利奈唑胺致血小板減少癥研究進展

竇林杰， 韓欣妍， 董海燕

在利奈唑胺致血小板減少癥的研究文獻中，其發(fā)生的判定標(biāo)準多以用藥前血小板計數(shù)正常（＞100×109/L）而用藥后血小板計數(shù)＜100×109/ L，或用藥前血小板計數(shù)＜100×109/L而用藥后血小板計數(shù)低于用藥前血小板基線值的75%作為血小板減少癥判定標(biāo)準[3-4]。另外，也有以血小板計數(shù)較基線下降≥30%[5-7]或減少≥100×109/L[5-6]作為判定標(biāo)準。由于利奈唑胺致血小板減少癥的判定標(biāo)準不同，且各項研究的納入標(biāo)準與排除標(biāo)準差異大，導(dǎo)致血小板減少癥的發(fā)生率研究結(jié)果差異很大（2.4%～78.6%）[4,8]。

在臨床實際中，藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥（drug induced thrombocytopenia， DIT）常常被忽略或低估，結(jié)果造成臨床用藥時往往對DIT發(fā)生風(fēng)險預(yù)測不足，導(dǎo)致患者發(fā)生出血危險以及由于被迫停藥帶來的治療風(fēng)險，這些問題在治療重癥患者多重耐藥菌感染中日益突出，特別是利奈唑胺使用時更是如此。鑒于此，本文就利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生的相關(guān)文獻進行簡要綜述，為臨床減小利奈唑胺治療風(fēng)險，提高藥物療效，優(yōu)化治療方案提供參考。

1 利奈唑胺致血小板減少癥的危險因素分析

1.1 體內(nèi)藥物暴露

目前，盡管國內(nèi)外學(xué)者針對利奈唑胺致血小板減少癥的危險因素研究結(jié)果多數(shù)仍然存在較大的差異，但均認為體內(nèi)利奈唑胺藥物暴露與血小板減少癥的發(fā)生存在相關(guān)性。Cattaneo等[9]研究發(fā)現(xiàn)9例發(fā)生利奈唑胺相關(guān)血液學(xué)毒性（包括利奈唑胺致血小板減少癥、貧血及白細胞減少癥）的患者與未發(fā)生利奈唑胺相關(guān)血液毒性患者相比，在治療的第1周內(nèi)具有較高的利奈唑胺谷濃度（Cmin）值[（9.0±6.4） mg/L比（4.9±3.7）mg/L，P＜0.01]。Tsuji等[10]使用一室貝葉斯模型（n=20）研究了利奈唑胺藥時曲線下面積（AUC0-24）與血小板減少癥的關(guān)系，結(jié)果表明隨著患者利奈唑胺體內(nèi)AUC0-24的增加，血小板計數(shù)下降（r=0.593，P＜0.01）。也有研究評估了利奈唑胺Cmin對血小板減少癥發(fā)生的影響。當(dāng)患者體內(nèi)利奈唑胺Cmin＞7.5 mg/L時發(fā)生血小板減少的概率顯著增加[11]。而Hiraki等[12]在評估利奈唑胺體內(nèi)暴露與血小板計數(shù)之間相關(guān)性研究結(jié)果表明，當(dāng)利奈唑胺Cmin＞22.1 mg/L時，血小板減少癥的發(fā)生風(fēng)險達到50%。因此，利奈唑胺體內(nèi)濃度過高可增大血小板減少癥的發(fā)生風(fēng)險。

1.2 腎功能狀態(tài)

雖然利奈唑胺主要經(jīng)非腎臟途徑清除（65%），但仍有部分經(jīng)腎臟清除（35%），腎功能不全患者可能會出現(xiàn)利奈唑胺血藥濃度升高，進而增加血小板減少癥發(fā)生的概率。越來越多的臨床研究表明，腎功能狀態(tài)與利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生也存在相關(guān)性[5，8，13-16]。陳璋璋等[17]研究表明，用藥前肌酐清除率＜50 mL/min的患者出現(xiàn)血小板減少癥的風(fēng)險是腎功能正?；颊叩?.75倍，且腎功能不全的程度不僅與是否發(fā)生血小板減少癥相關(guān)，還與血小板減少癥發(fā)生的嚴重程度相關(guān)。與之類似，Hanai等[7]發(fā)現(xiàn)肌酐清除率＜60 mL/min的患者以及進行血液透析的患者是發(fā)生利奈唑胺致血小板減少癥的高風(fēng)險人群。而Hirano等[18]發(fā)現(xiàn)，在肌酐清除率＜30 mL/min的患者中利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生率（60%）顯著高于肌酐清除率超過60 mL/min的患者（26.4%）。上述結(jié)果表明，患者腎功能不全也是利奈唑胺致血小板減少癥的危險因素之一。

然而，與上述研究結(jié)果[5，8，13-16]相矛盾，Hiraki等[19]通過群體藥動學(xué)估算利奈唑胺清除率，然后評估利奈唑胺清除率與血小板計數(shù)之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利奈唑胺總清除率與血小板計數(shù)呈較弱的相關(guān)性（r2=0.31，n=31）。Niwa等[20]則在一項42例患者回顧性研究分析中發(fā)現(xiàn)，患者基礎(chǔ)肌酐清除率（＜30 mL/min）對利奈唑胺致血小板減少癥無影響。上述相互矛盾結(jié)果的出現(xiàn)可能與納入的研究人群不同及僅限于對患者病理生理表象的分析有關(guān)。

1.3 肝功能狀態(tài)

除腎功能不全可能影響利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生外，肝功能障礙也可能通過減少藥物的代謝和清除而影響利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生[21]。在一項52例的肝硬化患者群體中，研究人員發(fā)現(xiàn)利奈唑胺致血小板減少癥（血小板計數(shù)≤50×109/ L且減少≤25%基線值）的累積發(fā)生率達51.9%（27/52）[22]。Sasaki等[23]通過群體藥動學(xué)分析表明嚴重肝硬化（Child-Pugh C級）顯著影響利奈唑胺的體內(nèi)藥動學(xué)，導(dǎo)致其清除率顯著下降（約降低50%），利奈唑胺體內(nèi)濃度上升更易發(fā)生DIT。Zhang等[24]的研究也表明，肝功能受損患者在第14天的DIT發(fā)生率明顯高于肝功能正常組（57.1%對12.5%，P＜0.001），這可能與肝功能受損情況下，藥物在體內(nèi)的蓄積有關(guān)。

除上述因素外，還有研究顯示，利奈唑胺治療的持續(xù)時間[6,18,25-26]為DIT的相關(guān)危險因素，如應(yīng)用利奈唑胺＞14 d的患者發(fā)生DIT的風(fēng)險會增加4倍[17]，另有研究表明利奈唑胺療程≥7 d可能是相關(guān)DIT發(fā)生的危險因素[22]。另一方面，體重較低[27-28]、基礎(chǔ)血小板值較低[22,27-29]、急性生理與慢性健康（APACHE II）評分較高[27]、同時使用卡泊芬凈和左氧氟沙星[28]、高齡（≥65歲）[30]等因素在不同的研究中可能是發(fā)生利奈唑胺致血小板減少癥的危險因素。造成這些研究結(jié)果差異可能是由于納入患者的人群及其生理病理狀態(tài)存在差異。

2 利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生機制

與上述利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生危險因素研究不同，迄今利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生機制的研究很少，多為個案報道且結(jié)論不一，主要集中在骨髓抑制、氧化應(yīng)激、促進肌球蛋白磷酸化及免疫介導(dǎo)等方面。

關(guān)于骨髓抑制的說法主要見個案報道，Ballesteros等[31]在1例使用利奈唑胺患者的血涂片中發(fā)現(xiàn)該患者造血障礙，表明該藥可能會產(chǎn)生骨髓抑制。另有研究發(fā)現(xiàn)在利奈唑胺治療期間發(fā)生紅細胞發(fā)育不全[32]、可逆性鐵粒幼細胞性貧血[33]、外周血血小板計數(shù)減少并在血小板計數(shù)最低時異常的成紅細胞形態(tài)和豐富的環(huán)形鐵粒幼細胞[34]，及可逆性單純紅細胞再生障礙[35]。上述早期的個例報道均表明，DIT的發(fā)生可能與骨髓抑制有關(guān)。然而，近年來，越來越多的學(xué)者對此提出質(zhì)疑。Wang等[36]評估了利奈唑胺治療后血樣中活性氧、丙二醛和膽固醇水平以及抗氧化酶的活性，發(fā)現(xiàn)與正常血小板計數(shù)組相比，血小板減少組患者血清中活性氧和丙二醛水平明顯升高，超氧化物歧化酶和過氧化氫酶水平降低。利奈唑胺致血小板減少癥中氧化應(yīng)激標(biāo)志物升高，表明氧化損傷可能是其潛在的機制。另一方面，Tajima等[37]則在一項動物實驗中發(fā)現(xiàn)利奈唑胺作用的成熟巨核細胞中肌球蛋白輕鏈2（myosin light chain 2， MLC2）的磷酸化水平升高，而MLC2具有調(diào)節(jié)血小板釋放的功能，因此利奈唑胺可能通過促進MLC2磷酸化從而抑制成熟巨核細胞釋放血小板而誘導(dǎo)血小板減少癥的發(fā)生。除上述個例報道和動物研究之外，Tsuji等[38]采用二室模型描述了利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生機制，發(fā)現(xiàn)抑制血小板生成引起血小板計數(shù)下降的估計混合物模型分數(shù)為0.97，刺激血小板清除引起的分數(shù)為0.03，由此利奈唑胺致血小板減少癥可能的機制為血小板生成被抑制。

盡管上述研究表明利奈唑胺可能抑制血小板生成，但是也有研究者通過個例報道推測利奈唑胺通過免疫抑制導(dǎo)致血小板減少癥發(fā)生。Bernstein等[39]通過對1例使用利奈唑胺并發(fā)生相關(guān)血小板減少癥的患者進行骨髓活檢，檢出充足的、正常的巨核細胞，表明利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生與骨髓抑制/血小板生成無關(guān)。而該患者在給予免疫球蛋白治療后，血小板計數(shù)下降速度減緩，提示其為免疫介導(dǎo)的DIT。另外， Pascoalinho等[40]對2例使用利奈唑胺患者血清進行藥物誘導(dǎo)的抗體測試時，鑒定出針對血小板膜糖蛋白Ib/IX、IIb/IIIa的特異性抗體，由此推測利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生可能與免疫抑制相關(guān)。

綜上所述，有關(guān)利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生可能存在多種機制，如：①利奈唑胺通過骨髓抑制，影響巨核細胞的增殖、分化，抑制血小板生成；②利奈唑胺通過影響細胞內(nèi)活性氧水平，細胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細胞損傷，血小板生成減少；③利奈唑胺通過影響MLC2的磷酸化水平，控制血小板的釋放，導(dǎo)致血小板生成減少；④利奈唑胺通過免疫介導(dǎo)反應(yīng)增加了血小板清除。在臨床使用過程中，利奈唑胺致血小板減少癥是不同情況下由不同機制引起，還是多種機制并存仍有待進一步研究。

3 利奈唑胺致血小板減少癥的防治措施

首先，在接受利奈唑胺治療的患者中，可參考文獻資料，依據(jù)不同患者發(fā)生利奈唑胺致血小板減少癥的風(fēng)險因素密切關(guān)注，并監(jiān)測血小板計數(shù)，以盡量減少利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生[7, 13, 24-25, 27, 41]。

其次，依據(jù)利奈唑胺體內(nèi)濃度監(jiān)測結(jié)果結(jié)合患者生理病理特點對患者利奈唑胺使用方案進行調(diào)整以預(yù)防DIT發(fā)生，并達到理想療效[42]。如，Pea等[43]研究發(fā)現(xiàn)在接受利奈唑胺治療并進行治療藥物監(jiān)測的患者中，Cmin維持在 2～7 mg/L或AUC0-24維持在160～300 mg·h/L可以提高臨床療效且安全性相對較高；本課題組前期研究結(jié)果[27]也表明維持Cmin在2～6.3 mg/L對于重癥患者既可達到治療有效又可降低相關(guān)利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生，因此治療藥物監(jiān)測可作為一種有效手段以降低利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā) 生。

最后，由于利奈唑胺致血小板減少癥為可逆性不良反應(yīng)，當(dāng)患者發(fā)生此種不良反應(yīng)時可通過及時停藥來應(yīng)對，必要時可輸注血小板。另外，在藥物使用期間，應(yīng)避免與誘導(dǎo)骨髓抑制的其他藥物（如抗腫瘤藥、免疫抑制劑）等合用，且密切監(jiān)視血常規(guī)。

利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)病率高，而臨床中應(yīng)用利奈唑胺的患者往往是多重耐藥革蘭陽性菌感染且病情復(fù)雜多變者；另一方面，現(xiàn)有利奈唑胺研究報道結(jié)果存在較大差異。因此，在臨床抗感染治療中，有關(guān)利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生危險因素的文獻研究結(jié)果對利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生風(fēng)險預(yù)測與防范的參考價值有限。因此，要實現(xiàn)利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生風(fēng)險的良好預(yù)測，需要考慮患者病理生理影響因素以及其對利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生機制的影響，明確之間的關(guān)聯(lián)性，為實現(xiàn)真正意義上的利奈唑胺治療風(fēng)險防范與策略優(yōu)化提供參考。