多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜胰島素抵抗的研究進(jìn)展

李慕白 陳靖馨 王婷婷 馬紅麗

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科一科，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，黑龍江哈爾濱 150040

多囊卵巢綜合征（PCOS）主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、不孕、肥胖、多毛、痤瘡等，常合并糖脂代謝異常及內(nèi)分泌代謝紊亂，遠(yuǎn)期易并發(fā)子宮內(nèi)膜癌、2 型糖尿病及心血管疾病等。研究顯示[1]，PCOS 患者中胰島素抵抗（IR）的發(fā)病率可達(dá)70%。當(dāng)機體對胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低，正常水平的胰島素不能促進(jìn)胰島素靶器官或組織對葡萄糖攝取和利用時，就會發(fā)生全身或局部的IR。有學(xué)者在PCOS 患者的子宮內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)存在局部IR 現(xiàn)象，同時全身的IR 也會對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生影響。本文通過探討和總結(jié)子宮內(nèi)膜IR 的臨床效果和作用機制，為子宮內(nèi)膜IR 的深入研究及臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 臨床應(yīng)用

1.1 改善子宮內(nèi)膜容受性

在胚胎植入過程中，子宮內(nèi)膜對胚胎的容納能力稱為子宮內(nèi)膜容受性，內(nèi)膜過薄、形態(tài)不佳或內(nèi)膜下血流灌注異常等都可導(dǎo)致其下降。李杏英等[2]給予對照組58 例PCOS 患者枸櫞酸氯米芬膠囊，在此基礎(chǔ)上給予觀察組58 例PCOS 患者蒼附導(dǎo)痰湯，發(fā)現(xiàn)治療后兩組子宮內(nèi)膜厚度均提高，內(nèi)膜螺旋動脈搏動指數(shù)、阻力指數(shù)降低，且觀察組較對照組效果更好。此外，丁彩飛等[3]發(fā)現(xiàn)，蒼附導(dǎo)痰湯可以改善PCOS 患者子宮內(nèi)膜血流狀況、提高內(nèi)膜雌激素受體、孕激素受體及整合素β3 水平，改善內(nèi)膜IR 狀態(tài)，增加內(nèi)膜容受性。

1.2 抑制子宮內(nèi)膜異常增生

PCOS 患者常伴內(nèi)分泌代謝紊亂，異常分泌的雌激素及機體的IR 長期刺激子宮內(nèi)膜，使內(nèi)膜發(fā)生異常增生病變[4]。沈宗奇等[5]研究了7 例PCOS-IR 的子宮內(nèi)膜不典型增生患者，給予口服二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35 治療后，患者的子宮內(nèi)膜完全恢復(fù)正常。蘇椿淋等[6]對43 例PCOS 伴子宮內(nèi)膜病變的患者應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35，其中30 例為子宮內(nèi)膜不典型增生患者，在治療3～9 個月后內(nèi)膜病變均完全消失。上述結(jié)果表明，雌、孕激素與二甲雙胍聯(lián)合使用，可使部分患者異常增生的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為正常狀態(tài)，為內(nèi)膜異常增生但有生育要求的患者提供了除手術(shù)外的另一種有效治療方案，在臨床上有重要意義。

1.3 降低子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生率

翟維佳[7]發(fā)現(xiàn)，106 例患不孕癥的PCOS 患者中，33 例伴有異位妊娠（EP）。另106 例患不孕癥的盆腔炎性疾病患者中，僅有11 例伴EP，提示PCOS 不孕患者EP 發(fā)生率明顯高于非PCOS 不孕患者。EP 可影響精子進(jìn)入輸卵管和受精卵著床，降低EP 發(fā)生率可有效提高患者妊娠率。張曉娟等[8]、張林東等[9]對112 例患EP 并伴IR 患者進(jìn)行研究，將僅接受宮腔鏡術(shù)后常規(guī)治療的患者作為對照組，在此基礎(chǔ)上口服二甲雙胍的患者作為試驗組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后試驗組子宮內(nèi)膜厚度明顯變薄，且與對照組比較，EP 復(fù)發(fā)率顯著降低，腰圍/臀圍比、空腹胰島素及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）也均降低，說明宮腔鏡術(shù)后服用二甲雙胍有助于EP 伴IR 患者改善IR 現(xiàn)象及減少EP 的復(fù)發(fā)。

1.4 提高妊娠率

麥婷婷等[10]將170 例超重/肥胖的PCOS 患者分為對照組90 例、實驗組80 例，對照組給予口服避孕藥治療，實驗組在此基礎(chǔ)上口服二甲雙胍，經(jīng)治療后實驗組總?cè)焉锫蕿?6%，對照組為50%。郝佳玉等[11]發(fā)現(xiàn)，患有不孕癥的80 名PCOS 患者中，40 例應(yīng)用促排卵治療的患者妊娠率為25.0%，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合蒼附導(dǎo)痰湯加減的40 例患者妊娠率為35.0%，且實驗組子宮內(nèi)膜增厚顯著高于對照組。這些結(jié)果表明采用西藥或中藥改善PCOS 患者的IR 后，能夠明顯提高患者妊娠率。

1.5 降低流產(chǎn)率

PCOS-IR 患者常因子宮內(nèi)膜病變導(dǎo)致流產(chǎn)率增高。孫東霞等[12]將80 例需體外受精/卵細(xì)胞漿內(nèi)單精子顯微注射（IVF/ICSI）助孕的PCOS-IR 患者隨機分為二甲雙胍組和對照組，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用二甲雙胍治療可以明顯降低患者流產(chǎn)率。鄒燕等[13]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用達(dá)英-35 的PCOS-IR 患者妊娠率為27.5%，流產(chǎn)率為15.0%；應(yīng)用達(dá)英-35 與二甲雙胍的PCOS-IR 患者妊娠率為40.0%，流產(chǎn)率為7.5%。Palomba 等[14]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用輔助生殖技術(shù)受孕的PCOS 患者中接受二甲雙胍治療后流產(chǎn)率明顯降低。這表明二甲雙胍可提高PCOS 患者妊娠率，且妊娠期間服用二甲雙胍可有效降低PCOS患者的流產(chǎn)率。

2 藥物治療改善子宮內(nèi)膜IR 可能的分子機制

目前研究認(rèn)為，IR 的分子機制主要包括PI3K/Akt 信號通路異常、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（Glut4）表達(dá)異常、胰島素受體底物（IRS）磷酸化異常。IRS/PI3K/Akt/Glut4 通路受損，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙導(dǎo)致葡萄糖攝取下降，使PCOS 患者子宮內(nèi)膜產(chǎn)生局部IR[15]。子宮內(nèi)膜具有攝取葡萄糖的能力，而伴有高胰島素血癥的PCOS 患者子宮內(nèi)膜中IRS-1、AS160 和Glut4 的胰島素信號通路存在缺陷，導(dǎo)致糖攝取障礙[16]，促使子宮內(nèi)膜局部產(chǎn)生IR。

2.1 調(diào)節(jié)PI3K/Akt 信號通路

PI3K/Akt 通路與PCOS-IR 的病變過程關(guān)系密切。李麗華[17]發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者與非PCOS 患者相比血清胰島素樣生長因子1（IGF-1）、子宮內(nèi)膜中PI3K、Akt和p-Akt 水平明顯升高，且表達(dá)水平與HOMA-IR 呈正相關(guān)。Zhang 等[18]研究表明，PCOS 模型小鼠與正常小鼠相比子宮p110-PI3K、p85-PI3K 表達(dá)顯著降低。上述結(jié)果提示，PCOS 子宮內(nèi)膜PI3K/Akt 通路可能存在雙向變化過程，PI3K/Akt 通路功能受損或通路活化都有可能與PCOS-IR 有關(guān)[15]。馬欣等[19]發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者子宮內(nèi)膜的PI3K 表達(dá)水平要明顯高于非PCOS 患者，其中PCOS-IR 患者的PI3K 表達(dá)水平最高。金晶晶[20]的研究表明，PCOS-IR 大鼠肝臟和卵巢組織中PI3K 和Akt 的mRNA 及其磷酸化蛋白表達(dá)顯著低于正常大鼠，給予二甲雙胍治療后可促進(jìn)兩者mRNA表達(dá)，升高p-PI3K 和p-Akt 的蛋白水平，改善PCOS的IR 狀態(tài)。

2.2 調(diào)節(jié)Glut4 表達(dá)

多項實驗發(fā)現(xiàn)，作為胰島素敏感的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，Glut4 表達(dá)降低會減少細(xì)胞對葡萄糖的攝取和利用，使糖代謝出現(xiàn)異常。李慕白等[21]將36 例PCOS-IR患者分為不服用任何藥物的對照組、媽富隆組及服用小檗堿聯(lián)合媽富隆的聯(lián)合組，在口服藥物3 個月后，聯(lián)合組胰島素受體、Glut4 的表達(dá)均上升。翟軍等[22]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療后患者子宮內(nèi)膜HOMA-IR 與Glut4 表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，說明二甲雙胍可通過上調(diào)子宮內(nèi)膜Glut4 的表達(dá)，改善子宮內(nèi)膜IR[23]。董雙千[24]運用補腎化痰法對PCOS 患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)二至合啟宮方聯(lián)合復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮可通過增加子宮內(nèi)膜Glut4 的表達(dá)，改善子宮內(nèi)膜IR。王錚等[25]發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰化瘀方可減輕PCOS 模型大鼠體質(zhì)量、改善高雄激素血癥和IR，提高Glut4 表達(dá)水平。上述證據(jù)表明，增加子宮內(nèi)膜Glut4 的表達(dá)水平，有助于改善PCOS 患者子宮內(nèi)膜IR 狀態(tài)。

2.3 調(diào)節(jié)胰島素受體底物

IRS 是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要蛋白，其中最主要的是IRS-1 和IRS-2，磷酸化的IRS 使下游PI3K 激活，PI3K 活性增強，糖轉(zhuǎn)運過程被促進(jìn)[26]，IRS 磷酸化異常會導(dǎo)致PI3K 活性受到抑制，糖轉(zhuǎn)運過程受阻，機體產(chǎn)生IR。盛惠等[27]通過實驗發(fā)現(xiàn)，PCOS-IR 患者子宮內(nèi)膜組織中IRS-1 和IRS-2 蛋白的表達(dá)和酪氨酸磷酸化程度均低于正常女性，認(rèn)為PCOS-IR 患者子宮內(nèi)膜的IRS-1 和IRS-2蛋白表達(dá)及酪氨酸磷酸化的程度異常導(dǎo)致受體后信號傳導(dǎo)障礙，促進(jìn)子宮內(nèi)膜局部產(chǎn)生IR。王瑋等[28]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過增加IRS-1、IRS-2 蛋白的表達(dá)水平，提高酪氨酸磷酸化程度，改善PCOS 大鼠子宮內(nèi)膜IR。

綜上所述，PCOS 是育齡期婦女中最常見的生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病之一。IR 對PCOS 女性生殖功能有重要影響，尤其子宮內(nèi)膜局部IR，是導(dǎo)致PCOS 患者妊娠率、子宮內(nèi)膜容受性下降、子宮內(nèi)膜異常增生甚至子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的重要因素。應(yīng)用中西醫(yī)治療改善子宮內(nèi)膜IR 可提高患者的臨床妊娠率、降低流產(chǎn)率、改善子宮內(nèi)膜容受性、抑制子宮內(nèi)膜不典型增生、降低子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生率。子宮內(nèi)膜IR 的發(fā)生機制錯綜復(fù)雜，目前多認(rèn)為主要是PI3K/Akt/Glut4/IRS 通路受損所致。然而，目前中西醫(yī)治療多關(guān)注對PCOS 全身IR 的改善，針對PCOS 患者子宮內(nèi)膜局部IR 的研究相對較少。因此，深入子宮內(nèi)膜IR 進(jìn)而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜病變的研究，明確其臨床療效和調(diào)控機制具有重要臨床意義。