泛耐藥肺炎克雷伯菌混合感染病例的抗感染策略分析

白靖 劉紫琪 田園 劉明峰 周霞瑾 劉江,*

(1 河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院藥學部，石家莊 050011；2 河北醫(yī)科大學，石家莊 050017)

CHINET細菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示[1]，腸桿菌科細菌中出現(xiàn)碳青霉烯類耐藥株，其中以肺炎克雷伯菌最多，為重癥監(jiān)護病房(ICU)最常見的多重耐藥菌之一。隨著碳青霉烯類抗菌藥物在臨床使用量的增加，肺炎克雷伯菌對其耐藥率呈上升趨勢，而耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌往往對頭孢類、喹諾酮類等其他常用抗菌藥物耐藥[2]，臨床面臨選擇抗感染方案困難和感染易反復、難以控制的局面，因其所致感染的病死率高，美國疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)細菌耐藥威脅報告中將其列為最高級別“緊急威脅”[3]。本文以泛耐藥肺炎克雷伯菌肺部感染、血流感染病例的臨床用藥過程為例，分析探討泛耐藥肺炎克雷伯菌感染的治療，旨在提高對多重耐藥肺炎克雷伯菌感染的重癥患者的治療水平，供臨床遇到此類難治性感染病例時參考。

1 病例資料

1.1 基本信息

患者，男，67歲，因“間斷發(fā)熱3個月，加重伴呼吸困難半月”入院?；颊哂?個月前無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)肢體活動不利、言語不利、吞咽困難，伴有進食嗆咳，當時就診于外院，診斷為左側(cè)腦梗死，治療期間出現(xiàn)發(fā)熱，最高達41℃，同時可間斷咳出黃濃痰，考慮存在肺部感染，分別予以莫西沙星、哌拉西林鈉/三唑巴坦鈉及亞胺培南/西司他丁鈉抗感染治療約1個月，肺部感染明顯好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)入康復科進行康復治療，約1個月前患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，伴咳黃色黏痰，治療2周無好轉(zhuǎn)，病情逐漸加重，于半月前因呼吸困難轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學科治療，予以氣管插管、呼吸機輔助呼吸、抗感染、營養(yǎng)支持、減停免疫抑制劑等綜合處理，痰培養(yǎng)結(jié)果為鮑曼不動桿菌，予以舒巴坦鈉聯(lián)合替加環(huán)素抗感染治療，后病情改善不明顯，近3日出現(xiàn)尿量較前減少，脫機困難，為進一步治療轉(zhuǎn)入我院?；颊呒韧阅I衰病史5年，行透析治療(2次/周)，于2年4個月前行腎移植手術(shù)，平時使用抗排異藥物；既往糖尿病病史2年余，平時口服鹽酸二甲雙胍、瑞格列奈藥物治療，血糖控制可。

外院查血常規(guī)示：白細胞(WBC)12.46×109/L，中性粒細胞百分比(NE%)89.15%，血紅蛋白(HGB)97.5g/L，血小板計數(shù)(PLT)212×109/L；降鈣素原(PCT)5.64ng/mL，C-反應蛋白(CRP)188mg/L；血生化：肌酐(Cr)95.4μmol/L，尿素氮19.4mol/L。外院痰培養(yǎng)提示泛耐藥鮑曼不動桿菌，對碳青霉烯等臨床常用抗菌藥物均耐藥；胸片報告：左肺炎癥，左側(cè)胸腔積液。入ICU診斷為“重癥肺炎、呼吸衰竭、腦梗死后遺癥、2型糖尿病、腎移植術(shù)后”。

1.2 主要用藥過程

入院后，根據(jù)病史和外院的相關(guān)檢查，考慮：①患者住院時間長達3個月，感染明確，為肺部感染；②外院痰培養(yǎng)為泛耐藥鮑曼不動桿菌，對目前臨床常用抗菌藥物均耐藥，外院給予舒巴坦鈉聯(lián)合替加環(huán)素治療后病情改善不明顯。因此，留取患者的痰、血培養(yǎng)后，綜合患者的重癥感染情況及肌酐清除率，給予靜脈滴注頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉3g q8h+替加環(huán)素50mg q12h+美羅培南1g q8h抗感染治療。住院第3天，患者24h尿量100mL，Cr增至196μmol/L，行連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(continuous venovenous hemodiafiltration,CVVHDF)治療，同時痰、血培養(yǎng)回報：泛耐藥肺炎克雷伯菌，對美羅培南、亞胺培南均耐藥?；颊叻尾扛腥久鞔_，并繼發(fā)血流感染，目前病原體明確，考慮泛耐藥肺炎克雷伯菌的難治性，臨床藥師建議停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，繼續(xù)應用替加環(huán)素50mg q12h，美羅培南加大劑量為2g q8h，延長輸注時間為4h?？垢腥局委熐?d，患者仍每日發(fā)熱，但體溫高峰呈下降趨勢(39～38.2℃)，監(jiān)測血白細胞、中性粒細胞百分比及PCT均較前下降。用藥第5天，患者體溫下降至正常，并未再出現(xiàn)發(fā)熱，復查血常規(guī)示：WBC 4.28×109/L，NE% 75.48%，HGB 109g/L，PLT 178×109/L，PCT 0.44ng/mL；復查胸片可見肺炎情況較前明顯好轉(zhuǎn)?；颊咭话闱闆r明顯改善，繼續(xù)此方案治療，第17天患者停CVVHDF治療，行間斷透析治療，美羅培南減量至1g q8h繼續(xù)聯(lián)合替加環(huán)素50mg q12h治療，期間復查兩次血、痰培養(yǎng)結(jié)果為陰性，啟用免疫抑制劑治療方案，第22天轉(zhuǎn)出ICU繼續(xù)康復治療，轉(zhuǎn)出后一周隨訪患者體溫仍正常。

2 分析與討論

隨著碳青霉烯耐藥的肺炎克雷伯菌檢出率的日益上升，其抗感染治療已成為當前臨床面臨的難題。2016年CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率均大于15%[4]。由于碳青霉烯耐藥的肺炎克雷伯菌往往對頭孢類、喹諾酮類等其他常用抗菌藥物耐藥，僅對潛在的抗菌藥物替加環(huán)素和多黏菌素敏感，而多黏菌素在我國大陸批準上市時間尚短，價格昂貴且臨床用藥經(jīng)驗不足，臨床用藥選擇困難?；颊咄庠涸鴻z出泛耐藥鮑曼不動桿菌，根據(jù)《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》和多項研究結(jié)果，采用兩藥甚至三藥聯(lián)合方案治療泛耐藥鮑曼不動桿菌優(yōu)于單藥治療的效果[5-6]，考慮患者長達3個月的住院病史，應用以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療策略，但外院治療史表明患者應用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉方案病情改善不明顯，遂初始方案決定在替加環(huán)素(50mg q12h)聯(lián)合頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(3g q8h)基礎(chǔ)上，加用美羅培南(1g q8h)。

治療前3d患者雖每日有發(fā)熱，但體溫高峰呈下降趨勢，證明此方案有一定治療效果。入院第3天，患者血、痰培養(yǎng)均提示為泛耐藥肺炎克雷伯菌，藥敏結(jié)果顯示對亞胺培南、美羅培南的最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC)≥16mg/L。查閱文獻資料提示[7]：在聯(lián)合用藥方案中包含碳青霉烯組的臨床療效優(yōu)于未包含組，因此可以繼續(xù)應用此方案；對于碳青霉烯耐藥的肺炎克雷伯菌治療方案中，即使MIC值達到16mg/L，美羅培南的聯(lián)合方案組病死率更低，甚至推薦MIC值達到32mg/L時繼續(xù)應用美羅培南聯(lián)合方案，且推薦美羅培南加大劑量為2g q8h，延長輸注時間為4h[8]?！稄V泛耐藥革蘭陰性菌感染的實驗診斷、抗菌治療及醫(yī)院感染控制：中國專家共識》[9]推薦：碳青霉烯類抗菌藥物用于治療碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌(CRE)感染時應加大劑量(如美羅培南2g q8h)給藥。因美羅培南為水溶性小分子物質(zhì)，靜脈注射后約70%以藥物原型從腎臟排出，患者雖有慢性腎衰病史，但目前行CVVHDF治療，通過彌散和對流方式清除溶質(zhì)，對美羅培南的清除遠高于普通透析的單一彌散，亦為行持續(xù)腎替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)時美羅培南給藥劑量的考慮因素[10-13]，但應密切監(jiān)測腎功能的變化情況，同時考慮舒巴坦鈉對腎功能的影響，停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，臨床藥師監(jiān)測患者腎功能指標及尿量無惡化趨勢，未發(fā)生不良反應。目前多項臨床研究表明，碳青霉烯類抗菌藥物的游離藥物濃度超過MIC的時間占給藥間隔的百分比(%T＞MIC)達到40%，就可有較佳的殺菌作用，美羅培南2g q8h延長輸注4h獲得的%T＞MIC值可達到75%(MIC值=16mg/L時)[14]?？偨Y(jié)前期臨床抗感染工作發(fā)現(xiàn)，對于多重耐藥菌的感染，碳青霉烯延長輸注時間可收到較滿意的治療效果。說明書中美羅培南配制溶液在24℃條件下6h內(nèi)穩(wěn)定，延長輸注4h給藥方案可行。因替加環(huán)素主要經(jīng)膽道/糞便排泄消除，行CRRT時可不調(diào)整劑量。優(yōu)化治療方案(美羅培南加大劑量2g q8h，延長輸注4h)2d后，患者體溫降至正常，未再發(fā)熱。值得注意的是，碳青霉烯耐藥的肺炎克雷伯菌血流感染，抗感染療程至少2周以上，一旦停藥過早有可能感染復發(fā)，治療會更加困難。本患者在ICU抗感染治療21d，期間復查兩次血、痰培養(yǎng)結(jié)果為陰性，轉(zhuǎn)科后一周隨訪體溫仍正常。

3 小結(jié)

患者抗感染控制滿意，總結(jié)分析其原因，可能是碳青霉烯雖然藥敏顯示耐藥，但參考其MIC值仍能用于耐藥肺炎克雷伯菌的治療；亞胺培南和美羅培南雖同為碳青霉烯類藥物，但兩藥的耐藥機制和殺菌效果略有差別，因此有研究推薦美羅培南或厄他培南用于治療碳青霉烯耐藥的肺炎克雷伯菌有效且病死率較低[8]；在治療過程中，優(yōu)化抗菌藥物非常重要，提高美羅培南的劑量和延長輸注時間，可提高其%T＞MIC，在臨床工作中確實收到較好的治療效果；臨床藥師在優(yōu)化抗菌藥物的方案中應起到積極的作用，值得注意的是，臨床藥師在治療過程中須做好用藥安全監(jiān)護，尤其是腎功能的監(jiān)護；臨床應做到足劑量、足療程給藥，否則感染一旦復發(fā)，更加難以控制。