兒童及青少年甲狀腺癌診療進(jìn)展

杜瑞，梁楠，孫輝

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 甲狀腺外科/吉林省外科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/吉林省甲狀腺疾病防治工程實(shí)驗(yàn)室，吉林 長(zhǎng)春130033）

兒童及青少年甲狀腺癌發(fā)病率逐年升高，中國(guó)國(guó)家癌癥登記處2015年統(tǒng)計(jì)資料[1]顯示甲狀腺癌總體發(fā)病率位于國(guó)內(nèi)惡性腫瘤第7位，已引起醫(yī)學(xué)界廣泛重視，但國(guó)內(nèi)對(duì)兒童及青少年甲狀腺癌的關(guān)注較少。甲狀腺癌約占兒童及青少年甲狀腺結(jié)節(jié)的22%～27%[2]，男女比例為1:4.4[3]。兒童及青少年與成人甲狀腺癌的區(qū)別在于初次發(fā)現(xiàn)時(shí)惡性程度較高，但生存期較長(zhǎng)。現(xiàn)對(duì)兒童及青少年甲狀腺癌研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在指導(dǎo)臨床的診療工作。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

2015年ATA指南建議兒童及青少年甲狀腺癌的研究范圍為0～18歲[4]。國(guó)內(nèi)外兒童及青少年甲狀腺癌發(fā)病率均呈上升趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)報(bào)道[1]兒童及青少年甲狀腺癌的發(fā)病率為1.45/10萬(wàn)。2007—2012年美國(guó)0～19歲的兒童及青少年甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）發(fā)病率為0.3/10萬(wàn)，甲狀腺乳頭狀癌濾泡亞型為0.13/10萬(wàn)，甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）為0.14/10萬(wàn)，甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）約為0.05/10萬(wàn)，各亞型所占比例分別為47.6%、21.9%、23.8%、6.7%[3]。在青少年發(fā)育的各個(gè)年齡段中不同亞型甲狀腺癌的發(fā)病率有所變化，14歲后甲狀腺癌的發(fā)病率顯著增加，占總發(fā)病率的74%。MTC為0～4歲中發(fā)病率最高的甲狀腺癌，隨著年紀(jì)的增長(zhǎng)，PTC發(fā)病率明顯增加，MTC的發(fā)病率逐漸降低。因?yàn)閮和扒嗌倌昙谞钕侔┲胁煌琍TC亞型的預(yù)后無(wú)明顯差異，Balachandar等[5]提出無(wú)需對(duì)兒童及青少年P(guān)TC進(jìn)行進(jìn)一步分型。

2 危險(xiǎn)因素

目前公認(rèn)的兒童及青少年甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素為放射性物質(zhì)暴露史，最近一項(xiàng)基于1070樣本的Meta分析表明甲狀腺癌的發(fā)病率從接受放射線劑量0.1 Gray開(kāi)始有線性相關(guān)性并在大于10～30 Gray后開(kāi)始穩(wěn)定。暴露后20～30年風(fēng)險(xiǎn)最高[6]。基因突變也是常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，主要有BRAF，RET、RAS、P53等基因突變[7]。其中RET突變，在與輻射接觸有關(guān)的兒童乳頭狀癌中尤其常見(jiàn)（50%～90%）[8]。

3 臨床特征

大部分患有甲狀腺癌的兒童及青少年患者首發(fā)臨床表現(xiàn)為頸部包塊、聲音嘶啞及飲水嗆咳等。與成年人比較19歲以下的兒童及青少年甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性比例高（22%～27% vs.5%～10%）[2]、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高（43.8%～67.44% vs.35%），其中兒童及青少年淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見(jiàn)于II、III、IV、V區(qū)[9-13]，另外其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于成人（11%～13.3% vs.0.6%）[9-10,14]。兒童及青少年中FTC多局限于甲狀腺腺體內(nèi)部，較少發(fā)生周圍組織侵犯，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中骨轉(zhuǎn)移較為多見(jiàn)[4]。MTC分為散發(fā)型或家族型。兒童及青少年MTC通常根據(jù)家族史在發(fā)現(xiàn)頸部包塊前診斷，常有RET突變的家族史。

4 診 斷

4.1 常規(guī)診斷方法

甲狀腺癌的診斷方法[15]主要為體格檢查、頸部超聲、超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）、分子標(biāo)志物檢查、甲狀腺功能檢驗(yàn)及特殊甲狀腺檢查。針對(duì)兒童及青少年甲狀腺癌患者，指南建議若甲狀腺結(jié)節(jié)超聲表現(xiàn)為低回聲、邊界不規(guī)則、結(jié)節(jié)內(nèi)血流增多可行FNA檢查，而不能僅依賴結(jié)節(jié)大小決定。由于兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性可能性較大，對(duì)于細(xì)胞學(xué)不能確定性質(zhì)的結(jié)節(jié)，手術(shù)切除比多次穿刺效果更好（推薦等級(jí)：B）[4]。

4.2 基因變異與分子診斷

指南尚不推薦在兒童甲狀腺癌中采用分子標(biāo)志物進(jìn)行診斷（推薦等級(jí)：E）。目前尚未在血清中發(fā)現(xiàn)特異的甲狀腺癌分子標(biāo)志物，主要依靠檢測(cè)穿刺標(biāo)本中的基因進(jìn)行分子診斷。研究顯示兒童和成人患者之間的體細(xì)胞遺傳改變圖譜不盡相同，對(duì)于組織學(xué)相同的甲狀腺癌，兒童發(fā)生融合基因變異比例高于成年人（50% vs.15%），而點(diǎn)突變發(fā)生比例卻低于成年人（30% vs.70%）[7]。兒童及青少年P(guān)TC和FTC中最常見(jiàn)的基因變異方式包括基因突變和融合基因，其中BRAF、RAS突變和RET-PTC和NTRK融合基因最為常見(jiàn)。BRAF V600E突變：兒童及青少年DTC中BRAF V600E突變率為32.1%～63%[13,16-18]，在成人中，BRAF突變是預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展與復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而在兒童和青少年中，BRAF突變并沒(méi)有表現(xiàn)出類似的特點(diǎn)[19]。另外兒童甲狀腺癌中RET基因突變率高于成年人（40%～70% vs.15%）[20-21]。同時(shí)兒童甲狀腺癌中RAS基因突變率＜10%[22-23]。值得一提的是在兒童及青少年甲狀腺癌融合基因的研究中NTRK融合基因的研究較為熱點(diǎn)，其發(fā)生率約為12%～26%[22,24-25]。最新研究[26]表示NTRK融合基因變異在兒童及青少年中較為常見(jiàn)，且與分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）中腫瘤大小、淋巴結(jié)浸潤(rùn)、血管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[25]。盡管NTRK融合基因發(fā)生率不高，但其對(duì)于DTC診斷的敏感性和特異性卻高于其他融合基因。除針對(duì)基因變異的研究，很多學(xué)者[27-29]還關(guān)注多基因聯(lián)合檢測(cè)的應(yīng)用。主流基因芯片的特異度、靈敏度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為52%～85%、92%～94%、47%～74%、93%～97%。目前，兒童及青少年甲狀腺癌基因突變的分子機(jī)制尚不明確，且在中國(guó)地區(qū)的表達(dá)情況未見(jiàn)報(bào)道。對(duì)基因變異的研究不僅利于診斷，更加有助于揭示青少年甲狀腺癌惡性程度高，但生存期較長(zhǎng)的原因。

鑒于單一基因突變或融合基因?qū)﹁b別結(jié)節(jié)良惡性的局限性，目前聯(lián)合檢測(cè)多種基因變異的基因芯片技術(shù)已成為診斷DTC的新趨勢(shì)[27-28,30]。基因芯片診斷中的陰性預(yù)測(cè)值較高，這有助于排除TIRADS分級(jí)中III、IV級(jí)結(jié)節(jié)中的良性結(jié)節(jié)，可避免絕大部分不必要的手術(shù)，這對(duì)兒童及青少年甲狀腺癌患者而言尤為重要，也必將成為今后學(xué)者研究的重要方向。但目前兒童及青少年甲狀腺癌中基因變異情況仍不明確，基因芯片技術(shù)在兒童及青少年甲狀腺癌中的應(yīng)用還是空白。這成為限制分子診斷技術(shù)在該領(lǐng)域中得以應(yīng)用的主要因素。

5 治 療

5.1 手術(shù)治療

5.1.1 甲狀腺原發(fā)灶處理策略的共識(shí)與爭(zhēng)論由于兒童及青少年甲狀腺癌預(yù)后較好，手術(shù)治療為首選方式。因兒童及青少年甲狀腺癌多為雙側(cè)且多灶，指南建議行甲狀腺全切除術(shù)(推薦等級(jí)：A)[4]。對(duì)于病變局限于單一病灶且體積較小的病灶可以選擇甲狀腺近全切除術(shù)，以降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)于原發(fā)灶處理的主要爭(zhēng)議在于“超低?！被颊叩男g(shù)式的選擇?！俺臀！被颊呤侵冈\斷為PTC，單一病灶、病灶極小，未侵犯包膜及周圍組織，無(wú)可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，且排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。針對(duì)此部分患者主要有兩種觀點(diǎn)，即采用甲狀腺全（或次全）切除術(shù)和單側(cè)腺葉切除術(shù)。主張前者的學(xué)者[31]認(rèn)為：兒童及青少年甲狀腺癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)積極治療，研究表明采取積極治療的局部復(fù)發(fā)率明顯低于行單側(cè)甲狀腺腺葉切除術(shù)的患者（22% vs.37.5%）[10]。同時(shí)有利于在術(shù)后配合131I清甲治療和通過(guò)監(jiān)測(cè)甲狀腺球蛋白水平及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)情況。但另一部分學(xué)者[3,9,32]主張行甲狀腺次全切除術(shù)，甚至腺葉切除術(shù)。他們認(rèn)為：兒童及青少年甲狀腺癌術(shù)后生存率極高，沒(méi)必要采取積極的手術(shù)方案，而且各醫(yī)院醫(yī)療條件參差不齊，行甲狀腺全切除術(shù)并發(fā)癥發(fā)病率高達(dá)51.4%[9]。雙方的分歧主要由于其惡性程度高，但預(yù)后較好的特殊情況引起，前者與指南建議相契合，為主流觀點(diǎn)。

5.1.2 頸部淋巴結(jié)清掃策略指南建議對(duì)存在腺外侵犯，和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，行治療性的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)（推薦等級(jí)：B）。對(duì)于單一病灶的患者可先行單側(cè)中央?yún)^(qū)清掃，根據(jù)術(shù)中肉眼觀察淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況決定是否行對(duì)側(cè)淋巴結(jié)清掃。可以根據(jù)患者的情況及術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)決定是否行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)（推薦等級(jí)：C）[4]。研究顯示兒童及青少年甲狀腺癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)46.51%～60%，局部復(fù)發(fā)率22%～46%[10-11,31,33]，所以大部分學(xué)者建議行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。少部分不主張盲目擴(kuò)大手術(shù)范圍的學(xué)者則強(qiáng)調(diào)其并發(fā)癥的發(fā)生率為50%～51.4%[9-10]。但這可能與兒童及青少年甲狀腺癌的惡性程度較大，侵犯周圍組織有關(guān)。根據(jù)多年我科多年臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)暫無(wú)永久性低鈣血癥及永久性神經(jīng)損傷發(fā)生，對(duì)于經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)有利于徹底清除病灶，和防止甲狀腺癌復(fù)發(fā)及二次手術(shù)。

5.2 內(nèi)分泌治療

甲狀腺激素替代治療和促甲狀腺激素抑制治療是目前公認(rèn)的有效的內(nèi)分泌治療方式。TSH抑制治療能夠顯著提高患者的無(wú)病生存率[4]。指南建議根據(jù)PTC的低、中、高3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)將TSH分別控制在0.5～1.0 mIU/L、0.1～0.5 mIU/L、＜0.1 mIU/L（推薦等級(jí)：B）。但兒童及青少年時(shí)期甲狀腺功能極為重要，術(shù)后甲狀腺激素替代治療的劑量對(duì)兒童及青少年生長(zhǎng)發(fā)育的影響仍無(wú)相關(guān)隨訪研究。

5.3 放射性131I治療

指南不推薦術(shù)后常規(guī)進(jìn)行131I治療。推薦僅對(duì)確定或可疑的遠(yuǎn)處攝碘病灶或無(wú)法手術(shù)切除的局部攝碘病灶考慮應(yīng)用131I治療（推薦等級(jí)：B）。有文獻(xiàn)[34]報(bào)道在兒童及青少年甲狀腺癌中放射性碘治療早期并發(fā)癥包括惡心、涎腺炎和短暫性骨髓抑制等。后期并發(fā)癥包括永久性唾液腺功能障礙、永久性骨髓抑制等，早期并發(fā)癥與單次治療的劑量有關(guān)，而后期并發(fā)癥與累計(jì)治療劑量有關(guān)，當(dāng)累計(jì)治療劑量達(dá)到22.2 GBq，繼發(fā)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。目前針對(duì)兒童及青少年患者均為經(jīng)驗(yàn)用藥，尚無(wú)權(quán)威機(jī)構(gòu)規(guī)定合理劑量，所以對(duì)于兒童及青少年患者131I的劑量需要嚴(yán)格把握。

5.4 分子靶向治療

索拉菲尼、樂(lè)伐替尼和凡德塔尼都是口服的多靶點(diǎn)抑制劑，共同作用于VEGF-1、VEGF-2、V E G F-3、R E T基因，索拉菲尼特殊作用于BRAFV600E、FLT-3、KIT基因，樂(lè)伐替尼特殊作用于FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、KIT基因，凡德塔尼特殊作用于EGFR基因。藥物可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)和微血管的形成，主要用于治療碘難治性甲狀腺癌[35-38]。樂(lè)伐替尼在兒童及青少年晚期難治型分化型甲狀腺癌中有顯著療效[37]。其不良反應(yīng)為高血壓、腹瀉、蛋白尿等。凡德塔尼對(duì)于延長(zhǎng)兒童和青少年晚期MTC的無(wú)病生存期有顯著作用[38]。主要不良反應(yīng)有脫發(fā)、腹瀉、高血壓等。索拉菲尼在青少年甲狀腺癌中的研究較少，值得進(jìn)一步探索和研究。

5.5 預(yù)后

兒童及青少年甲狀腺癌的復(fù)發(fā)率較高，但生存期較長(zhǎng)。其復(fù)發(fā)率為22%～46%[10-11]，成人甲狀腺癌復(fù)發(fā)率為22.7%。PTC術(shù)后15年和30年生存率分別為95%～100%、91%，MTC術(shù)后5年和15～30年生存率分別為96%、86%[3,32]。高危組術(shù)后15年無(wú)病生存率僅為50%[39]。

6 結(jié) 語(yǔ)

指南建議兒童及青少年甲狀腺癌的研究范圍為0～8歲，但大部分研究及兒科學(xué)的范圍為0～20歲[40]，其年齡研究范圍仍然存在爭(zhēng)議。兒童及青少年甲狀腺癌發(fā)病率逐年升高，與成人甲狀腺癌相比其惡性程度高、復(fù)發(fā)率高、但生存期較長(zhǎng)。超聲和FNA是術(shù)前診斷和鑒別結(jié)節(jié)良惡性的重要手段，雖然分子標(biāo)志物的陰性預(yù)測(cè)值較高，可減少不必要的手術(shù)，但尚未得到廣泛應(yīng)用。手術(shù)是治療兒童及青少年甲狀腺癌的首選方式，對(duì)于絕大部分患者建議行甲狀腺全切除術(shù)，但對(duì)于診斷明確的“超低?！盤TC患者，手術(shù)方式仍有爭(zhēng)議。由于其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大建議對(duì)兒童及青少年甲狀腺癌患者行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。激素替代和抑制治療是公認(rèn)的有效治療方式。適當(dāng)合理的聯(lián)合核素治療及靶向藥物可以顯著提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期。我們需要根據(jù)患者病情及腫瘤特征選擇合適的治療方案，以達(dá)到滿意的治療效果。