廣泛期小細(xì)胞肺癌放射治療進(jìn)展*

陳思穎 孫基峰 趙路軍 王平 劉寧波

廣泛期小細(xì)胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）占小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的2/3，惡性程度高，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［1］。在近30年里ES-SCLC 的全身治療標(biāo)準(zhǔn)保持不變，仍以基于鉑類的化療為主，中位生存期為9～12個(gè)月，5年生存率僅為1%～2%［2］。胸部放療能夠改善SCLC 患者局部控制率和提高遠(yuǎn)期生存。近年來(lái)，放療在ESSCLC 中只取得了部分進(jìn)展，主要包括腦預(yù)防照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）和胸部放療（thoracic radiotherapy，TRT）。SCLC 與吸煙密切相關(guān)，而煙草中的致癌物質(zhì)可導(dǎo)致SCLC 患者腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）高［3］，該發(fā)現(xiàn)為SCLC療法提供了新的契機(jī)。本文將結(jié)合最新文獻(xiàn)就放療和免疫以及其他治療在ES-SCLC中的作用及臨床研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 ES-SCLC的腦預(yù)防照射

局限期SCLC患者可從PCI中獲益已有定論，ESSCLC 患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)80%，但PCI 對(duì)ESSCLC 的作用仍存爭(zhēng)議。研究報(bào)道，在Meta 分析中PCI 提高了化療后達(dá)到完全緩解（complete response，CR）的SCLC 患者的生存率并降低了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率［4-5］。在Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照EORTC 試驗(yàn)［6］中，經(jīng)一線治療后有效的ES-SCLC 患者接受PCI 使1年腦轉(zhuǎn)移率從40%降至15%，且生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)，由5.4個(gè)月提高至6.7個(gè)月。上述三項(xiàng)研究結(jié)果使PCI常規(guī)應(yīng)用于化療有效的ES-SCLC患者被廣泛認(rèn)可。然而Slotman等［7］研究由于在PCI 前只有小部分的患者進(jìn)行了腦部影像學(xué)檢查，這會(huì)導(dǎo)致無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)入研究，使結(jié)果有利于PCI 組；因含鉑類化療方案比其他方案更好，該研究未說(shuō)明兩組患者接受含鉑類化療的比例同時(shí)也未統(tǒng)計(jì)化療后達(dá)CR的比例，所以這部分患者更可能從PCI 中獲益；此外，劑量（20～30）Gy 以及分割次數(shù)（5～12）f 的不統(tǒng)一，使得放射生物等效劑量相差很大，從而導(dǎo)致患者療效的差異。

2014年日本的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，共入組224 例患者，入組前均接受腦核磁（MRI）檢查證實(shí)無(wú)腦轉(zhuǎn)移。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ES-SCLC 患者行PCI（25 Gy/10 f）盡管能降低腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率但未能提高1年總生存期（overall survival，OS）［8］。然而該研究為多中心研究，每個(gè)中心入組速度及患者情況不同會(huì)導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差；后期隨訪缺少神經(jīng)認(rèn)知功能評(píng)估，不能很好地解釋PCI 降低了腦轉(zhuǎn)移率但未得到生存獲益的原因；研究只在日本進(jìn)行，種族差異是否影響結(jié)果不確定；觀察組58%患者隨后接受了延遲放療。

有研究回顧性分析［9］發(fā)現(xiàn)排除腦轉(zhuǎn)移且對(duì)化療有效的ES-SCLC 患者接受PCI 有生存獲益并降低了腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。但由于回顧性研究本身存在不足，故該結(jié)論需謹(jǐn)慎看待。2018年JAMA Oncology 觀點(diǎn)則認(rèn)為對(duì)于ES-SCLC，目前積極行MRI監(jiān)測(cè)是可行的，1年之內(nèi)推薦每3 個(gè)月行MRI 檢查［10］。目前在中國(guó)，對(duì)化療有效的ES-SCLC患者，PCI仍作為ⅡA類證據(jù)被CSCO肺癌指南所推薦。

全腦PCI 的首選劑量為25 Gy/10 f，每天1 次（2.5 Gy/f）。來(lái)自4 項(xiàng)Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)的回顧性分析顯示25 Gy/10 f 組的患者較30Gy/15f 組更能獲得生存獲益［11］。另一項(xiàng)研究也顯示與較低劑量（25 Gy）相比，較高劑量（例如，36 Gy）增加了死亡率和毒性反應(yīng)［12］。PCI不應(yīng)與全身治療同步給予，總放療劑量應(yīng)避免過(guò)高（＞30 Gy），否則會(huì)增加發(fā)生神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)［7］。疲乏、頭痛和惡心嘔吐是PCI 或全腦放療（WBRT）最常見(jiàn)的急性毒性反應(yīng)，長(zhǎng)期毒性主要是嚴(yán)重記憶及認(rèn)知減退。

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)服用美金剛肽或行海馬區(qū)保護(hù)均能夠減少認(rèn)知減退和保護(hù)認(rèn)知功能［7，13］。

2 ES-SCLC的胸部放療

ES-SCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療仍為化療，聯(lián)合化療在60%～70%患者中產(chǎn)生客觀反應(yīng)。對(duì)化療有良好反應(yīng)且身體狀況良好的患者應(yīng)考慮行TRT或PCI，這可能會(huì)提高患者的生存率。然而在過(guò)去的二十年里，胸部放療在ES-SCLC中的價(jià)值并未得到證實(shí)。1999年南斯拉夫［14］隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究將接受化療后胸部病灶達(dá)到部分緩解（partial response，PR）或完全緩解（CR）的患者隨機(jī)分為超分割放療（50.4 Gy/36 f，每日2次，共18天完成整個(gè)放療）同步化療組和單純化療組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的5年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中位生存時(shí)間由不加胸部照射的11 個(gè)月提高到17 個(gè)月，建議ES-SCLC 給予胸部放療。但此次研究結(jié)果并沒(méi)有引起腫瘤學(xué)界的重視。之后十余年間仍間斷有回顧性研究和小樣本前瞻性研究探索TRT 在ES-SCLC 中的作用。2015年前瞻性Ⅲ期NTR1527試驗(yàn)［15］將化療后療效評(píng)價(jià)為PR或CR的患者隨機(jī)分為TRT（30 Gy/10 f）+PCI 組和單純PCI 組。結(jié)果顯示TRT使胸內(nèi)復(fù)發(fā)率較對(duì)照組下降近50%，雖然TRT 的應(yīng)用未提高1年OS，但隨訪至2年時(shí)，TRT組生存情況顯著優(yōu)于對(duì)照組。再次證實(shí)了TRT 在ES-SCLC中的作用，作者建議胸部放療應(yīng)該成為ESSCLC患者化療有效后的常規(guī)應(yīng)用。

因考慮到30 Gy/10 f 是姑息性胸部放療劑量，有專家根據(jù)南斯拉夫2015年另一項(xiàng)結(jié)果，提出可能有一部分患者會(huì)從更高劑量的胸部放療中獲益［16］。2017年隨機(jī)化Ⅱ期RTOG0937 研究［17］針對(duì)此問(wèn)題展開了探索，將具有1～4 個(gè)顱外轉(zhuǎn)移且化療后有效的ES-SCLC 患者隨機(jī)分為胸部及轉(zhuǎn)移灶放療（cRT）+PCI組和單純PCI組，cRT給予45Gy/15f或30～40 Gy/10 f，PCI 給予25 Gy/10 f。最終發(fā)現(xiàn)cRT+PCI 組控制了疾病的進(jìn)展但未改善1年OS。一項(xiàng)基于國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（NCDB）的分析發(fā)現(xiàn)未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的ESSCLC患者在接受多藥化療后再接受PCI或TRT均能改善OS［18］。目前，化療后有效的患者接受胸部放療已經(jīng)成為ES-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

雖然胸部放療的價(jià)值已經(jīng)得到了認(rèn)可，然而關(guān)于胸部照射的時(shí)機(jī)、最佳照射劑量和分割模式、能否與化療同步應(yīng)用等新問(wèn)題尚待解答。

關(guān)于放療時(shí)機(jī)，目前研究提示應(yīng)在一線化療后。南斯拉夫研究發(fā)現(xiàn)3周期化療后接受放療好于5周期化療后；NTR1527 與RTOG0937 均為4～6 周期一線化療后接受放療；朱慧等［19］發(fā)現(xiàn)4周期化療后接受放療是良好預(yù)后的獨(dú)立因素，欒祖鵬等［20］研究也證實(shí)了這一點(diǎn)；Luo 等［21］則發(fā)現(xiàn)早放療（≤3 周期化療后接受放療）和晚放療（≥4 周期）預(yù)后并沒(méi)有區(qū)別。然而本研究為回顧性，該結(jié)果仍有待更多前瞻性研究確定。與羅婧等另一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)同步放療較序貫放療更能使ES-SCLC患者生存獲益［22］。由于回顧性研究的局限性，該結(jié)果還有待前瞻性研究確定。

關(guān)于最佳照射劑量，在2018年ASTRO 會(huì)議上，利用NCDB 數(shù)據(jù)庫(kù)確定ES-SCLC 患者最佳放療劑量的分析，發(fā)現(xiàn)已經(jīng)接受化療和胸部放療且無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者，按處方劑量分層（胸部放療劑量＞30 Gy）和EQD2 等效劑量分層（EQD2＞36 Gy）給予放療劑量能改善患者的OS［23］。關(guān)于放療劑量分割，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，納入110 例ES-SCLC 患者接受單次劑量3 Gy 的大分割放療與單次2 Gy的常規(guī)分割放療療效無(wú)顯著性差異，不良反應(yīng)相似且大分割放療療程時(shí)間較常規(guī)分割放療由37～42 天顯著縮短到10～15 天，極大地方便了患者的治療［24］。

有關(guān)ES-SCLC胸部放療的靶區(qū)勾畫目前也無(wú)定論。為了減少正常組織急性和長(zhǎng)期毒副作用，提高患者長(zhǎng)期生存，目前的常規(guī)做法是：若患者化療后CR，腫瘤靶區(qū)（gross Target volume，GTV）為治療前陽(yáng)性淋巴結(jié)引流區(qū)；化療后PR，則GTV為化療后的瘤灶及化療前的陽(yáng)性淋巴結(jié)引流區(qū)。臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）一般外放5～10 mm，計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）一般在CTV基礎(chǔ)上外放5～10 mm［17］。若患者預(yù)后相對(duì)較好，可以適當(dāng)調(diào)整靶區(qū)范圍。

3 ES-SCLC的轉(zhuǎn)移部位放療

ES-SCLC 包括局限于胸腔的局部晚期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是ES-SCLC 患者一個(gè)致命的危險(xiǎn)因素，常易發(fā)生于腦、骨、肝臟等部位。基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的一項(xiàng)分析顯示，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較胸內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者中位生存期更短，僅5個(gè)月，2年OS僅3%［25］。歐洲的CREST研究［26］顯示具有0～2個(gè)轉(zhuǎn)移病灶的患者之間生存率無(wú)顯著性差異，且明顯好于具有3個(gè)或以上轉(zhuǎn)移瘤的患者。肝轉(zhuǎn)移患者接受TRT 與否，生存無(wú)差異且預(yù)后最差；骨轉(zhuǎn)移患者接受TRT 無(wú)明顯生存獲益但能延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。研究發(fā)現(xiàn)［27］ES-SCLC 患者轉(zhuǎn)移一旦累及肝臟，單器官受累和多器官受累生存無(wú)明顯差異。當(dāng)單器官轉(zhuǎn)移累及肝臟時(shí)預(yù)后最差，多器官轉(zhuǎn)移伴肝以及骨轉(zhuǎn)移時(shí)預(yù)后最差，而有無(wú)腦轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后影響不大［27］。ES-SCLC 寡轉(zhuǎn)移接受放化療較單純化療能明顯改善患者的2年生存率，對(duì)于多發(fā)轉(zhuǎn)移也得到相似結(jié)論［28］。國(guó)外一項(xiàng)回顧性研究也提示腦轉(zhuǎn)移的患者并不影響ES-SCLC生存期［29］。

已有腦轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)接受WBRT而非單純立體定向放療/立體定向外科（SRT/SRS），因?yàn)镋S-SCLC患者易發(fā)生多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移病灶。WBRT的推薦劑量為30 Gy/10 f，每天1次［30］。2018年王平教授一項(xiàng)納入82例局限期小細(xì)胞肺癌（LS-SCLC）患者接受PCI后顱內(nèi)復(fù)發(fā)的分析發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)后再次接受WBRT對(duì)生存有利［31］。同年在WCLC會(huì)議上，來(lái)自上海市胸科醫(yī)院的趙亮教授發(fā)表有關(guān)ES-SCLC患者接受PCI后顱內(nèi)復(fù)發(fā)再次接受WBRT或SRT/SRS的研究得出了相似的結(jié)論。

4 結(jié)語(yǔ)

SCLC 是一種惡性程度高，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的腫瘤。一線治療仍以化療為主，放療在其治療中占有重要地位。ES-SCLC 患者應(yīng)接受4～6 周期化療，若達(dá)到CR 或PR應(yīng)接受胸部放療30 Gy/10 f 或45 Gy/15 f，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)后好可選擇60 Gy/30 f。靶區(qū)應(yīng)包括瘤灶和陽(yáng)性淋巴結(jié)引流區(qū)。盡管PCI 沒(méi)有改善ES-SCLC患者的生存，但能降低腦轉(zhuǎn)移率，對(duì)于無(wú)腦轉(zhuǎn)移、無(wú)局部癥狀患者推薦PCI。分子免疫治療的興起，尤其是CTLA-4抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑以及具有臨床治療前景的靶向PARP 抑制劑等均為ES-SCLC 治療注入了新的力量。