié)核菌感染。

在臨床免疫領(lǐng)域研究多年的王曉川主任意識(shí)到，兩個(gè)孩子因接種疫苗而感染結(jié)核菌的罪魁禍?zhǔn)?，很可能是他們的免疫缺陷，而不是疫苗。?jīng)過(guò)詳細(xì)的診斷，王曉川主任證實(shí)了自己的猜想，小女孩存在免疫缺陷，使得機(jī)體抵御結(jié)核分枝桿菌的免疫環(huán)路被打斷，這意味著她對(duì)任何結(jié)核菌都易感，包括減毒的結(jié)核菌。

因?yàn)槭亲陨砻庖呷毕荩鈦?lái)的藥物控制不了孩子的卡介苗感染;確定免疫缺陷后，醫(yī)生有了治療疾病的方向——把斷掉的免疫環(huán)路重新連接起來(lái)。經(jīng)過(guò)治療，小女孩的卡介苗感染被治療好了，如今已經(jīng)健康成長(zhǎng)到十多歲。

這一次治療，開(kāi)啟了王曉川主任團(tuán)隊(duì)對(duì)卡介苗感染問(wèn)題的深入研究，此后十多年間在國(guó)際上發(fā)表了很多重量級(jí)的學(xué)術(shù)論文，至今已經(jīng)成功治療了幾十名像小姑娘這樣的患兒，是國(guó)際上樣本量最大的同類(lèi)臨床研究項(xiàng)目。

特殊健康狀況兒童能不能打疫苗

從卡介苗感染開(kāi)始，王曉川主任關(guān)注到越來(lái)越多的疫苗接種問(wèn)題，其中一個(gè)特別困擾家庭和疾控部門(mén)的難題，就是特殊健康狀況兒童到底能不能打預(yù)防針。

“過(guò)去不管是患病兒童家長(zhǎng)，還是疫苗接種醫(yī)生，對(duì)于這些孩子能不能打疫苗都很糾結(jié)。”王曉川主任說(shuō)。為了滿(mǎn)足特殊健康狀況兒童疫苗接種咨詢(xún)的需要，復(fù)旦大學(xué)兒科醫(yī)院在上海市疾控中心支持下，于2017年1月開(kāi)設(shè)全國(guó)首個(gè)“疫苗接種評(píng)估門(mén)診”，兒科醫(yī)院朱啟镕教授、王曉川教授、曾玫教授、周蓓華教授等成為評(píng)估門(mén)診的核心專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)。

早在1995年，兒科醫(yī)院就在特需診療部開(kāi)設(shè)疫苗接種門(mén)診，在兒童疫苗接種上積累了實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，也為特殊兒童提供預(yù)防接種服務(wù)?！耙呙缃臃N評(píng)估門(mén)診”的任務(wù)是為特殊健康狀況兒童的疫苗接種進(jìn)行專(zhuān)業(yè)指導(dǎo)，包括保護(hù)效果的隨訪和評(píng)估、提供個(gè)體化接種方案和接種服務(wù)，以及為疫苗接種后偶爾發(fā)生的異常反應(yīng)給予合理評(píng)估和處置，為家長(zhǎng)對(duì)疫苗的疑問(wèn)給出專(zhuān)業(yè)解釋。

常見(jiàn)的特殊健康狀況兒童有早產(chǎn)兒，先天性心臟病、肝膽疾病、慢性感染患兒，腫瘤患兒，移植后的兒童，免疫力低下兒童，正在接受特殊藥物治療的兒童，接受過(guò)特殊手術(shù)的兒童（脾切除、人工耳蝸、腦脊液鼻漏）等等。

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院，接收了來(lái)自全國(guó)各地的免疫疾病患兒。

王曉川主任說(shuō)，疫苗接種評(píng)估門(mén)診對(duì)專(zhuān)業(yè)能力要求非常高，醫(yī)生既要懂疾病又要懂疫苗。上海開(kāi)出首家評(píng)估門(mén)診后，全國(guó)各地也陸續(xù)開(kāi)設(shè)了一些門(mén)診。王曉川認(rèn)為，此類(lèi)門(mén)診不宜開(kāi)設(shè)過(guò)多，要保證評(píng)估的規(guī)范和科學(xué)性。

為了讓各地的疫苗接種門(mén)診更加規(guī)范性，王曉川主任與上海、杭州、蘇州等地的公共衛(wèi)生專(zhuān)家共同發(fā)起了相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)的撰寫(xiě)，并開(kāi)展了全國(guó)的巡講。“評(píng)估醫(yī)生需要培訓(xùn)，但過(guò)去沒(méi)有這方面的資料，所以我們開(kāi)始撰寫(xiě)專(zhuān)家共識(shí)，幾年來(lái)已經(jīng)發(fā)表了20多篇專(zhuān)家共識(shí)，涉及20多種疾病的疫苗接種評(píng)估?！蓖鯐源ㄖ魅握f(shuō)，專(zhuān)家共識(shí)做成了便于一線(xiàn)醫(yī)生使用的“傻瓜書(shū)”，把各種情況歸屬到“可以接種、暫緩接種、禁忌接種”三種情況，醫(yī)生可以參考共識(shí)內(nèi)容為孩子的疫苗接種提供指導(dǎo)。

2018年，中國(guó)兒童免疫與健康聯(lián)盟啟動(dòng)了臨床免疫知識(shí)巡講，特殊健康狀況兒童的疫苗接種也是巡講的內(nèi)容之一。王曉川主任說(shuō)，一年20余場(chǎng)巡講，臨床醫(yī)生和疾控部門(mén)專(zhuān)家組成的團(tuán)隊(duì)，會(huì)把與免疫疾病和疫苗接種相關(guān)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)帶到醫(yī)療和疾控第一線(xiàn)，讓全國(guó)的專(zhuān)業(yè)人員對(duì)免疫和疫苗知識(shí)有更好的理解?！斑^(guò)去疾控和臨床醫(yī)生是兩條線(xiàn)，分屬于不同的管理部門(mén)，交流不夠深入。我們的聯(lián)盟和巡講活動(dòng)，搭建了兩個(gè)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員交流和學(xué)習(xí)的機(jī)會(huì)，讓專(zhuān)業(yè)人員可以更好地應(yīng)對(duì)患者、接種者提出的服務(wù)需求。”

無(wú)論是公眾還是基層接種人員，都需要不斷更新疫苗接種的知識(shí)。王曉川主任說(shuō)，很多人認(rèn)為幼兒年齡小接種疫苗后不良反應(yīng)出現(xiàn)的可能性更大，這種理解就不正確。“中國(guó)對(duì)疫苗的管理是很?chē)?yán)格的。而且生命早期是部分傳染病高發(fā)的時(shí)期，接種晚達(dá)不到疫苗接種的價(jià)值?！?h3>像偵探一樣找到免疫缺陷孩子

疫苗接種反應(yīng)只是臨床免疫學(xué)科中的一個(gè)內(nèi)容，臨床免疫的概念和范圍還要更加廣泛，作為一門(mén)歷史不算長(zhǎng)的學(xué)科，這些年公眾慢慢開(kāi)始對(duì)臨床免疫醫(yī)學(xué)有了解。

“感冒發(fā)燒對(duì)于多數(shù)人來(lái)說(shuō)是小病，但有的人感冒發(fā)燒是要命的。像這種超出預(yù)期的疾病臨床表現(xiàn)，很大一部分原因是我們自身的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常，對(duì)外界病原易感，針對(duì)自體免疫疾病的診斷和治療，就是狹義上的臨床免疫醫(yī)學(xué)?！?/p>

上世紀(jì)六七十年代，西方醫(yī)學(xué)界提出臨床免疫醫(yī)學(xué)概念，一開(kāi)始局限于實(shí)驗(yàn)室里的研究，現(xiàn)在逐漸開(kāi)始應(yīng)用于治療。王曉川主任解釋?zhuān)庖呦到y(tǒng)“看不見(jiàn)摸不著”，臨床免疫因?yàn)闆](méi)有傳統(tǒng)意義上的大體器官，免疫的基本功能單位是細(xì)胞、分子，必須依靠現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)行細(xì)胞分子層面的檢測(cè)，才能完成診斷，幫助患者尋找病因。

隨著市民生活水平的提高，家長(zhǎng)對(duì)兒童接種疫苗預(yù)防疾病越來(lái)越重視。

上世紀(jì)八十年代初，到西方留學(xué)的醫(yī)生將臨床免疫醫(yī)學(xué)帶回中國(guó)。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床免疫科是國(guó)內(nèi)唯一獨(dú)立的臨床免疫科，2014年成立全國(guó)首家兒童免疫缺陷病專(zhuān)科病房。

“醫(yī)學(xué)對(duì)免疫缺陷疾病的認(rèn)識(shí)只有20年左右的時(shí)間，我隨便說(shuō)一種病你可能都沒(méi)有聽(tīng)說(shuō)過(guò)?！蓖鯐源ㄖ魅握f(shuō)，上世紀(jì)90年代免疫缺陷疾病的目錄上只有50多種疾病，到今天已經(jīng)發(fā)現(xiàn)300多種，近年來(lái)因?yàn)楦咄炕驕y(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，每年都有數(shù)十種新的致病基因被發(fā)現(xiàn)。最新免疫和分子診斷技術(shù)引入臨床免疫診斷后，更多原發(fā)性免疫缺陷疾病得到了快速明確診斷。

臨床醫(yī)學(xué)研究人員像偵探一樣不斷找出過(guò)去未被發(fā)現(xiàn)的免疫缺陷疾病。12月12日，《自然》刊發(fā)了復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、浙江大學(xué)以及哈佛大學(xué)基礎(chǔ)研究專(zhuān)業(yè)科學(xué)家攜手的突破性研究成果。論文闡明，人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的354種免疫缺陷病基因圖譜中新添一員：RIPK1基因突變會(huì)導(dǎo)致RIPK1無(wú)法被切割引起炎癥和周期性發(fā)熱;研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)對(duì)基因突變?cè)谘装Y產(chǎn)生、細(xì)胞凋亡等機(jī)制進(jìn)行詳盡研究。

論文通訊作者之一王曉川主任表示，“這一研究將為不明原因發(fā)熱患兒，帶來(lái)全新診治思路和有效診治方法”。

每一種免疫缺陷疾病的發(fā)病人數(shù)都比較少，屬于罕見(jiàn)病范疇，但因?yàn)榉N類(lèi)繁多，累計(jì)在一起的病患人數(shù)是很多的。因此，免疫臨床醫(yī)學(xué)的價(jià)值是非常重要的。

從廣義上說(shuō)，免疫相關(guān)疾病的種類(lèi)更多，公眾也更加熟悉。比如過(guò)敏性疾病，就是免疫系統(tǒng)異常反應(yīng)帶來(lái)的疾病。還有自身免疫性疾病，自己的免疫系統(tǒng)攻擊自己的組織細(xì)胞，比如紅斑狼瘡等等。王曉川主任說(shuō)，還有一類(lèi)孩子，免疫發(fā)育異常，表現(xiàn)為身體的發(fā)育過(guò)程中免疫系統(tǒng)沒(méi)有逐步成熟，這些孩子反復(fù)生病，無(wú)法適應(yīng)外部環(huán)境?！拔覀儗?duì)這一類(lèi)孩子進(jìn)行針對(duì)免疫的調(diào)節(jié)治療，避免他們反復(fù)生病，過(guò)量用藥?！?/p>

免疫疾病，聽(tīng)起來(lái)陌生，卻困擾著眾多的病人和家庭。過(guò)去，這些疾病無(wú)法診斷，更沒(méi)有治療方法?，F(xiàn)在，臨床免疫醫(yī)學(xué)的發(fā)展給過(guò)去的“無(wú)治之癥”找到了病因和治療方法。