三陰性乳腺癌靶向治療進展

董國雷 趙偉鵬 綜述 佟仲生 審校

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）約占所有乳腺癌的15%～20%［1］，免疫組織化學法檢測或熒光原位雜交技術(shù)（fluorescence in situhybridization，F(xiàn)ISH）顯示雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）表達均為陰性，因此內(nèi)分泌治療和抗HER-2靶向治療等不適用于TNBC?；熓荰NBC主要的內(nèi)科治療方法，盡管有多種化療方案，但仍有30%～40%TNBC 發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，其生存率較低（中位時間為10～13 個月），需有新的治療方案來改善生存［2］。

TNBC 仍有一些基因靶點表達陽性，針對TNBC的靶向治療已開始在臨床應用，主要包括聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑、抗Trop-2 抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates，ADC）、免疫檢查點抑制劑、雄激素受體（androgen receptor，AR）拮抗劑、抗血管生成藥物等。本文將針對TNBC的靶向治療應用進展進行綜述。

1 PARP抑制劑

BRCA1 和BRCA2 基因編碼對維持DNA 完整性和基因組穩(wěn)定性至關(guān)重要［3］，是細胞分裂、DNA 復制錯誤控制、DNA 修復和細胞凋亡所必需的腫瘤抑制蛋白。BRCA1/2 突變使乳腺癌的發(fā)生風險增加到60%～70%，在TNBC 患者中發(fā)生率為10%［4］。PARP是促進DNA 修復、細胞生長和信號轉(zhuǎn)導關(guān)鍵的細胞周期蛋白和癌基因［5］。BRCA 發(fā)生突變，導致細胞只能依賴PARP 修復損傷的DNA，當PARP 受到抑制時，癌細胞就無法修復DNA，從而導致癌細胞死亡。PARP 抑制劑尤其是對BRCA1/2 突變的TNBC 患者，已成為較有前途的抗癌治療方法。最主要的藥物有奧拉帕尼（olaparib）、talazoparib和veliparib等。

1.1 olaparib

olaparib 單藥在BRCA 突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中有顯著活性。研究［6-7］顯示，olaparib 對于BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無進展生存期（progress free survival，PFS）是有改善的，但對總生存期（overall survival，OS）無明顯改善，隨機將Ⅲ期臨床試驗中的BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者分為olaparib組和標準單藥治療組（卡培他濱、長春瑞濱或艾日布林）。olaparib 組和標準單藥治療組的中位PFS 分別為7.0 個月和4.2 個月（P＜0.001）；客觀緩解率（objective response rate，ORR）為完全緩解（complete response，CR）+部分緩解（partial response，PR），分別為59.9%和28.8%；OS 分別為19.3 個月和17.1 個月，兩組間OS無顯著性差異（P=0.513）。olaparib組中的3/4級不良事件發(fā)生率為36.6%，低于標準單藥治療組的50.5%。最常見的血液學3/4 級不良反應為貧血（16.1%）、中性粒細胞減少（9.3%）和白細胞減少（3.4%），胃腸道不良反應包括惡心（58.0%）、嘔吐（29.8%）和1/2級、3/4級腹瀉（20.0%、0.5%）。olaparib被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療轉(zhuǎn)移性胚系BRCA突變、HER-2陰性乳腺癌。

1.2 talazoparib

talazoparib在BRCA突變的晚期乳腺癌中有明確的療效。一項隨機開放的Ⅲ期臨床試驗［8-9］顯示，將晚期乳腺癌BRCA1/2 突變患者隨機入組，分為talazoparib 組和標準單藥治療組（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長春瑞濱）。talazoparib 組和標準單藥治療組的中位PFS 分別為8.6 個月和5.6 個月（P＜0.001），ORR 分別為62.6%和27.2%（P＜0.001）；血液學3/4級不良事件（主要是貧血）發(fā)生率分別為55%和38%，非血液學3 級不良事件發(fā)生率為32%和38%。盡管talazoparib 組的血液學3/4級不良事件高于標準單藥治療組，但患者的胃腸道3/4 級不良反應較少（5.6%vs. 11.9%）。使用talazoparib 患者的PFS 較標準單藥化療有顯著提高，生存質(zhì)量有顯著改善。talazoparib 被FDA 批準用于胚系BRCA 突變、HER-2 陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

針對TNBC的臨床試驗，其他PARP抑制劑如veliparib、尼拉帕尼（niraparib）、rucaparib 等也在進行中，但目前為止，還無數(shù)據(jù)顯示PARP 抑制劑對乳腺癌患者的OS有益。

2 抗Trop-2 ADC

Trop-2 是最初在人滋養(yǎng)層細胞中發(fā)現(xiàn)的一種跨膜糖蛋白，參與許多細胞內(nèi)的信號通路。在各種上皮性癌組織中Trop-2 高表達，但在正常組織中低表達［10-11］，是TNBC 等上皮細胞癌的潛在靶點。此外，Trop-2表達與乳腺癌和其他惡性腫瘤的腫瘤進展和較差的生存率有關(guān)［12］。

sacituzumab govitecan（IMMU-132）是 一 種 抗Trop-2 的ADC，將Trop-2 的人源化單克隆抗體RS7和拓撲異構(gòu)酶抑制劑SN-38 通過共價鍵連接而成。通過靶向Trop-2，sacituzumab govitecan可更有效地將細胞毒劑SN-38導入腫瘤細胞，SN-38是伊立替康的活性代謝產(chǎn)物，與拓撲異構(gòu)酶1-DNA復合物結(jié)合，防止DNA 單鏈斷裂修復，引起DNA 雙鏈斷裂，從而導致S 期細胞死亡。除了SN-38 的直接細胞毒性外，sacituzumab govitecan 還引起抗體依賴的細胞毒性作用［13］，從而產(chǎn)生更大的抗腫瘤作用。另外，sacituzumab govitecan 治療的腹瀉發(fā)生率低于伊立替康，其可更有選擇性地輸送到癌細胞，緩慢釋放出SN-38，到達腸道的濃度較低，因此嚴重腹瀉的發(fā)生率也明顯降低。

一項單臂、多中心Ⅱ期臨床試驗［14］顯示，sacituzumab govitecan在二線以上轉(zhuǎn)移性TNBC患者中具有較好的有效性和安全性，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為PR+CR+疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），時間＞6 個月時CBR 為46%，中位PFS 為6.0 個月，中位OS 為16.6 個月。41%患者出現(xiàn)3 級或更高的不良反應，主要為中性粒細胞減少（39%），僅7%患者出現(xiàn)粒細胞缺乏伴發(fā)熱。因中性粒細胞減少，約三分之一患者用藥減量，有3例患者由于不良事件（皮疹/黏膜炎、輸液反應和疲勞）而停止治療。其他常見的不良事件包括惡心、腹瀉、貧血、嘔吐、疲勞、脫發(fā)、便秘、皮疹、腹痛和白細胞減少。sacituzumab govitecan對轉(zhuǎn)移性TNBC有較好療效和耐受性，目前Ⅲ期臨床試驗正在進行。

3 免疫檢查點抑制劑

在腫瘤發(fā)生發(fā)展的早期，免疫系統(tǒng)可識別并消除腫瘤細胞。T 細胞對腫瘤抗原的識別和激活是免疫原性癌細胞死亡的關(guān)鍵。癌細胞有多種機制來逃避免疫性細胞死亡，如程序性死亡蛋白配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）表達，其與程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）結(jié)合時，可導致T細胞抑制［15］。

在TNBC 患者中，約20%TNBC 表達PD-L1，PDL1 主要在腫瘤浸潤免疫細胞中表達，而不是癌細胞［16］，能抑制免疫抗癌作用［17］。免疫檢查點抑制劑可阻斷參與細胞毒性T 效應細胞反應的抑制因子PD-1/PD-L1 軸，從而增強免疫系統(tǒng)的抗癌活性［18］。針對TNBC 的多種免疫檢查點抑制劑的試驗均在進行中，發(fā)現(xiàn)療效明確的目前只有atezolizumab。atezolizumab 選擇性靶向作用于PD-L1，阻止PD-1和B7-1相互作用，逆轉(zhuǎn)T細胞的抑制。

一項多中心、隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗［19］評估atezolizumab 聯(lián)合白蛋白紫杉醇，一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC 的療效和安全性，902 例患者隨機平均分至atezolizumab+白蛋白紫杉醇試驗組和安慰劑+白蛋白紫杉醇對照組，兩組的中位PFS 分別為7.2 個月和5.5 個月（P=0.002）；而在PD-L1 陽性的患者中兩組的中位PFS 分別為7.5 個月和5.0 個月（P＜0.001）。在意向治療人群（intent to treat，ITT）分析中，兩組的中位OS 分別為21.3 個月和17.6 個月（P=0.08），差異無統(tǒng)計學意義；Kaplan-Meier 分析顯示，在PD-L1 陽性的患者中，兩組的中位OS 分別為25.0個月和15.5 個月，增加了9.5 個月，差異具有統(tǒng)計學意義。在ITT 分析中，兩組的ORR 分別為56%和46%，CR分別為7%和2%；在PD-L1陽性的患者中兩組的ORR 分別為59%和43%，CR 分別為10%和1%。無論是ORR還是CR，試驗組均明顯高于對照組。兩組的不良反應均以脫發(fā)最為常見，兩組的3/4級不良反應發(fā)生率分別為48.7%和42.2%，其他常見的不良反應是中性粒細胞減少、周圍神經(jīng)性病變、疲勞和貧血。試驗組中的3/4 級周圍神經(jīng)性病變發(fā)生率為5.5%，高于對照組的2.7%。試驗組的嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）發(fā)生率為22.8%，對照組為18.3%。atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇，一線治療轉(zhuǎn)移性TNBC 患者顯著提高了PFS 以及PD-L1 陽性患者的OS，同時也提高了ORR，僅不良反應程度略有增加。atezolizumab 作為PD-L1 陽性轉(zhuǎn)移性TNBC 的治療獲得了FDA加速批準。

4 AR拮抗劑

在TNBC患者中AR表達率為10%～50%［20］。AR表達的TNBC 細胞系和體內(nèi)模型［21］已證明，激活AR可促進癌細胞生長，而拮抗AR 可抑制癌細胞生長。常見的AR 拮抗劑有比卡魯胺（bicalutamide）和恩雜魯胺（enzalutamide）等。

一項Ⅱ期臨床試驗中［22］顯示，bicalutamide 用于治療晚期AR 陽性、ER/PR 陰性乳腺癌患者。在424例ER/PR 陰性晚期乳腺癌患者中，采用免疫組織化學法檢測出12%患者的AR 表達陽性（核染色比例＞10%），使用bicalutamide 時間＞6 個月的CBR 為19%，中位PFS 為12 周。bicalutamide 治療耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)的4/5 級不良反應。另一項Ⅱ期臨床試驗［23］顯示，使用enzalutamide治療AR陽性晚期TNBC 患者，對于ITT 人群，16 周時CBR 為25%，中位PFS 為2.9 個月，中位OS 為12.7 個月。對于AR 表達（核染色比例≥10%）患者，16 周時CBR 為33%，中位PFS為3.3個月，中位OS為17.6個月。疲勞是唯一與治療相關(guān)的3 級或更高的不良反應，發(fā)生率為2%。以上可以看出，AR陽性的TNBC從AR受體拮抗劑中獲益。

5 抗血管生成藥物

TNBC 可表達血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）。VEGF 和VEGFR 是細胞侵襲、遷移、血管通透性和血管形成的強有力的誘導因素。在腫瘤細胞中的表達明顯高于非腫瘤細胞［24］，抗VEGF 或抗VEGFR 可抑制腫瘤新生血管生長和轉(zhuǎn)移。

抗VEGF 的靶向藥物主要代表是貝伐單抗。貝伐單抗是一種抗VEGF 的單克隆抗體，于2007年首次在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進行研究，既往的臨床試驗［25-27］顯示PFS 有所改善，但OS 無改善。一項Meta分析［28］發(fā)現(xiàn)，對于轉(zhuǎn)移性TNBC 患者，使用化療聯(lián)合貝伐單抗與單純化療比較，中位PFS 分別為8.1 個月和5.4 個月，中位OS 分別為18.9 個月和17.5 個月，1年OS 率為71%和65%。說明貝伐單抗對于轉(zhuǎn)移性TNBC 患者的PFS 有改善，但對OS 無改善。對于早期TNBC 行術(shù)后輔助治療發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗并無明顯效果［29］。

另外其他的抗血管生成藥物在臨床上亦有使用，如抗VEGFR 的口服靶向藥物阿帕替尼用于多線治療后的轉(zhuǎn)移性TNBC，雖有回顧性研究數(shù)據(jù)［30］，但還缺乏相關(guān)的臨床試驗。

6 結(jié)語

綜上所述，除上述藥物外，還有一些靶向藥物也在進行相關(guān)的臨床試驗，包括PI3K 抑制劑、EGFR 抑制劑等，豐富了TNBC 的治療模式。目前，多數(shù)靶向藥物的療效尚未達到預期，雖PFS獲得改善，但OS卻無明顯的延長，可能與后續(xù)治療過程中不同的治療方式有關(guān)，有待更加深入的研究。