125I粒子植入組織間近距離放射治療惡性實(shí)體瘤的應(yīng)用進(jìn)展

李家開，侯小明，張金山

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院放射科，海南 三亞 572013；2.中國人民解放軍總醫(yī)院第一臨床醫(yī)學(xué)中心放射科，北京 100853)

自上世紀(jì)80年代后期，國外在放射性粒子生產(chǎn)技術(shù)上獲得重大突破，125I和103Pd等低能放射籽源研制成功，同時(shí)超聲和CT等影像學(xué)設(shè)備快速更新，出現(xiàn)了計(jì)算機(jī)三維治療計(jì)劃系統(tǒng)，使組織間永久植入放射性粒子治療惡性實(shí)體腫瘤技術(shù)得到了快速發(fā)展，并已用于治療前列腺癌、頭頸部惡性腫瘤、顱內(nèi)惡性腫瘤、肺癌等多種惡性實(shí)體腫瘤，取得較好的效果。本文對125I粒子植入組織間近距離治療惡性實(shí)體瘤的應(yīng)用現(xiàn)狀、存在的問題等進(jìn)行綜述。

1 國內(nèi)外應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 前列腺癌 1983年Holm提出超聲引導(dǎo)下經(jīng)會(huì)陰125I粒子植入治療前列腺癌。至20世紀(jì)90年代中后期，隨著放射性劑量分析計(jì)劃系統(tǒng)、影像學(xué)引導(dǎo)穿刺器械及技術(shù)的不斷完善，新的核素籽源不斷研制成功和改進(jìn)，粒子植入治療的適應(yīng)證更趨標(biāo)準(zhǔn)化，不良反應(yīng)不斷減少、減輕，治療效果和患者生存率進(jìn)一步提高。目前放射性粒子植入已經(jīng)成為治療早期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)手段，總體療效優(yōu)于單純放療，可與手術(shù)切除相媲美[1-2]。

1.2 頭頸部惡性腫瘤 目前放射性粒子植入已用于治療頭頸部多數(shù)常見惡性腫瘤。對于可手術(shù)切除的頭頸部惡性腫瘤，于瘤床內(nèi)常規(guī)植入低活度125I可顯著減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率；對于手術(shù)無法切除或術(shù)后復(fù)發(fā)腫瘤也可起到理想的效果，如延長患者生存期[3]、抑制區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。有研究[4]顯示，經(jīng)單一放射性125I粒子植入后，頭頸部局部復(fù)發(fā)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5年局部控制率達(dá)72.7%。

1.3 顱內(nèi)惡性腫瘤 放射性粒子植入組織間近距離治療主要適用于治療惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、放療后復(fù)發(fā)和部分轉(zhuǎn)移性腫瘤，但治療效果總體并不理想；對于膠質(zhì)瘤而言，患者年齡及腫瘤分級(jí)、大小、部位均可影響療效，腫瘤局部復(fù)發(fā)仍是治療失敗的主要原因[5]。

1.4 肺癌 手術(shù)切除腫瘤是治療肺癌的最佳方案，但僅適用于約1/3早期患者。放療是不能手術(shù)肺癌的最佳替代治療方法，但因顧忌正常肺組織放射性損害，靶區(qū)劑量提高受到限制。近年來，盡管新型化療藥物不斷出現(xiàn)，臨床療效總體并不樂觀。放射性粒子植入近距離治療肺癌創(chuàng)傷小、療效肯定。推薦CT作為經(jīng)皮穿刺引導(dǎo)設(shè)備，定位準(zhǔn)確，圖像清晰，便于與術(shù)前放療計(jì)劃比較并實(shí)施計(jì)劃，可確保嚴(yán)格按計(jì)劃布源。臨床研究[6]發(fā)現(xiàn)，CT引導(dǎo)下行粒子植入可明顯縮短手術(shù)時(shí)間，實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確植入粒子。對于早期非小細(xì)胞肺癌，粒子植入的局部控制率可達(dá)70%以上，優(yōu)于外放療。對于局部晚期非小細(xì)胞肺癌，粒子植入聯(lián)合手術(shù)切除加外放療可提高局部控制率，延長生存期，1年生存率達(dá)65%，明顯高于單純化療(48%)[7]。

1.5 胰腺癌 胰腺癌早期不易被發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除率不足20%[8]，術(shù)后生存期短。Liu等[9]報(bào)道，粒子植入治療不可切除胰腺癌的局部控制率為88.46%，中位生存時(shí)間為15.3個(gè)月。

1.6 肝癌 原發(fā)性肝癌的治療方法較多，除手術(shù)切除外，TACE和多種熱消融治療技術(shù)均為較好選擇，但亦有其不足之處。TACE適用于富血供病灶，但栓塞常不徹底，需多次治療。各種熱消融治療效果肯定，但對直徑大于5 cm病灶一般難以完全滅活。此外，原發(fā)性肝癌常伴有不同程度的門靜脈瘤栓和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均為TACE和各種熱消融治療的盲點(diǎn)。目前放射性粒子植入主要用于治療少血供病灶、反復(fù)栓塞后病灶血管細(xì)小或閉塞而難以進(jìn)行再次TACE、熱消融治療后復(fù)發(fā)、門靜脈瘤栓以及存在區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的肝癌。一項(xiàng)納入9個(gè)研究共1 059例進(jìn)展期肝癌患者的Meta分析[10]結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合125I粒子植入的效果明顯優(yōu)于單純TACE。轉(zhuǎn)移性肝癌治療難度大。Nag等[11]報(bào)道，對于不可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移給予125I粒子治療，術(shù)后1年和3年患者生存率分別為71%和23%，單發(fā)轉(zhuǎn)移灶患者5年生存率高于多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。

1.7 結(jié)直腸癌125I粒子植入治療結(jié)直腸癌主要與外科手術(shù)切除聯(lián)合應(yīng)用，在臨床上根據(jù)具體情況分為根治性手術(shù)切除加術(shù)中放射性粒子植入、姑息性手術(shù)切除加放射性粒子植入以及放射性粒子植入治療腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)3種方式。CT引導(dǎo)下粒子植入具有定位精確、顯示清晰及創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)，尤其適用于直腸癌術(shù)后骶骨前復(fù)發(fā)病灶，療效確切，局部控制率肯定，并可明顯緩解癌性疼痛，改善患者生活質(zhì)量[12]。

1.8 宮頸癌和卵巢癌 宮頸癌和卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤，術(shù)后具有復(fù)發(fā)傾向，特別是盆壁和大血管旁的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，再次手術(shù)困難。永久性放射性粒子組織間植入近距離放療已經(jīng)顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢，取得了理想的療效。據(jù)報(bào)道[13]，復(fù)發(fā)性卵巢癌采用單純放射性粒子125I植入治療后，術(shù)后疼痛緩解率達(dá)61.5%，患者生活質(zhì)量明顯改善，1年生存率41.2%。

1.9 骨轉(zhuǎn)移癌、軟組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌 對于骨轉(zhuǎn)移癌、軟組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌采用放射性粒子植入治療效果顯著，尤其是鎮(zhèn)痛效果，多數(shù)患者術(shù)后1周左右疼痛消失或明顯減輕；對于有明確輪廓的腫瘤，可起到良好的局部控制作用[14]；如為多發(fā)腫瘤，可進(jìn)行分期治療。

2 存在的問題

2.1 學(xué)科定位不明，從業(yè)者混雜 放射性粒子植入在國內(nèi)應(yīng)用時(shí)間不長，但發(fā)展迅速，目前很多醫(yī)院均已相繼開展，且同一醫(yī)院不同科室均有涉及，包括外科各亞?？啤?nèi)科不同?？?、放療科、超聲科以及放射介入科等，但普遍存在醫(yī)務(wù)人員資質(zhì)認(rèn)證不完善、放射性防護(hù)培訓(xùn)不規(guī)范、管理層專項(xiàng)要求低，以及工作中存在疏忽和盲點(diǎn)、技術(shù)準(zhǔn)入制度不健全等諸多問題。

2.2 臨床應(yīng)用隨意性明顯 目前放射性粒子植入尚無統(tǒng)一的適應(yīng)證和禁忌證，對諸如腫瘤類型、細(xì)胞分化程度、部位、大小、邊緣、數(shù)量、鄰近結(jié)構(gòu)侵犯、有無遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移等直接影響療效的因素缺乏標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)，且在某種程度上忽視或漠視放射劑量學(xué)的重要性，對放射性粒子的種類、活度、劑量分布等認(rèn)識(shí)不全面，術(shù)前放療計(jì)劃不嚴(yán)格，甚至不做放療計(jì)劃，即使做了計(jì)劃，也很難保證按計(jì)劃施行手術(shù)，操作很難與計(jì)劃完全一致，且缺乏術(shù)后計(jì)劃驗(yàn)證，病例隨訪制度不完善。

2.3 操作技術(shù)不統(tǒng)一 由于操作者來自不同科室，技術(shù)流程很難統(tǒng)一。外科醫(yī)師多將此種技術(shù)作為手術(shù)切除的補(bǔ)充，或作為無法手術(shù)切除腫瘤的姑息治療手段，一般術(shù)前不做放療計(jì)劃，多在術(shù)中直視下置針布源，術(shù)后缺乏即刻影像學(xué)評估及術(shù)后計(jì)劃驗(yàn)證。內(nèi)科醫(yī)師施行粒子植入手術(shù)時(shí)，一般在內(nèi)鏡引導(dǎo)下經(jīng)人體自然管腔內(nèi)穿刺植入，而內(nèi)鏡不能顯示管腔外情況，屬于半盲狀態(tài)下進(jìn)行，很難實(shí)現(xiàn)術(shù)前放療計(jì)劃。影像學(xué)引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺施行粒子植入是介入放射科的基本技術(shù)，目前引導(dǎo)設(shè)備主要包括DSA、超聲、CT和MRI，各有其優(yōu)缺點(diǎn)。DSA和超聲的優(yōu)勢是可實(shí)時(shí)引導(dǎo)，前者的不足包括適用部位有限、影像二維重疊、圖像清晰度和精確度不高、醫(yī)患雙方不可避免受到射線輻射等；后者雖然在很大程度上克服了DSA引導(dǎo)的不足，但其圖像仍為二維扇形圖，清晰度和空間分辨率不及CT和MRI，對于等回聲病灶顯示更困難，且受界面噪聲影響，顯示穿刺針和粒子的清晰度有限。MRI引導(dǎo)的優(yōu)勢主要在于可任意角度成像、軟組織分辨率高、無射線輻射等，但成像速度相對較慢、儀器設(shè)備需特殊要求、成本高等制約了其臨床應(yīng)用。CT是目前介入放射科施行粒子植入手術(shù)的主要設(shè)備，其主要優(yōu)勢包括圖像清晰度和空間分辨率高；可連續(xù)任意層厚行軸位掃描，連續(xù)二維圖像易于觀察病灶的三維空間關(guān)系，多排螺旋CT薄層掃描可快速進(jìn)行多平面和三維重建，定位準(zhǔn)確；放射粒子植入前主要基于CT掃描圖像制定放療計(jì)劃，依從性和可控性均較好；便于術(shù)中和術(shù)后即時(shí)計(jì)劃，判斷粒子植入與術(shù)前計(jì)劃的一致程度并適時(shí)補(bǔ)種。CT的不足主要在于射線輻射和實(shí)時(shí)性差。目前帶有CT透視功能的儀器基本可達(dá)到實(shí)時(shí)引導(dǎo)的目的，但尚未普及。

3 規(guī)范化建議

2008年中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤微創(chuàng)專業(yè)治療委員會(huì)有關(guān)專家在廈門提出了人體常見惡性腫瘤的放射性粒子植入治療指導(dǎo)意見[15]，對規(guī)范我國粒子植入治療技術(shù)具有積極的作用。2017年中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤微創(chuàng)治療專委會(huì)粒子治療分會(huì)提出了放射性125I粒子治療胰腺癌的專家共識(shí)[16]，促進(jìn)了該技術(shù)的發(fā)展。然而，一項(xiàng)技術(shù)的成熟需要經(jīng)過不斷探索、百家爭鳴的過程。就目前而言，應(yīng)組織全國范圍內(nèi)的多中心聯(lián)合臨床研究，通過大量研究總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，明確影響療效的關(guān)鍵因素，從而根據(jù)循證醫(yī)學(xué)要求提出合理的規(guī)范化臨床指導(dǎo)意見，經(jīng)過進(jìn)一步驗(yàn)證形成醫(yī)療規(guī)范。另外，應(yīng)嚴(yán)格實(shí)施從業(yè)者資格認(rèn)證，非放射有關(guān)專業(yè)醫(yī)務(wù)人員不建議從事此項(xiàng)工作。對從業(yè)者應(yīng)加強(qiáng)放射防護(hù)培訓(xùn)，提高職業(yè)道德修養(yǎng)，弘揚(yáng)敬業(yè)精神，杜絕浮躁現(xiàn)象。

4 展望

隨著125I粒子植入組織間近距離治療惡性實(shí)體瘤不斷用于臨床，不同腫瘤細(xì)胞對近距離持續(xù)照射的生物學(xué)行為將被闡明，并明確有效致死劑量和安全有效的邊緣劑量，逐漸形成不同于傳統(tǒng)外放療的局部組織間放療的理論體系，并在近距離放療理論的指導(dǎo)下研制出快速高效的治療計(jì)劃系統(tǒng)，與影像工作站兼容對接，實(shí)現(xiàn)在手術(shù)過程中實(shí)時(shí)進(jìn)行計(jì)劃調(diào)整，精準(zhǔn)放入粒子。隨著放射性粒子研制的不斷進(jìn)步，包括選擇安全高效的針對不同腫瘤細(xì)胞的同位素源、人體相容性高的載體材料，研發(fā)可吸收材料載體及幾何形態(tài)的豐富多樣的粒子等，植入系統(tǒng)也將日趨完善，個(gè)體化的經(jīng)皮穿刺粒子植入系統(tǒng)將能夠滿足臨床需要，放射性粒子植入技術(shù)的優(yōu)勢將會(huì)得到更多展現(xiàn)。