內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)和挖除術(shù)治療消化道黏膜下腫瘤的研究進展

張艷飛 綜述 蘇秉忠 審校

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，呼和浩特 010050)

消化道黏膜下腫瘤(submucosal tumor，SMT)，也稱上皮下腫瘤(subepithelial tumor，SET)，是指來源于黏膜肌層、黏膜下層和固有肌層的腫瘤。SMT一般是良性的，但胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor，NET)和顆粒細(xì)胞瘤(granular cell tumor，GCT)均有惡變傾向[1]。SMT通常無特異性臨床癥狀，隨著消化內(nèi)鏡檢查的普及，越來越多的SMT被檢出。

Nishida等[2]認(rèn)為有癥狀的SMT和組織學(xué)證明惡性或潛在惡性的SMT均應(yīng)接受手術(shù)；SMT>5 cm、存在高危特征(邊界不規(guī)則、內(nèi)部回聲不均勻、增強掃描不均勻強化)及隨訪中逐漸增大，也建議手術(shù)；較小的SMT是否接受手術(shù)存在爭議。UK指南[3]推薦直徑<2 cm的GIST相對安全，可通過超聲內(nèi)鏡每年隨訪，如果進行性生長，可再行活檢或切除。亞洲共識[4]指出GIST直徑<2 cm且沒有惡變征象(邊界不規(guī)則、潰瘍、出血、囊性變、壞死或回聲不均勻)可進行密切隨訪，但也不能排除潛在惡性，應(yīng)告知患者這種可能性，對于非胃來源的GIST，不管腫瘤大小與形態(tài)，均推薦手術(shù)。但手術(shù)創(chuàng)傷大、恢復(fù)慢，術(shù)后生活質(zhì)量不同程度受到影響，內(nèi)鏡下治療操作時間短、術(shù)后疼痛輕、住院時間短、醫(yī)療費用低，已成為研究熱點。本文對內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)及其延伸技術(shù)內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)(endoscopic submucosal excavation，ESE)治療SMT的研究進展進行文獻總結(jié)。

1 ESD

ESD是利用各種電刀對>2 cm的病變進行黏膜下剝離的內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)。1998年Hosokawa等[5]最早報道使用頂端帶有絕緣陶瓷圓球的電刀(IT刀)對直徑11～20 mm的早期胃癌進行一次性整塊切除。2006年ESD開始在我國應(yīng)用于臨床，最初主要適應(yīng)證為消化道早期癌及癌前病變[6]。隨著ESD的廣泛開展和日益成熟，ESD適應(yīng)證擴大，逐漸應(yīng)用于黏膜下病變[7]。2015年歐洲胃腸內(nèi)鏡協(xié)會(European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE)指南[8]提到，ESD的適應(yīng)證包括食管GIST、胃GIST和NET、結(jié)直腸NET，但關(guān)于安全性和有效性的證據(jù)有限。張靜等[9]報道ESD主要適用于源于黏膜肌層或黏膜下層SMT，ESD組完整切除率(76.0%)明顯高于內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)組(43.8%)。對于來源于固有肌層的SMT，既往多主張外科手術(shù)或定期隨訪，但越來越多臨床研究證實ESD切除固有肌層SMT的可行性。Meng等[10]對126例直徑<2 cm的GIST進行回顧性研究，75例接受ESD，51例接受腹腔鏡手術(shù)，平均隨訪3.37年(1～7年)，2組復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計學(xué)差異(2.67% vs. 1.96%，P=0.41)，但手術(shù)時間[(63.59±34.41) min vs.(79.12±43.47) min，P=0.04]、出血量[(8.53±15.89)ml vs. (17.16±18.90 ml，P=0.01]和住院時間[(6.60±2.70)d vs.(10.37±3.50)d，P<0.001]差異有顯著性，認(rèn)為對于直徑較小的SMT，ESD優(yōu)于腹腔鏡手術(shù)。An等[11]對168例起源于固有肌層的GIST行ESD，平均大小為1.5 cm(0.5～6.0 cm)，整塊切除率為100%，胃壁缺損發(fā)生率為42.3%，延遲出血發(fā)生率為1.2%，均經(jīng)金屬夾治療，平均隨訪25個月(6～67個月)，無局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，腫瘤形狀是術(shù)中胃壁缺損的獨立危險因素(OR=29.82，95%CI：10.87～81.80，P<0.001)。Qi等[12]回顧性研究412例ESD治療結(jié)直腸SMT，其中358例(86.9%)獲得完整切除，13例(3.2%)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥包括出血和穿孔，28例(6.8%)出現(xiàn)術(shù)后電凝綜合征。同普通醫(yī)生相比，內(nèi)鏡專家的完整切除率較高(78.5% vs.88.5%)，嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)率較低(9.2% vs.2.0%)。結(jié)腸SMT更易出現(xiàn)不完整切除(19.6% vs.11.3%)、嚴(yán)重并發(fā)癥 (8.7% vs.1.6%)及術(shù)后電凝綜合征 (16.3% vs.4.1%)。SMT起源于固有肌層和直徑≥20 mm增加術(shù)后電凝綜合征的發(fā)生率(22.7% vs.5.9% 和31.3% vs.5.8%)。Chen等[13]回顧性研究239例直徑<20 mm經(jīng)ESD治療的結(jié)直腸類癌，整塊切除率為100%，216例腫瘤組織完整切除(90.38%)，8例出現(xiàn)并發(fā)癥(3.35%)；結(jié)腸類癌更易出現(xiàn)非完整切除及相關(guān)并發(fā)癥，平均隨訪52個月(25～94個月)，所有患者未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，6例(2.51%)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，淋巴血管侵犯是轉(zhuǎn)移的危險因素。He等[14]對224例ESD治療上消化道SMT進行研究，208例(92.9%)獲得整塊切除，16例(7.1%)出現(xiàn)手術(shù)失敗(5.3%，12例)或嚴(yán)重并發(fā)癥(1.8%，4例)，其中87例 (38.8%)起源于黏膜肌層，23例(10.3%)起源于黏膜下層，114例(50.9%)起源于固有肌層，隨訪3個月，3例(1.3%)通過EUS檢測到腫瘤殘留，隨訪12個月無復(fù)發(fā)。Bang等[15]對9項研究包括288例290處SET(44例起源于黏膜下層，246例起源于固有肌層)進行meta分析，總體完整切除率86.2%(95%CI：78.9～91.3)，黏膜下層病變的完整切除率為91.4% (95%CI：77.9 ～97) ，固有肌層病變完整切除率為84.4%(95%CI：78.7～88.8)，總體穿孔率為13% (95%CI:9.4～17.6)。

上述研究表明，對于來源于黏膜肌層和黏膜下層的SMT，如平滑肌瘤、脂肪瘤，ESD一般都能一次性完整切除，對于類癌，ESD可以有效切除直徑<20 mm結(jié)直腸類癌，但結(jié)腸類癌更易出現(xiàn)不完整切除及并發(fā)癥，腫瘤特征和分期決定遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，長期隨訪是必要的。對于來源于固有肌層的SMT，ESD也是可行的，但是出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險相對較高，腫瘤部位、大小及形狀和內(nèi)鏡專家的經(jīng)驗影響完整切除率和并發(fā)癥發(fā)生率。Chun等[16]認(rèn)為腫瘤直徑≤20 mm和滑動征陽性是較好的適應(yīng)證。

2 ESE

ESE也有稱為內(nèi)鏡下剜除術(shù)(endoscopic enucleation，EEN)，是應(yīng)用ESD相關(guān)器械和技術(shù)，對SMT進行剝離切除的一種微創(chuàng)技術(shù)，實質(zhì)是ESD技術(shù)應(yīng)用的延伸，ESE的剝離器械和止血附件與ESD一樣，只是ESE操作(尤其對于固有肌層腫瘤)難度更大，對術(shù)者經(jīng)驗、手術(shù)器械以及助手配合要求更高。ESE由周平紅等[17]2008年首先提出并命名，并對86例SMT進行ESE治療，成功率為91.9%(79/86)，2例(2.3%)出現(xiàn)術(shù)中大出血，無遲發(fā)出血，穿孔發(fā)生率為4.7%(4/86)，83例隨訪1～22個月，無一例病變殘留和復(fù)發(fā)。張明黎等[18]回顧性分析ESE治療108例SMT，最大徑0.5～5.5 cm，平均2.1 cm，102例(94.4%)病變一次性完整切除，術(shù)中穿孔19例(17.6%)，其中1例轉(zhuǎn)腹腔鏡手術(shù)，18例在內(nèi)鏡下有效縫合，術(shù)中出血0～50 ml ，無術(shù)后出血，9例失訪，其余99例隨訪1～24個月，無一例復(fù)發(fā)。王穎等[19]對86例胃GIST行ESE，100%完整挖除，手術(shù)出血率為5.8%(5/86)，其中術(shù)中大出血1例，術(shù)后延遲性出血4例，穿孔率為10.5%(9/86)，復(fù)發(fā)率為5.8%(5/86)，其中5例為中度危險者，1例為高度危險者。葉麗萍等[20]對起源于胃固有肌層的116例SMT行ESE，成功挖除腫瘤112例(96.6%)，術(shù)中出血9例(7.8%)，術(shù)中穿孔20例(17.2%)，術(shù)后出血3例(2.6%)，需要外科干預(yù)5例(4.3%)，中位隨訪時間12個月，隨訪期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留及復(fù)發(fā)。Zhang等[21]對212例起源于胃固有肌層的SMT行ESE進行回顧性分析，腫瘤平均大小16.5 mm，204例(96.2%)獲得完整切除，直徑<2 cm(98.0%)組完整切除率明顯高于直徑>2 cm(91.9%)組(P=0.035)，其中32例發(fā)生穿孔(15.1%)，9例(4.2%)出現(xiàn)術(shù)中大出血，胃底和胃體穿孔率明顯高于胃竇(21.5%，11.5%，0%；P=0.036)。Jeong等[22]對60例SMT行EEN，成功率92.3%，腫瘤平均大小13.8 mm(5～30 mm)，完整切除率與腫瘤部位相關(guān)，賁門、中/下胃體(100%)和高位胃體(96%)的完整切除率高于胃底(75%)和胃竇(50%)，胃底(50%)的穿孔率顯著高于其他部位(賁門0%，高位胃體4%)(P<0.001)。早期ESE多采用病灶表面黏膜環(huán)形切除，但術(shù)后可能遺留深大潰瘍影響愈合，且易出現(xiàn)遲發(fā)出血及穿孔，近年來，國內(nèi)學(xué)者在傳統(tǒng)ESE基礎(chǔ)上又提出一些改良方法，比如縱行、橫行以及十字形切口的方法。葉麗萍等[23]對112例SMT進行對照研究，環(huán)形組41例，十字組47例，結(jié)果顯示十字組在縮短手術(shù)操作時間、降低出血與穿孔發(fā)生率、縮短ESE術(shù)后住院時間、促進ESE術(shù)后創(chuàng)面早期愈合方面均優(yōu)于環(huán)形組。張明黎等[18]認(rèn)為最大徑2 cm以內(nèi)的SMT，自瘤體中央做線形切口或十字切口，2 cm以上的SMT沿瘤體一側(cè)做環(huán)形切口。

早期經(jīng)驗認(rèn)為對于來源于黏膜肌層和黏膜下層的SMT，不管病變大小，ESE均能一次完整切除；對于來源于固有肌層的SMT，ESE切除病變的同時往往伴有消化道穿孔，不主張勉強切除；對于消化道腔外病變不適合行ESE[17]。郭花等[24]認(rèn)為ESE適用于瘤體直徑<3 cm、位于固有肌層或黏膜肌層。部分起源于固有肌層的GIST向腔外生長或貼近漿膜層，ESE不能完整切除這些貼近漿膜層的腫瘤，通常建議全層切除采用主動穿孔措施。

3 并發(fā)癥

穿孔與出血是最常見的并發(fā)癥。ESD治療SMT穿孔率為13%～42.3%[11，15]，ESE穿孔率為6.1%～17.6%[18～21]，起源于固有肌深層的SMT更容易發(fā)生穿孔。術(shù)中穿孔多是由于反復(fù)電凝止血導(dǎo)致局部黏膜缺血，也與病灶未能充分抬舉有關(guān)，可通過及時準(zhǔn)確止血、多次黏膜下注射等方式來預(yù)防穿孔。隨著內(nèi)鏡下縫合技術(shù)和設(shè)備的不斷進步，穿孔一般可以內(nèi)鏡下得到修補。金屬夾縫合法是最常用的穿孔縫合技術(shù)，根據(jù)穿孔大小不同，可采用“吸引-夾閉-縫合”或“網(wǎng)膜墊縫合”技術(shù)[25]，也可采用尼龍圈聯(lián)合鈦夾技術(shù)進行缺損修補[26]。對于食道穿孔，Zhang等[27]采用術(shù)后植入可回收自膨式全覆膜金屬支架，術(shù)后1～2周即可取出支架。OverStitch系統(tǒng)是一個已經(jīng)上市的內(nèi)鏡下全層縫合設(shè)備，需要使用雙通道內(nèi)鏡，Kantsevoy等[28]首次將OverStitch縫合技術(shù)應(yīng)用到人體，但要求有效針距在3～4 mm以上，不適于小缺損的修補。Over-The-Scope夾(Over-The-Scope Clip，OTSC)是一個形狀像夾子的全層縫合設(shè)備，一旦釋放不能恢復(fù)，有關(guān)OTSC修補消化道損傷及處理出血的報道較多，有望在主流內(nèi)鏡應(yīng)用，值得在每一個配備良好的內(nèi)鏡中心推廣[29]。

出血包括術(shù)中出血和延遲出血。既往研究顯示，ESD術(shù)中均有不同程度出血，內(nèi)鏡下難以控制的大出血發(fā)生率約3.8%[30]，延遲出血發(fā)生率約1.2%[11]。ESE術(shù)中出血率4.2%～9.1%[19～21，31]，延遲出血率2.6%～3.0%[20，31]。術(shù)中大出血是致命的，而且視野模糊手術(shù)難以為繼，因此，術(shù)中更多時間要用于預(yù)防出血及止血。小血管可以直接采用氬離子凝固術(shù)(argon plasma coagulation，APC)或IT刀電凝，大血管要用熱活檢鉗處理，一旦出血發(fā)生，APC、熱活檢鉗、金屬夾或混合刀均可以用來止血。腫瘤切除后，創(chuàng)面的小血管要用APC燒灼，必要時金屬夾夾閉血管。黃文生等[32]報道ESD并發(fā)出血的主要影響因素包括病灶部位(如近端胃、回盲部與低位直腸)、大小、是否伴有纖維化和潰瘍、有無合并癥以及操作時間、術(shù)后病理類型等。通過術(shù)前內(nèi)鏡下檢查對病灶生物學(xué)特征進行預(yù)判，術(shù)中合理謹(jǐn)慎地處理病灶，術(shù)后進行藥物預(yù)防，可有效降低出血率。

部分ESD及ESE患者會出現(xiàn)菌血癥，但發(fā)生概率很低，較少出現(xiàn)感染并發(fā)癥，一般不需要預(yù)防性使用抗生素。Kawata等[33]分析101例食管ESD 424份血培養(yǎng)，術(shù)后菌血癥發(fā)生率為1%(95%CI：0～5%)，未出現(xiàn)感染癥狀或需要抗生素治療，且術(shù)后發(fā)熱與菌血癥無關(guān)。Izumi等[34]回顧性分析199例結(jié)直腸ESD，術(shù)后發(fā)熱與年齡(OR=1.04，95%CI：1.01～1.07，P=0.009)及病變大小(OR=1.05，95%CI：1.03～1.08，P=0.0002)密切相關(guān)，高齡及較大腫瘤更易出現(xiàn)ESD術(shù)后發(fā)熱，但概率很低，而且菌血癥并非發(fā)熱原因。Li等[35]回顧性分析ESE治療122例胃固有肌層病變，術(shù)前菌血癥的陽性率為0%，術(shù)后15 min菌血癥的陽性率為2.5%，均未出現(xiàn)膿毒癥，手術(shù)時間和腫瘤大小可能影響菌血癥的發(fā)生，胃穿孔也可能影響到菌血癥的發(fā)生。

ESD和ESE切除起源于固有肌層的病變，由于手術(shù)時間長，空氣注入多，麻醉復(fù)蘇后會導(dǎo)致患者不同程度腹痛，胃腸道氣體潴留引起腹部脹痛是最常見的。Baniya等[36]對4個隨機對照研究共391例ESD進行meta分析，空氣組和CO2組術(shù)后最嚴(yán)重疼痛存在統(tǒng)計學(xué)差異(MD，-7.41，95%CI：-13.6～-1.21，P=0.020)，但手術(shù)時間、潮氣末CO2、穿孔率及術(shù)后出血無顯著差異，CO2組總體不良反應(yīng)顯著低于空氣組(OR=0.51，95%CI：0.32～0.84；P=0.007)。Shi等[37]通過對ESE切除GIST過程中注入空氣和CO2進行對照研究，與空氣組相比，CO2組患者在不同時間點疼痛評分顯著降低[1 h：(21.2±3.4)分 vs.(61.5±1.7)分；3 h：(8.5±0.7)分vs.(42.9±1.3)分；6 h：(4.4±1.6) 分vs.(27.6±1.2)分；24 h：(2.3±0.4) 分 vs.(21.4±0.7)分，P<0.05]，CO2組視覺模擬評分(Visual Analog Scale，VAS)為0的百分比顯著高于空氣組[1 h：(60.7±1.4)% vs.(18.9±1.5)%；3 h：(81.5±2.3)% vs.(20.6±1.2)%；6 h：(89.2±0.7)% vs.(36.8±0.9)%；24 h：(91.3±0.8)% vs.(63.8±1.3)%，P<0.05]，且CO2組肛門排氣情況也優(yōu)于空氣組。因此，ESD、ESE術(shù)中注入CO2可以顯著緩解術(shù)后疼痛和不適等不良反應(yīng)。

4 小結(jié)

ESD、ESE治療SMT技術(shù)可行，對于起源于黏膜肌層、黏膜下層及固有肌淺層的SMT，一般可以完整切除，對于固有肌深層病變和有惡變傾向的SMT，適應(yīng)證需要進一步研究。盧矯陽等[38]認(rèn)為超聲內(nèi)鏡下位于固有肌層、直徑<3 cm、邊緣規(guī)則且CT 或超聲內(nèi)鏡證實無消化道外轉(zhuǎn)移的腫瘤，可行內(nèi)鏡固有肌層腫瘤切除術(shù)。姚禮慶等[39]認(rèn)為胃GIST內(nèi)鏡切除指征包括：腫瘤直徑<7 cm，核分裂像<5個/50HPF，腔內(nèi)為主型，瘤體2/3位于胃腔內(nèi)，食管胃交界處GIST，醫(yī)師具有較高的內(nèi)鏡操作水平。沈珊珊等[40]對426例上消化道SMT研究認(rèn)為，>2 cm、起源于黏膜下層的病變常需要采用ESD，病灶起源超過黏膜下層達到固有肌層可以謹(jǐn)慎應(yīng)用ESE。

隨著內(nèi)鏡下治療水平、止血技術(shù)、縫合技術(shù)的提高，內(nèi)鏡新器械的不斷開發(fā)及應(yīng)用，消化道SMT的內(nèi)鏡治療適應(yīng)證不斷擴大，穿孔及出血等不再是限制內(nèi)鏡治療的問題，針對不同部位、層次、組織類型的SMT，內(nèi)鏡下治療方法不同，且各有利弊，操作者需根據(jù)當(dāng)?shù)卦O(shè)備條件和技術(shù)水平，選擇合適的治療方法，從而完整切除病變，減少并發(fā)癥及術(shù)后復(fù)發(fā)率。對于有潛在惡變或轉(zhuǎn)移可能的SMT，如GIST、類癌等，內(nèi)鏡下很難判斷創(chuàng)面有無腫瘤殘留及周圍是否有腫瘤浸潤，術(shù)后仍應(yīng)進行內(nèi)鏡和EUS隨訪。