多黏菌素的不良反應(yīng)：舊識與新知

馬思靜， 楊 帆

多黏菌素屬多肽類抗生素，臨床常用靜脈劑型為多黏菌素E甲磺酸鹽（以下簡稱“多黏菌素E”）和多黏菌素B硫酸鹽（以下簡稱“多黏菌素B”），二者抗菌譜、抗菌活性基本相似，均為針對多重耐藥革蘭陰性菌的窄譜抗生素[1]。多黏菌素E為前體藥物，需在腎內(nèi)轉(zhuǎn)化為黏菌素，起效較慢，而多黏菌素B為活性藥[2]，可直接發(fā)揮作用。多黏菌素可致腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)，使其臨床應(yīng)用受到很大限制，亦是其一度幾乎被棄用的重要原因。近年來，隨著耐藥形勢的日益嚴(yán)峻，多黏菌素臨床價(jià)值凸現(xiàn)，已成為治療廣泛耐藥革蘭陰性菌（腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌）感染的重要選擇[1]。隨著多黏菌素的臨床應(yīng)用和相關(guān)研究增多，對其所致不良反應(yīng)有了更多了解。

1 腎毒性

1.1 發(fā)生率與影響因素

腎毒性是多黏菌素最常見的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為急性腎損傷（血清肌酐、尿素氮升高）、血尿、少尿、蛋白尿，大多數(shù)患者為輕中度腎損，通常在給藥4 d后出現(xiàn)，停藥可逆轉(zhuǎn)，但相關(guān)癥狀仍可持續(xù)1～2周，少數(shù)嚴(yán)重患者可出現(xiàn)急性腎衰竭、電解質(zhì)紊亂（低鉀、低鈣、低鈉等），需要進(jìn)行腎臟替代治療[3]。

多黏菌素E腎損害的總體發(fā)生率約在30%～50%[2]。ICU重癥患者腎損害發(fā)生率約為40%（111/279）[4]，新生兒及兒童中發(fā)生率較低，僅占2.8%（10/355）[5]，可能與重癥兒童臨床給藥劑量較推薦劑量及成人給藥劑量偏小有關(guān)。西班牙一項(xiàng)研究提示，隨著療程增加，該藥腎損害風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，25.5%（26/102）患者用藥7 d內(nèi)出現(xiàn)腎損害，49%（50/102）患者用藥結(jié)束時(shí)發(fā)生藥物相關(guān)性腎損傷[6-7]。以色列一項(xiàng)納入200例多黏菌素E使用者的前瞻性研究顯示，第1、2、4周出現(xiàn)腎損害的比率分別可達(dá)15.5%、15.1 %、10.2%[8]。與上述報(bào)道多黏菌素E腎損害發(fā)生率30%～50%相比，多黏菌素B目前報(bào)道的腎損害發(fā)生率稍低，約在20%～45%。2014年一項(xiàng)巴西的回顧性分析腎損害發(fā)生率為20.8%（20/96）[9]，而2015年美國的多中心回顧性研究報(bào)道其發(fā)生率為45.8%（88/192）[10]。多黏菌素E與多黏菌素B在造成急性腎損傷方面存在顯著差異。目前4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化分級的臨床觀察研究（3項(xiàng)RIFLE分級[11-13]、1項(xiàng)AKIN分級[9]）均認(rèn)為多黏菌素E造成急性腎損傷總體發(fā)生率高于多黏菌素B。Vardakas等[14]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)多黏菌素E的總體腎損風(fēng)險(xiǎn)大于多黏菌素B[總體風(fēng)險(xiǎn)比（HR）2.16 ( 95% CI，1.43～3.27 ) ]，且發(fā)生時(shí)間早于多黏菌素B，但二者差異主要集中于重度腎功能喪失，輕中度腎損害發(fā)生率無顯著差異，同時(shí)患者總體病死率也無明顯差異，提示多黏菌素B總體安全性更高，但對于多數(shù)輕中度腎損患者，二者安全性并無顯著差異。需要注意的是，目前研究并未考慮多黏菌素E與多黏菌素B劑量差異及腎損害后劑量調(diào)整，也未納入影響患者死亡率的其他因素（如感染嚴(yán)重程度、病原菌耐藥情況、基礎(chǔ)疾病等）。最新一項(xiàng)納入112例ICU患者的前瞻性研究提示，綜合考慮合用藥物、負(fù)荷劑量、劑量調(diào)整、腎替代治療、基礎(chǔ)疾病等相關(guān)影響因素后，多黏菌素E發(fā)生中度腎損害（RIFLE分級為Injury及Failure級）的總體風(fēng)險(xiǎn)（39.3%，24/61）高于多黏菌素B（11.8%，6/51），且停藥或接受腎替代治療等不良預(yù)后的患者比例偏高（14.8%對2%），提示重癥患者使用多黏菌素B的腎損風(fēng)險(xiǎn)可能更小[15]。另一研究認(rèn)為，對于肌酐清除率大于80 mL/min人群，多黏菌素E引發(fā)的中重度腎損（RIFLEFailue）發(fā)生率較多黏菌素B高5倍，提示在高腎臟清除率人群中，多黏菌素B的治療窗更大[16]。

患者基礎(chǔ)狀況與用藥情況也可影響腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前已報(bào)道的相關(guān)患者基礎(chǔ)因素包括年齡（＞60歲）[17]、肥胖（BMI＞31.5 kg/ m2）[18]、簡化急性生理功能（SAPS Ⅱ）評分＞43[19]、低蛋白血癥（＜3.2 g/L）[20]、急性生理與慢性健康（APACHE Ⅱ）評分≥20[15]。合用可能引起腎損害的藥物（如非甾體抗炎藥、氨基糖苷類、萬古霉素、利福平等抗生素）可增加患者發(fā)生急性腎損害風(fēng)險(xiǎn)[17,20]。用藥劑量和療程與腎損害間發(fā)生相關(guān)性存在爭議，某些研究提示多黏菌素E劑量＞5 mg·kg-1·d-1、日劑量超過300 mg[15]或療程＞14 d患者腎損害風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，但另一些研究提示劑量與腎損害間相關(guān)性不明[3]。

1.2 發(fā)生機(jī)制

早期研究認(rèn)為多黏菌素造成腎細(xì)胞損傷的機(jī)制在于細(xì)胞膜通透性增加及線粒體膜電位改變，多黏菌素可破壞細(xì)胞膜完整性，增加細(xì)胞膜通透性，引起電解質(zhì)、水分大量內(nèi)流造成細(xì)胞溶脹與裂解[21]，也可通過降低線粒體膜電位誘發(fā)細(xì)胞凋亡[22]。近年來發(fā)現(xiàn)，多黏菌素引起的腎小管細(xì)胞損傷與氧化應(yīng)激、自噬等多種分子機(jī)制相關(guān)[23]，多黏菌素B可介導(dǎo)級聯(lián)途徑及線粒體途徑誘發(fā)腎小管細(xì)胞凋亡[24]，動物模型揭示多黏菌素E可上調(diào)小鼠腎細(xì)胞周期基因cyclin B1、半乳糖凝集素galectin-3表達(dá)，抑制細(xì)胞周期[25]。綜上，腎小管細(xì)胞損傷是多黏菌素腎毒性發(fā)生的直接原因。

多黏菌素可通過巨蛋白（megalin）及寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PEPT2介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)經(jīng)腎小管重吸收，蓄積于近端小管細(xì)胞[26]，藥物腎臟蓄積是誘發(fā)多黏菌素腎臟毒性的重要因素。多黏菌素E與多黏菌素B在代謝途徑及藥動學(xué)特征方面的差異可能造成腎臟蓄積程度不同，進(jìn)而影響二者對腎臟的損害差異[27]。多黏菌素E為前體藥物，在腎內(nèi)需經(jīng)多步轉(zhuǎn)化為甲基化產(chǎn)物及黏菌素發(fā)揮作用，然而其體內(nèi)轉(zhuǎn)化達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的比率較低[28]，大量無活性中間代謝物可能蓄積于腎臟，造成腎損害。

另一方面，多黏菌素E藥時(shí)曲線較多黏菌素B更為平緩[29]，提示前者在體內(nèi)更易蓄積。研究表明，多黏菌素B腎臟攝取為受體介導(dǎo)的非線性動力學(xué)過程[30]，受體轉(zhuǎn)運(yùn)的“飽和”效應(yīng)可能使得藥物更不易在人體內(nèi)蓄積。然而，該研究只涉及到谷濃度時(shí)的腎臟藥物含量與血清肌酐水平，腎內(nèi)非線性攝取過程對整體血藥峰-谷濃度的影響程度仍不清楚。組織分布研究表明，多黏菌素B主要通過膽汁等腎外途徑消除[31]，腎外途徑對多黏菌素B代謝的影響尚不明確，深入探索多黏菌素B藥動學(xué)特征有助于揭示二者腎毒性差異的原 因。

1.3 處理措施

針對使用多黏菌素后發(fā)生腎功能減退的患者，目前主要采取的措施包括密切監(jiān)測出入液體量、尿常規(guī)、腎功能和電解質(zhì)水平、及時(shí)糾正因腎損害造成的酸堿紊亂及電解質(zhì)紊亂、謹(jǐn)慎合用有可能引起腎損害的藥物、適時(shí)適度調(diào)整劑量等[6,20]。血液透析、腹膜透析等腎臟替代治療在清除藥物方面作用不明，但可及時(shí)糾正體內(nèi)酸堿及電解質(zhì)紊亂，對于嚴(yán)重腎損害患者仍推薦采用[6]。動物實(shí)驗(yàn)表明褪黑素[32]、乙酰半胱氨酸[33]、維生素C[34]等抗氧化劑可減輕多黏菌素引發(fā)的腎損傷，但目前均缺乏可靠的臨床研究數(shù)據(jù)支持。

根據(jù)患者腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整是減少多黏菌素腎損害的有效措施。然而為避免藥物濃度不足引起的治療效果不佳，仍需謹(jǐn)慎進(jìn)行劑量調(diào)整。有研究表明，若按說明書推薦調(diào)整多黏菌素E劑量可能造成藥物無法在體內(nèi)達(dá)到有效劑量，推薦腎功能不全患者在說明書基礎(chǔ)上進(jìn)行劑量優(yōu)化[35]。而多黏菌素B由于腎臟途徑清除率較低，進(jìn)行劑量調(diào)整可能因給藥量不足而造成藥物治療效果不佳，因此不建議根據(jù)腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整[27,35]。血液透析可加快多黏菌素E清除，因此血透患者建議采用負(fù)荷劑量-維持劑量-補(bǔ)充劑量方式給藥[3]。

治療藥物監(jiān)測有助于預(yù)測及預(yù)防多黏菌素可能的腎損害。有研究指出，血藥谷濃度可作為急性腎損害發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。使用多黏菌素E治療第7天時(shí)的谷濃度（≥3.3 mg/L）及治療結(jié)束時(shí)谷濃度（≥2.42 mg/L）可作為急性腎損害事件的發(fā)生折點(diǎn)[7]。因此，適時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測可作為輔助手段評估患者腎損害風(fēng)險(xiǎn)。

2 神經(jīng)毒性

2.1 發(fā)生率與影響因素

神經(jīng)毒性是僅次于腎毒性的多黏菌素不良反應(yīng)，但總體發(fā)生率低于7%[36]。神經(jīng)毒性通常在用藥后5 d內(nèi)出現(xiàn)[37]，多數(shù)病例為輕中度神經(jīng)損害，主要表現(xiàn)為外周感覺異常，包括眩暈、耳聾、視覺障礙、幻覺、癲癇、痙攣、共濟(jì)失調(diào)、口角麻木等，停藥后即可恢復(fù)，但嚴(yán)重者產(chǎn)生類重癥肌無力癥狀，導(dǎo)致呼吸衰竭[6]。

20世紀(jì)60年代報(bào)道的多黏菌素誘發(fā)神經(jīng)毒性案例較多，誘發(fā)藥物以多黏菌素E為主，大多表現(xiàn)為外周感覺異常。總體發(fā)生率為7.3%[37]。近年來多黏菌素E神經(jīng)毒性報(bào)道較前減少，1970年后僅有3例呼吸抑制相關(guān)報(bào)道，2項(xiàng)大型薈萃分析研究均未報(bào)道神經(jīng)毒性發(fā)生[36]，發(fā)生率的下降可能來自于制劑工藝的進(jìn)步及給藥方式改變（早期多為肌內(nèi)注射用藥，目前以靜脈給藥為主）[36]，但不排除因部分病例神經(jīng)損害癥狀不典型，未能得到及時(shí)識別而總體報(bào)道發(fā)生率下降。

據(jù)早期研究報(bào)道，神經(jīng)毒性的發(fā)生主要與患者基礎(chǔ)狀況及合用藥物相關(guān)，女性發(fā)生率高于男性，伴隨低鈣、缺氧、低蛋白、腎功能不全的患者風(fēng)險(xiǎn)較大[37]。有研究表明囊性纖維化患者使用多黏菌素E發(fā)生神經(jīng)毒性比例顯著增大[38]，此外合用神經(jīng)阻滯藥物（如骨骼肌松弛藥、鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑、激素、氨基糖苷類等）也可增加患者發(fā)生神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)[39]。

2.2 發(fā)生機(jī)制

多黏菌素誘發(fā)神經(jīng)毒性的機(jī)制主要為突觸前作用及對神經(jīng)元的損傷。早期有研究提出多黏菌素神經(jīng)損害的雙相機(jī)制即多黏菌素可通過干擾受體并抑制乙酰膽堿向突觸間隙釋放，并耗竭鈣離子，延長神經(jīng)細(xì)胞去極化[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，200 μmol/L多黏菌素E作用24 h可引起50%小鼠N2a神經(jīng)細(xì)胞凋亡，并可計(jì)量依賴性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡蛋白caspase-3/7/8/9上升，免疫組化證實(shí)N2a細(xì)胞凋亡機(jī)制涉及線粒體失活、氧化應(yīng)激和自噬相關(guān)信號通路[40]。此外，多黏菌素E還可誘導(dǎo)p-IκBα、NF-κB、COX-2、IL-1β等多種炎性因子表達(dá)增加[41]，表明多黏菌素E可直接作用于神經(jīng)元，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞損傷[42]。

2.3 處理措施

多黏菌素引起的神經(jīng)毒性外周神經(jīng)異常，大多數(shù)患者僅有輕中度損害，停藥后即可恢復(fù)，但部分嚴(yán)重病例可能發(fā)生呼吸阻滯，考慮到神經(jīng)損害癥狀表現(xiàn)多樣，難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，因此密切監(jiān)測患者狀況特別是具有高危因素患者狀況是減少神經(jīng)毒性發(fā)生的必要手段。

輸注鈣劑及膽堿酯酶抑制劑（如新斯的明等）是否可拮抗多黏菌素引起的神經(jīng)肌肉阻滯目前仍存在爭議[42]，但有觀點(diǎn)認(rèn)為與氨基糖苷類不同，多黏菌素引發(fā)的神經(jīng)阻滯為非競爭性抑制，無法被新斯的明逆轉(zhuǎn)，因此，立即停藥、及時(shí)進(jìn)行氣管插管仍是發(fā)生呼吸阻滯患者的首選治療推 薦[43]。

根據(jù)目前研究，神經(jīng)毒性的發(fā)生與藥物分布特征并無相關(guān)性[38]，監(jiān)測血藥濃度并不能預(yù)測神經(jīng)毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，準(zhǔn)確判別神經(jīng)損害癥狀，及時(shí)停用多黏菌素及神經(jīng)損害藥物仍是預(yù)防嚴(yán)重神經(jīng)毒性反應(yīng)的主要措施。

3 皮膚色素沉著

3.1 發(fā)生率與影響因素

藥物引起的皮膚色素沉著是多黏菌素B近年來臨床應(yīng)用中新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)之一，當(dāng)前此類文獻(xiàn)報(bào)道十分有限。根據(jù)Mattos等[44]的回顧性研究，多黏菌素B誘發(fā)的皮膚色素沉著主要以頭頸部為主，少數(shù)可擴(kuò)散至四肢及軀干，總體發(fā)生率約為8%（20/249），通常在用藥后7～14 d后出現(xiàn)。

皮膚色素沉著相關(guān)危險(xiǎn)因素目前不明，患者性別、年齡、用藥劑量、病原菌等因素與其發(fā)生無明顯相關(guān)性，白種人中色素沉著發(fā)生比例明顯較低（11%），推測可能與不同人種間遺傳及黑色素生成差異相關(guān)。需要注意的是，該研究僅為巴西一所醫(yī)院數(shù)據(jù)，樣本量與樣本范圍均較局限，需大范圍、多中心的調(diào)查研究。

3.2 發(fā)生機(jī)制

皮膚色素沉著反應(yīng)發(fā)生可能源于多黏菌素的促組胺釋放作用[45]，而組胺可通過組胺H2受體激活生長分化因子GDF-15促進(jìn)黑素細(xì)胞生成黑色素，造成皮膚黑色素沉著[46]。此外，通過對3例患者皮膚活檢，Mattos等[47]發(fā)現(xiàn)，患者皮膚出現(xiàn)朗罕斯細(xì)胞增生及白介素6（IL-6）的過表達(dá)，據(jù)此推測多黏菌素B誘發(fā)的皮膚色素沉著可能是一種炎性因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。表皮朗罕斯細(xì)胞是免疫反應(yīng)的重要參與者，而IL-6可抑制黑素細(xì)胞增生，其過表達(dá)可能是角質(zhì)細(xì)胞對黑素細(xì)胞炎性反應(yīng)的負(fù)調(diào)控，均提示患者皮膚存在廣泛的炎性反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致黑色素沉著，但其發(fā)生的深層機(jī)制仍待探 索。

3.3 處理措施

與伏立康唑等光敏性抗菌藥物不同，多黏菌素誘發(fā)的皮膚色素沉著并非與陽光暴露相關(guān)，避免光照對其緩解作用不明，停藥后部分患者皮膚顏色可在3～6個(gè)月內(nèi)自行恢復(fù)，然而某些患者出院2年后色素沉著仍未改善[44,47-48]，表明恢復(fù)程度可能存在較大個(gè)體差異，用藥前需要與患者交流，充分告知患者可能的風(fēng)險(xiǎn)及負(fù)擔(dān)。

4 其他不良反應(yīng)

與其他抗生素類似，多黏菌素也可引發(fā)紅疹、瘙癢、蕁麻疹、藥物熱等皮膚或全身過敏反應(yīng)，早期報(bào)道的多黏菌素E總發(fā)生率約為2%[37]。約22%患者使用多黏菌素B過程中可出現(xiàn)溫和的皮膚紅癢，無需停藥[6]。

多黏菌素局部給藥（如外用、霧化吸入、腦室或鞘內(nèi)注射、眼內(nèi)注射等）可使藥物迅速分布于靶器官，避免全身給藥帶來的不良反應(yīng)，在治療特定部位感染時(shí)有重要意義，但也易發(fā)生局部不良反應(yīng)。霧化吸入是治療多重耐藥菌肺部感染的輔助治療手段，但多黏菌素具有氣道刺激及促組胺生成作用，可能引起包括咽喉酸痛、咳嗽、支氣管收縮等氣道高敏反應(yīng)[49]。腦室或鞘內(nèi)注射多黏菌素可將藥物直接傳遞至中樞，是多重耐藥菌中樞感染的重要治療手段，但注射時(shí)（特別是大劑量）可能引發(fā)癲癇、無菌性腦膜炎、肌張力減退、膈肌麻痹和馬尾綜合征等不良反應(yīng)[42,50]，眼內(nèi)注射多黏菌素可能引發(fā)輕度結(jié)膜炎[6]。因此，使用非全身途徑給予多黏菌素時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者病情及基礎(chǔ)情況，慎重選擇給藥劑量及操作方式，避免發(fā)生局部不良反應(yīng)。

在當(dāng)前耐藥形勢下，可以預(yù)期我國多黏菌素的應(yīng)用將不斷增加，在其應(yīng)用中出現(xiàn)的腎毒性、神經(jīng)毒性及皮膚色素沉著等不良反應(yīng)值得臨床高度重視。使用多黏菌素時(shí)，應(yīng)綜合考慮患者感染程度、基礎(chǔ)狀況、藥物制劑等多種因素，謹(jǐn)慎選擇藥物種類、給藥途徑及劑量，密切監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)變化，降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。