MGMT啟動子甲基化對神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者治療及預(yù)后的臨床意義

韓雪濤 周歡娣② 綜述 薛曉英 審校

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是成人最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，約占原發(fā)性腦腫瘤的80%以上［1］。其中惡性程度最高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）極易復(fù)發(fā)，其中位生存期不足2年［2］。WHO分類將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ～Ⅳ級，隨著基因組學(xué)的發(fā)展，越來越多的分子標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)與膠質(zhì)瘤的診斷與治療相關(guān)。2016年最新的WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類已將異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突變、染色體1p/19q 共缺失等分子分型作為膠質(zhì)瘤的重要分類依據(jù)，2018版的NCCN指南也推薦對膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行基因檢測，如TERT 基因突變、MGMT 啟動子甲基化、ATRX基因突變、BRAF基因突變等，為個(gè)體化治療提供依據(jù)。

O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）是一個(gè)關(guān)鍵的DNA 修復(fù)酶，可以逆轉(zhuǎn)由烷化劑引起的DNA 損傷，從而導(dǎo)致對替莫唑胺（temozolomide，TMZ）和亞硝基脲類化療藥物的耐藥性［3］。MGMT 蛋白的表達(dá)量與其啟動子甲基化的水平相關(guān)，MGMT啟動子甲基化后可使MGMT 蛋白的表達(dá)減少，從而提高患者對治療的反應(yīng)［4］。目前研究表明，MGMT甲基化與膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后及治療決策有關(guān)，本文對膠質(zhì)瘤患者M(jìn)GMT 啟動子甲基化的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，探討MGMT啟動子甲基化檢測對膠質(zhì)瘤患者的重要臨床意義。

1 MGMT啟動子甲基化與治療方案選擇

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，MGMT啟動子甲基化是新診斷的GBM 最重要的預(yù)后因子及對烷化劑療效的預(yù)測因子［5-6］?？梢罁?jù)MGMT啟動子甲基化狀態(tài)及患者診斷、一般情況等，制定不同治療方案，進(jìn)行個(gè)體化治療。

1.1 基于MGMT狀態(tài)的GBM患者治療選擇

2019年一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)（Ce-TeG/NOA-09）研究了新診斷的MGMT 啟動子甲基化GBM 患者不同治療方案的生存情況［7］。共入組129例MGMT啟動子甲基化GBM患者，隨機(jī)分為Stupp方案組［放療同步替莫唑胺75mg/（m2·d）+6個(gè)周期替莫唑胺150～200 mg/（m2·d）d1～5］與洛莫司汀+替莫唑胺組［放療+6 個(gè)周期洛莫司汀100 mg/m2d1+替莫唑胺100～200 mg/（m2·d）d2～6］，結(jié)果顯示，洛莫司汀+替莫唑胺組患者中位生存期（median overall survival，mOS）較Stupp方案組延長（32.6vs.31.4個(gè)月，P=0.049 2），Ⅲ級以上不良事件發(fā)生率無明顯差異（59%vs.51%）。因此研究者認(rèn)為對于新診斷的MGMT 啟動子甲基化GBM 患者，洛莫司汀+替莫唑胺方案可能比標(biāo)準(zhǔn)Stupp方案更能使患者生存獲益。

目前研究表明，放療聯(lián)合TMZ 化療與單純放療相比可延長老年GBM 患者的總生存［8］，而由于老年患者通常難以耐受同步放化療，如何選擇治療方案成為目前臨床研究的焦點(diǎn)。研究顯示，對于MGMT啟動子甲基化MGMT（+）的老年GBM患者，放療聯(lián)合烷化劑化療或單純化療較單純放療無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）延 長（P＜0.001）；而MGMT啟動子非甲基化MGMT（-）患者則不能從化療中獲益［9］。NOA-08 試驗(yàn)納入331 例GBM 患者及40例間變星形細(xì)胞瘤患者，隨機(jī)分為單純放療組及TMZ單藥化療組（2周方案），結(jié)果顯示，MGMT（+）患者mOS較MGMT（-）患者延長（11.9vs.8.2個(gè)月，P=0.014），且TMZ 組的MGMT（+）患者PFS 較MGMT（-）患者延長（8.4vs.4.6個(gè)月），而單純放療組則MGMT（-）患者有更長的PFS（4.6vs. 3.3 個(gè)月）［10］。在Nordic 試驗(yàn)中，291 例新診斷的年齡＞60 歲的GBM 患者被隨機(jī)分配到標(biāo)準(zhǔn)放療組、大分割放療組和TMZ組，MGMT（+）患者在TMZ 治療組中總生存期（overall survival，OS）較MGMT（-）患者明顯延長（9.7vs.6.8個(gè)月，P=0.03），而在放療組中MGMT（+）患者與MGMT（-）患者OS無明顯區(qū)別（8.2vs.7.0 個(gè)月，P=0.88）［11］。一項(xiàng)Meta 分析顯示，當(dāng)患者無法耐受同步放化療時(shí)，相對于單純放療，MGMT 啟動子甲基化的老年GBM 患者更能從TMZ 單藥化療中受益，然而對于MGMT 非甲基化的GBM患者，目前臨床證據(jù)尚不足［12］。因此，對于老年GBM 患者，首選放療聯(lián)合TMZ 化療，若不能耐受，MGMT啟動子甲基化的患者可單純TMZ化療，MGMT啟動子非甲基化的患者則推薦放療。

1.2 MGMT啟動子非甲基化患者的治療選擇

雖然目前認(rèn)為MGMT 啟動子非甲基化患者對烷化劑耐藥，但2017年歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會（European Association for Neuro-Oncology，EANO）指南明確指出，僅在年老或體弱的患者中可以根據(jù)MGMT 啟動子甲基化狀態(tài)決定是否使用TMZ，因此仍推薦放療聯(lián)合TMZ化療作為MGMT啟動子非甲基化患者的一線治療方案。

為探索治療MGMT 啟動子非甲基化患者的化療方案，GLARIUS試驗(yàn)納入了142例MGMT啟動子非甲基化的GBM 患者，將患者隨機(jī)分為放療+貝伐單抗/伊立替康組（BEV/IRI 組）及放療+TMZ 組（TMZ 組），分析患者的復(fù)發(fā)模式及預(yù)后［13］。結(jié)果顯示，兩組患者的復(fù)發(fā)模式無明顯區(qū)別，且BEV/IRI 組患者的PFS較TMZ 組延長（9.6vs. 6.1 個(gè)月，P=0.000 6），兩組OS無明顯區(qū)別（17.1vs.16.5個(gè)月）。該研究結(jié)果表明應(yīng)用BEV/IRI 治療MGMT（-）的GBM 患者并不會增加多病灶、遠(yuǎn)距或高侵襲性腫瘤復(fù)發(fā)的發(fā)生率，因此認(rèn)為放療聯(lián)合BEV/IRI 的治療方案可考慮應(yīng)用于對TMZ 耐藥的GBM 患者中。但該研究為Ⅱ期臨床試驗(yàn)，入組患者較少，放療聯(lián)合BEV/IRI 的療效仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的證實(shí)。

1.3 復(fù)發(fā)GBM患者的治療選擇

對于復(fù)發(fā)的GBM 患者，TMZ 及烷化劑的療效與MGMT 啟動子甲基化狀態(tài)相關(guān)。AVAREG 研究納入91 例復(fù)發(fā)GBM 患者，隨機(jī)分為貝伐單抗組及福莫司汀組，分析了MGMT 狀態(tài)與預(yù)后的關(guān)系［14］。結(jié)果顯示，貝伐單抗組MGMT（-）患者較MGMT（+）患者生存延長，6 個(gè)月的生存率分別為85%及50%；而福莫司汀組MGMT（+）患者較MGMT（-）患者生存延長，6個(gè)月的生存率分別為87.5%及50%。Cox回歸分析同樣顯示，貝伐單抗組的MGMT（-）患者風(fēng)險(xiǎn)較低（HR：2.28，P=0.046 4），而福莫司汀組的MGMT（+）患者風(fēng)險(xiǎn)較低（HR：0.19，P=0.048 1）。同樣，再次應(yīng)用TMZ化療也僅對MGMT啟動子甲基化的復(fù)發(fā)GBM患者有效。DIRECTOR研究入組105例復(fù)發(fā)GBM患者，將患者隨機(jī)分為TMZ 7/14方案組及21/28方案組，并對患者的MGMT 狀態(tài)進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，兩組的治療失敗時(shí)間（time to failure，TTF）及OS無明顯區(qū)別，但MGMT（+）患者的TTF較MGMT（-）患者明顯延長（3.2vs.1.8 個(gè)月），6 個(gè)月的無進(jìn)展生存率也較高（39.7%vs.6.9%）［15］。因此，MGMT（+）的復(fù)發(fā)GBM患者，仍可使用TMZ及烷化劑化療，而MGMT（-）患者尚無有效的治療方案。

2 MGMT啟動子甲基化的預(yù)后價(jià)值

MGMT 啟動子甲基化被認(rèn)為是神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤首個(gè)具有預(yù)測價(jià)值的分子標(biāo)記物［3］。MGMT 啟動子甲基化約占GBM 患者總數(shù)的35%左右，然而在長期生存的GBM 患者中，90%以上存在MGMT 啟動子甲基化［16］。最近的研究表明TERT 突變可能影響MGMT啟動子甲基化患者對烷化劑的療效反應(yīng)［17］。同樣，Hideyuki等［18］對GBM患者的年齡、性別、KPS、腫瘤位置、手術(shù)史、TERT 突變和MGMT 狀態(tài)進(jìn)行多變量分析，發(fā)現(xiàn)TERT突變且MGMT啟動子非甲基化的GBM患者預(yù)后最差。因此，MGMT 啟動子甲基化與GBM患者的預(yù)后密切相關(guān)。

2.1 MGMT與GBM患者預(yù)后

2016年一項(xiàng)Meta 分析納入了11 個(gè)MGMT 狀態(tài)與GBM 患者生存的相關(guān)性研究，所有患者M(jìn)GMT 啟動子甲基化狀態(tài)均由焦磷酸測序來確定，發(fā)現(xiàn)MGMT啟動子甲基化GBM患者較非甲基化患者的OS及PFS均明顯延長［19］。因此其認(rèn)為，應(yīng)用焦磷酸測序來檢測MGMT狀態(tài)可作為GBM患者的預(yù)后指標(biāo)。然而另一項(xiàng)Meta 分析研究顯示，MGMT 啟動子甲基化GBM患者較非甲基化患者的OS 延長，PFS 無明顯區(qū)別［20］。Nakagawa 等［21］研究分析了96 例新發(fā)GBM 患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)MGMT 狀態(tài)與3年OS 相關(guān)（P=0.07），5年OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.42）。

為了研究MGMT啟動子甲基化在GBM患者中的預(yù)后價(jià)值，Lee等［22］分析了美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（The National Cancer Data Base，NCDB）中12 725例GBM患者M(jìn)GMT 狀態(tài)與預(yù)后的關(guān)系。依據(jù)MGMT 狀態(tài)，患者被分為MGMT啟動子甲基化組、MGMT啟動子非甲基化組及未檢測MGMT 組（MGMTu），所有患者在確診后均應(yīng)用輔助放化療。結(jié)果顯示，與MGMT（-）組相比，MGMT（+）組OS明顯延長，mOS為20個(gè)月，2年生存率為40.2%；MGMT（-）組mOS僅為15個(gè)月，2年生存率為24.1%（P＜0.001）。MGMTu 組mOS 為14.6個(gè)月，2年生存率為27.5%，與MGMT（+）組相比，OS及2年生存率明顯降低（P＜0.001），而與MGMT（-）組相比，結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.78）。且無論是單因素分析還是多因素分析，MGMT（+）均與OS延長顯著相關(guān)。從以上研究結(jié)果來看，MGMT 狀態(tài)與GBM患者預(yù)后相關(guān)，MGMT啟動子甲基化通常預(yù)示著更好的OS及FPS。

2.2 MGMT與低級別膠質(zhì)瘤患者預(yù)后

目前，MGMT啟動子甲基化與低級別膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后關(guān)系研究尚少。Erica 等［23］對RTOG0424 研究結(jié)果進(jìn)行了再次分析，研究MGMT 狀態(tài)與低級別膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的關(guān)系。單因素分析結(jié)果顯示，MGMT（-）患者OS及PFS均較差，HR分別為3.52及3.06；多因素分析結(jié)果顯示，MGMT 啟動子甲基化與OS 及PFS 均有關(guān)，HR 分別為2.97 及2.89。MGMT（-）組患者的mOS 為3年，mPFS 為2年，而MGMT（+）組患者的mOS及mPFS尚未達(dá)到。因此，MGMT 啟動子甲基化可能是接受了放療聯(lián)合TMZ化療的低級別膠質(zhì)瘤患者的獨(dú)立預(yù)測因子。

2.3 MGMT與性別

有研究［24］認(rèn)為MGMT 啟動子甲基化狀態(tài)與性別共同影響膠質(zhì)瘤患者預(yù)后。共入組169 例GBM 患者，分析發(fā)現(xiàn)在女性患者中，MGMT 啟動子甲基化患者較非甲基化患者總生存增加，但在男性中，二者生存無明顯區(qū)別；且MGMT 啟動子甲基化的女性患者較MGMT啟動子甲基化的男性患者的生存增加，1年生存率分別為78.1%及66.7%（P=0.028）。但由于該研究入組人數(shù)較少，這一結(jié)論仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 結(jié)語

MGMT啟動子甲基化與GBM患者的預(yù)后密切相關(guān)，其OS 及PFS 較MGMT 非甲基化患者明顯延長；MGMT狀態(tài)與低級別膠質(zhì)瘤預(yù)后研究尚少，可能是接受了放療聯(lián)合TMZ化療的低級別膠質(zhì)瘤患者的獨(dú)立預(yù)測因子。MGMT 啟動子甲基化患者可明顯從TMZ化療中獲益，因此，放療聯(lián)合TMZ化療方案為其標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對于MGMT 啟動子非甲基化患者，雖未證明可從TMZ 化療中獲益，但仍推薦進(jìn)行放療聯(lián)合TMZ 化療，當(dāng)患者無法耐受放化療時(shí)，則推薦首選放療。依據(jù)GLARIUS 試驗(yàn)的結(jié)果，MGMT 啟動子非甲基化患者可選擇放療聯(lián)合BEV/IRI 作為二線治療方案，但其療效仍需進(jìn)一步研究。對于復(fù)發(fā)的GBM 患者，若有MGMT啟動子甲基化，則可繼續(xù)應(yīng)用TMZ化療，而MGMT 啟動子非甲基化患者預(yù)后較差，目前尚無更好的化療方案可延長其生存，仍需臨床上進(jìn)一步探索。