傳統(tǒng)方法、新興方法及人工智能方法評估骨齡的研究進(jìn)展

江光前，李 紅

(三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院放射科，湖北 宜昌 443001)

骨齡是人體生物年齡的重要組成，可通過骨骼發(fā)育過程中生長、成熟及衰老的規(guī)律變化而推斷年齡，從而較準(zhǔn)確地評估個(gè)體發(fā)育及成熟情況。骨齡在診斷內(nèi)分泌疾病、監(jiān)測臨床療效、評價(jià)兒童生長發(fā)育潛力及性成熟等方面均具有重要作用[1]。評估骨齡的傳統(tǒng)方法是采用人工識別，根據(jù)左手腕部X線片所示骨骼發(fā)育程度及骨骺形態(tài)，利用圖譜法、計(jì)分法等評價(jià)骨骼成熟情況，耗時(shí)長，且易受評估者水平的影響。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，基于深度學(xué)習(xí)的人工智能已用于評估骨齡。

1 傳統(tǒng)骨齡評估方法

1.1 計(jì)數(shù)法 通過觀察繼發(fā)骨化中心開始出現(xiàn)的時(shí)間、數(shù)目及其成熟度而判斷骨齡[2]。1926年Todd對1 000名兒童手骨進(jìn)行橫斷面調(diào)查研究，提出骨齡=腕部骨化中心數(shù)目-1。1937年國內(nèi)學(xué)者梁鐸最早對手腕部骨化中心進(jìn)行研究，后經(jīng)劉慧芳等不斷完善，最終提出小兒骨齡計(jì)數(shù)法的中國標(biāo)準(zhǔn)。該法攝片簡單，但適用年齡范圍窄，誤差較大，現(xiàn)已逐漸被淘汰。

1.2 圖譜法 系將被檢者手腕部X線片與標(biāo)準(zhǔn)骨齡圖譜對照而得出骨齡。1937年Todd實(shí)施“布拉斯”計(jì)劃，制定出第1部相對成熟的骨發(fā)育圖譜，開創(chuàng)了骨發(fā)育的系統(tǒng)研究；但因樣本來源不均一，其應(yīng)用受限。隨后，1950年美國學(xué)者Greulich和Pyle對Todd圖譜進(jìn)行修改，制訂出著名的G-P圖譜。20世紀(jì)60年代，顧光寧以上海市區(qū)1 890名兒童為研究對象，制定出了顧氏圖譜專著。國內(nèi)學(xué)者徐濟(jì)達(dá)和劉寶林于20世紀(jì)80年代制定出適用于我國嬰幼兒和學(xué)齡期兒童的早期骨齡圖譜。圖譜法評估骨齡操作簡便、結(jié)果明確，應(yīng)用廣泛，但主觀性較強(qiáng)。

1.3 計(jì)分法 1962年Tanner和Whitehouse提出TW1法，該法以20世紀(jì)50年代來自英國倫敦中產(chǎn)階級家庭的2 700名兒童為研究對象，拍攝左腕X線片后選取20塊腕骨，依據(jù)各骨成熟度將其發(fā)育分為8或9期，根據(jù)量化分值得出骨齡。1975年該研究團(tuán)隊(duì)將TW1法升級為TW2法，依據(jù)骨化發(fā)育過程中生物學(xué)價(jià)值的差異給予諸骨不同權(quán)重，并將骨形態(tài)特征轉(zhuǎn)化為R、C、T共3個(gè)評分系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)字度量。1997～2001年Tanner等修訂TW2法后提出TW3法，即RUS評分法，廢除了T系列，并重新修訂R系列，以消除骨骼發(fā)育過程中年代、環(huán)境等因素的影響。RUS評分法不僅免受種族、地域因素的限制，且可用于預(yù)測身高[3]。

國內(nèi)學(xué)者李國珍在20世紀(jì)60年代提出“百分計(jì)數(shù)法”，根據(jù)手腕部骨發(fā)育程度進(jìn)行分期，通過計(jì)算骨齡指數(shù)而得出骨齡。20世紀(jì)80年代，張紹巖等對TW2法進(jìn)行修改，引進(jìn)選代法，剔除尺骨、舟骨、月骨、三角骨、大多角骨及小多角骨這6塊權(quán)重較低的骨，制定出適合我國骨齡評價(jià)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，即CHN標(biāo)準(zhǔn)，使腕部骨發(fā)育研究由定性轉(zhuǎn)向定量。隨后，葉義言在CHN標(biāo)準(zhǔn)14塊腕骨的基礎(chǔ)上增加了5塊腕骨和尺骨(共20塊)以綜合評估骨齡，此法亦被稱為“葉氏法”。2006年張紹巖等參考CHN和TW3標(biāo)準(zhǔn)，制定出TW3-腕骨、TW3-C RUS及RUS-CHN骨齡評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)稱《中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)》[4]，簡稱中華05法。RUS-CHN標(biāo)準(zhǔn)在確定運(yùn)動(dòng)員生物學(xué)年齡和鑒定發(fā)育程度方面發(fā)揮著重要作用。

2 新興骨齡評估方法

2.1 超聲 作為一種無創(chuàng)性檢查手段，既往超聲在骨關(guān)節(jié)方面的應(yīng)用較少。近年來，隨著技術(shù)的發(fā)展，以超聲評估骨齡取得了一定進(jìn)步。超聲主要通過測量股骨頭軟骨(femoral head cartilage， FHC)厚度、評價(jià)左手腕部聲速變化及髂嵴骨化(Risser征)而實(shí)現(xiàn)評估骨齡。有學(xué)者[5]采用超聲測量FHC厚度，發(fā)現(xiàn)FHC厚度與年齡、骨齡之間均密切相關(guān)，但敏感度較低。BonAge超聲測量左手腕部聲速變化是目前較為成熟的評估骨齡方法，其結(jié)果與圖譜法高度符合，評估骨齡準(zhǔn)確率明顯高于X線片[6]，且無輻射，具有較好的應(yīng)用前景。Wagner等[7]認(rèn)為Risser征與X線片上髂嵴骨化范圍顯著相關(guān)，但對肥胖者及Risser分度高者，超聲檢查存在一定困難。超聲評估骨齡目前仍處于探索階段，相信隨著研究的深入，超聲評估骨齡將展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

2.2 雙能X線吸收測量法(dual energy X-ray absorptiometry， DXA) DXA是利用小劑量X線穿透身體，通過計(jì)算機(jī)處理數(shù)據(jù)，得出骨礦物質(zhì)含量。Hoyer-Kuhn等[8]報(bào)道，DXA評估骨齡與X線片評估結(jié)果的一致性良好(ICC=0.97)，甚至在部分骨骼疾病患兒中可替代X線片。但DXA評估骨齡尚無法達(dá)到0.5歲的精度[2]，且操作復(fù)雜、成本高，使其應(yīng)用受限。

2.3 MRI 近年來，MRI評估骨齡成為研究熱點(diǎn)。MRI無電離輻射，圖像分辨率高，且3D圖像可更清晰地顯示骨骼及軟骨的正常和病理特征[9]。Tomei等[10]研究顯示MRI評估骨齡與實(shí)際年齡間存在強(qiáng)相關(guān)性(R2=0.9)，且可顯示軟骨成熟情況，提示MRI評估骨齡可能較傳統(tǒng)X線片更為精確。但應(yīng)用MRI評估骨齡亦面臨諸多問題，如檢查費(fèi)用較高、圖像采集時(shí)間較長、禁忌證較多等。

3 人工智能評估骨齡

3.1 概況及發(fā)展 隨著計(jì)算機(jī)硬件的快速更新及圖像處理技術(shù)的發(fā)展，利用計(jì)算機(jī)技術(shù)智能評估骨齡成為研究熱點(diǎn)和趨勢。通過建立手腕部各骨發(fā)育期圖像的數(shù)字化標(biāo)準(zhǔn)，人工智能評估骨齡系統(tǒng)利用計(jì)算機(jī)數(shù)字影像及模式識別技術(shù)，對圖像進(jìn)行預(yù)處理、分割、特征提取等，將得到的數(shù)據(jù)與標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行對比，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)評估骨齡。

1994年Tanner等[11]提出計(jì)算機(jī)輔助骨齡評分系統(tǒng)(computer-assisted skeletal age scores， CACAS)，使骨齡評估的速度及穩(wěn)定性得到較大提升。1997年Mahmoodi等[12]提出通過建立知識的活動(dòng)形狀模型(ative shape model, ASM)來評估骨齡。2003年Niemeijer等[13]基于TW2法對骨骼發(fā)育各階段建立平均形狀模型，通過形狀和紋理信息實(shí)現(xiàn)骨齡自動(dòng)評估。2007年Hsieh等[14]采用反向傳播算法，以徑向基函數(shù)和支持向量機(jī)(support vector machine, SVM)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(neural network， NN)評估指骨骨齡，結(jié)果顯示該法評估骨齡的準(zhǔn)確率高于腕骨評估。2009年Thodberg等[15]研發(fā)出全自動(dòng)骨齡評估系統(tǒng)——Bone Xpert，該系統(tǒng)由3層不同功能的架構(gòu)組成，評估準(zhǔn)確率較高。2013年Harmsen等[16]采用SVM結(jié)合原型圖像交叉相關(guān)的方法設(shè)計(jì)半自動(dòng)骨齡評估系統(tǒng)，極大提高了分類器性能。2017年Spampinato等[17]對現(xiàn)有的卷積NN(如OverFeat、GoogLeNet、OxfordNet)進(jìn)行測試，結(jié)果顯示深度學(xué)習(xí)算法可較好地自動(dòng)評估骨齡。2018年Darmawan等[18]使用混合人工智能模型粒子群優(yōu)化人工NN評估骨齡，效果優(yōu)于單純?nèi)斯N模型，且超過單個(gè)人工智能模型。

1998年原第四軍醫(yī)大學(xué)(現(xiàn)中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué))研制出計(jì)算機(jī)骨齡輔助評估系統(tǒng)，具備自動(dòng)查表和計(jì)算功能。1999年謝吉等[19]將CHN骨齡評估法計(jì)算機(jī)化，結(jié)果顯示人工智能與人工評估法評估骨發(fā)育分級的一致性較好，且相對更為省時(shí)。2001年臺(tái)灣國立清華大學(xué)研發(fā)了自動(dòng)骨齡評估系統(tǒng)，但僅對7歲以下兒童的評估效果較好[20]。2003年王珂等[21]應(yīng)用ASM改善邊緣檢測效果，將CHN標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為數(shù)字特征來評估骨齡，提高了結(jié)果的穩(wěn)定性及正確率。2004年李孝誠等[22]首次應(yīng)用插值法將骨成熟度評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)化，而后使用MATLAB語言實(shí)現(xiàn)算法評估骨齡，結(jié)果顯示該法有利于提高評估精準(zhǔn)度及速度。2006年劉裕恒等[23]采用葉氏法研發(fā)出“中國兒童骨齡評估系統(tǒng)”，并發(fā)現(xiàn)計(jì)算機(jī)評估骨發(fā)育等級的一致性明顯高于人工法。2014年王亞輝等[24]采用SVM自動(dòng)評估尺骨、橈骨遠(yuǎn)端骨骺發(fā)育分級，極大提高了讀片效率。

3.2 優(yōu)勢 傳統(tǒng)骨齡評估方法因受醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)水平等因素限制，無法精準(zhǔn)、快速地得出結(jié)果，而人工智能方法可解決上述難題。藺芳琴等[25]采用BoneXpert軟件對434例2.5～15.0歲兒童進(jìn)行骨齡評估，結(jié)果顯示BoneXpert軟件評估迅速，無主觀性，適用于我國兒童。2017年Spampinato等[17]利用多種深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)算法對骨骼圖像進(jìn)行識別，并首次應(yīng)用CNN模型評估青少年腕關(guān)節(jié)骨齡，結(jié)果顯示人工讀片與計(jì)算機(jī)之間僅存在0.79歲的誤差，實(shí)現(xiàn)了淺層學(xué)習(xí)向深度學(xué)習(xí)的過渡。隨后，Lee等[26]對此項(xiàng)研究進(jìn)行優(yōu)化，提出一種全自動(dòng)CNN深度學(xué)習(xí)平臺(tái)，提升了人工智能評估骨齡的速度及準(zhǔn)確率。2018年劉鳴謙等[27]報(bào)道，以基于多維度數(shù)據(jù)特征融合的骨齡評估模型檢測到的骨齡平均絕對誤差為0.455，優(yōu)于傳統(tǒng)方法和僅端到端的深度學(xué)習(xí)方法。相比傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)特征提取方法，基于特征提取的深度卷積NN在骨齡回歸模型中表現(xiàn)更好，結(jié)合人口和性別信息可進(jìn)一步提升基于圖像的骨齡評估準(zhǔn)確率。因此，人工智能評估骨齡切實(shí)可行，精準(zhǔn)便捷。

隨著計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)方法及NN模型的改進(jìn)升級，人工智能已在眾多領(lǐng)域應(yīng)用和發(fā)展。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，應(yīng)用人工智能技術(shù)檢測糖尿病視網(wǎng)膜病變、惡性黑色素瘤等已取得成功，診斷準(zhǔn)確率達(dá)到專業(yè)醫(yī)師水平[28]。準(zhǔn)確評估骨齡關(guān)系到疾病的診斷與治療，未來將繼續(xù)優(yōu)化骨齡評估方法，通過收集大樣本、多地域、多種族的大數(shù)據(jù),建立符合本地區(qū)的數(shù)據(jù)庫，完善評估標(biāo)準(zhǔn)。