EGFR敏感突變Ⅱ～ⅢA期非小細(xì)胞肺癌治療的研究進(jìn)展*

唐勇 喬貴賓

近年來，肺癌成為中國發(fā)病率和死亡率均位居第1位的惡性腫瘤，2018年國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示［1］，中國肺癌每年發(fā)病約78.1萬，死亡約62.6萬。Ⅱ～ⅢA期患者為潛在可根治人群，但經(jīng)過局部聯(lián)合全身治療，5年生存率（overall survival，OS）僅為36%～60%［2］。圍手術(shù)期治療可在術(shù)前縮小腫瘤，降低手術(shù)難度，清除微小轉(zhuǎn)移灶，提高患者的生存率。對于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突變的非小細(xì)胞肺癌患者（non-small cell lung cancer，NSCLC），表皮生長因子受體酪氨酸液酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）可顯著改善患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）及生存質(zhì)量。本文就EGFR敏感突變Ⅱ～ⅢA期NSCLC的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 圍手術(shù)期化療

2008年的LACE 薈萃分析顯示［3］，輔助化療可將患者的5年OS提高5%，從43.5%至48.8%。2014年1項(xiàng)包含了15項(xiàng)研究2 385例ⅠB～ⅢA期患者的Meta分析數(shù)據(jù)顯示［4］，新輔助化療對比無新輔助化療的患者5年OS增加5%（45%vs.40%）；生存獲益主要體現(xiàn)在無復(fù)發(fā)生存率和至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時間。多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究證實(shí)［5-7］，新輔助化療與輔助化療獲益相似。CSLC0501 研究［8］比較了中國人群中ⅠB～ⅢA 期NSCLC 患者新輔助化療與輔助化療，結(jié)果顯示術(shù)后輔助化療組在3、5年無病生存率（disease free surviv?al，DFS）和5年OS 均顯著優(yōu)于術(shù)前新輔助化療組（53.4%vs.40.2%、47.9%vs.29.9%、57.8%vs.42.1%，P＜0.05）；但兩組的5年中位生存期（median overall survival，mOS）相近（7.1年vs.4.2年，P=0.104）。

美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（NCDB）顯示［9］，2006年至2012年間35 134例NSCLC患者的大樣本中Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者約50%僅接受手術(shù)治療，40%以上患者接受輔助化療，新輔助化療比例不足5%。其中Ⅱ期NSCLC輔助化療OS為80.8個月，新輔助化療的OS為67 個月，顯著優(yōu)于僅手術(shù)治療患者的51 個月；Ⅲ期NSCLC 輔助化療的OS 為49 個月，新輔助化療的OS為42個月，亦顯著優(yōu)于僅手術(shù)治療的24.3個月；輔助化療用于Ⅱ期或Ⅲ期NSCLC均優(yōu)于新輔助化療。上述研究提示，無論是新輔助化療還是輔助化療，均能給患者帶來生存獲益。臨床實(shí)踐中Ⅱ～Ⅲ期患者更多是接受輔助化療，可能輔助化療較新輔助化療更優(yōu)。

2 圍手術(shù)期放療

對于Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者，手術(shù)切除為治愈的最佳選擇［10］，通常不接受圍手術(shù)期放療，患者不可耐受手術(shù)除外。25%～40%NSCLC患者屬于局部晚期（Ⅲ期）［11］，其中ⅢA期NSCLC可分為“可切除”和“不可切除”，確定哪些患者適合接受手術(shù)治療很復(fù)雜，潛在可切除腫瘤需要經(jīng)過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作（multiple disci?plinary team，MDT）小組評估［12］。若縱隔廣泛受侵犯，多站N2 或N2 淋巴結(jié)直徑≥3 cm［10］，則一般考慮為不可切除［13］。對于可切除的ⅢA 期患者需考慮新輔助放療或輔助放療，而不可切除的ⅢA期患者同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)方案。

SAKKⅢ期研究［14］，對比新輔助放化療與新輔助化療在ⅢA/N2期NSCLC患者中的效果。結(jié)果顯示，無論是無事件生存時間還是總生存時間，新輔助放化療組比新輔助化療組均無獲益（12.8 mvs.11.6 m、37.1 mvs.26.2 m），提示對于這部分患者，單純新輔助化療已足夠。一項(xiàng)Meta分析顯示［15］，新輔助放化療較新輔助化療，可提高縱隔淋巴結(jié)的病理完全緩解率（pathological complete response，pCR），但OS和DFS無顯著性差異。一項(xiàng)Meta分析顯示［16］，12項(xiàng)研究中8項(xiàng)隨機(jī)性研究、4項(xiàng)回顧性研究，共納入2 724例患者，比較新輔助放化療與新輔助化療在ⅢA/N2期NSCLC患者中的效果。結(jié)果顯示，新輔助放化療能顯著增加腫瘤降期率（P=0.01）、縱隔淋巴結(jié)的完全緩解率（P=0.028）及局部控制率（P=0.002），但不能改善OS。亦有一系列的數(shù)據(jù)支持對ⅢA/N2期患者開展術(shù)后輔助放療（postoperative radiotherapy，PORT）。Robinson等［17］對NCDB 中2006年至2010年間接受化療的4 483例pN2期NSCLC進(jìn)行分析，結(jié)果顯示PORT顯著提高了mOS（45.2個月vs.40.7個月，P=0.014）和5年OS（39.3%vs.34.8%，P=0.014），且多因素分析也提示PORT為獨(dú)立的預(yù)后因素（HR=0.888，P=0.029）。2010年Lancet發(fā)表的薈萃分析［18］進(jìn)一步奠定了術(shù)后輔助放療的地位，并重復(fù)生存改善結(jié)果，即5年OS絕對獲益為4%。美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）NSCLC術(shù)后輔助治療指南［19］對于ⅢA（N2）期的患者，不推薦常規(guī)行輔助放療。術(shù)后需要的多學(xué)科評估，權(quán)衡N2期患者進(jìn)行輔助放療的利弊。

自1990年，同步放化療就成為不可切除Ⅲ期NSCLC 治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但同步放化療的不良反應(yīng)較大，比序貫放化療增加了20%的3級以上非血液學(xué)急性不良反應(yīng)［20-21］。因此，對于同步放化療因各種原因不可耐受的人群，指南推薦序貫放化療［22］。針對EGFR 敏感突變?nèi)巳?，正在開展的隨機(jī)Ⅱ期研究RTOG210/Alliance31101［23］，針對不可切除的Ⅲ期NSCLC 患者，存在EGFR 敏感突變（19Del 或L858R）和（或）棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4-間變淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule associated-protein like 4-ana?plastic lymphoma kinase，EML4-ALK）融合重排，無EGFR T790M 突變，EGFR 突變組使用厄洛替尼12周，間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排組使用克唑替尼12 周，并且在靶向藥物誘導(dǎo)治療2周后開始同步放化療，對照組為同步放化療。

近年來，在局部晚期NSCLC 治療領(lǐng)域最大的進(jìn)展，非PACIFIC研究莫屬。一項(xiàng)隨機(jī)對照的國際Ⅲ期臨床研究，針對局部晚期不可切除的Ⅲ期NSCLC 患者，在至少完成2個周期以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療后，對比durvalumab 或安慰劑作為維持治療的效果，結(jié)果顯示durvalumab 對比安慰劑的中位PFS（median PFS，mPFS）獲得顯著延長（16.8 個月vs.5.6 個月，P＜0.001）［24］，治療效果顯著。2018年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了durvalumab 作為不可切除Ⅲ期NSCLC 同步放化療后的維持治療，也被寫入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，成為局部晚期NSCLC維持治療的新標(biāo)準(zhǔn)。LUN 14-179［25］為不可切除Ⅲ期NSCLC同步放化療后pembrolizumab鞏固治療的Ⅱ期研究，研究終點(diǎn)為無轉(zhuǎn)移生存。2018年ASCO報道了安全性，證實(shí)同步放化療后抗PD-1免疫鞏固治療的可行性。NICOLAS［26］研究為nivolumab聯(lián)合放療在局部晚期不可切除Ⅲ期NSCLC 的Ⅱ期研究，主要終點(diǎn)為放療后6 個月內(nèi)無3 度以上肺炎（CTCAE v4.0）的發(fā)生率，次要終點(diǎn)為1年無進(jìn)展生存率等，該研究提供了抗PD-1治療聯(lián)合同步放化療的安全性數(shù)據(jù)，58例患者的安全性分析顯示，89.7%患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，41.4%患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。所以，對于可切除的ⅢA（N2）期NSCLC 患者，新輔助放療不能改善患者OS，輔助放療可將5年OS 提高約4%，尚需多學(xué)科評估；對于不可切除的局部晚期NSCLC患者，同步放化療后Durvalumab維持治療成為新標(biāo)準(zhǔn)。

3 圍手術(shù)期靶向治療

圍手術(shù)期的靶向治療曾開展過部分研究，但結(jié)果均為失敗。早在2011年，MSKCC 就報道了一項(xiàng)回顧性研究［27］，發(fā)現(xiàn)在完全切除的Ⅰ～Ⅲ期EGFR突變陽性的肺腺癌患者中，EGFR-TKI 輔助治療有延長DFS和OS的趨勢，2年DFS（89%vs.72%，P=0.060），2年OS（96%vs.90%，P=0.296）；BR19為首個前瞻性考察吉非替尼輔助治療對NSCLC 患者OS 影響的研究［28］，在mOS 為4.7年的隨訪期間，未發(fā)現(xiàn)兩組間在OS 或DFS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故于2015年終止研究；RADIANT［29］研究旨在探索厄洛替尼輔助治療聯(lián)合化療，能否延長完全切除的ⅠB 期～ⅢA 期EGFR陽性NSCLC 患者的DFS，同樣為陰性結(jié)果。上述研究存在人群選擇的問題，Ⅰ～Ⅱ期人群比例過高，此部分患者自然生存期長，2年DFS 不能反映真實(shí)情況，更重要的是兩個前瞻性的研究設(shè)計時未認(rèn)識到EGFR-TKIs 的療效與EGFR 基因突變有關(guān)，RADI?ANT 研究僅選擇了EGFR IHC/FISH 陽性患者，所以，會出現(xiàn)陰性結(jié)果。國內(nèi)的相關(guān)性研究則充分的考慮了敏感人群的選擇，獲得陽性結(jié)果。

新輔助治療方面，CTONG1103［30］為比較厄洛替尼與GP方案新輔助治療ⅢA（N2）期EGFR突變陽性NSCLC的隨機(jī)Ⅱ期研究。初步研究結(jié)果顯示，新輔助靶向治療改善ⅢA～N2期EGFR陽性NSCLC患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為54.1%vs.34.3%，盡管ORR差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.092），但可明顯改善顯著病理緩解率（major pathologic response，MPR），為10.7%vs.0，手術(shù)切除率（83.8%vs.68.6%），R0切除率（73.0%vs.62.9%）及淋巴結(jié)降期率（10.8%vs.2.9%）；延長PFS（21.5個月vs.11.9個月，P=0.003）。

輔助治療方面，ADJUVANT 研究［31］將完全性切除Ⅱ～ⅢA 期伴EGFR（+）NSCLC 患者被隨機(jī)分配至標(biāo)準(zhǔn)鉑類化療組（順鉑第1天75 mg/m2+長春瑞濱第1和第8 天為25 mg/m2，21 天為1 個療程，共4 個療程）和吉非替尼組（250 mg/天，2年）。該研究結(jié)果提示，吉非替尼組DFS 明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療組（28.7 個月vs.18.0 個月，P=0.005 4）。雖然該研究中患者總體生存數(shù)據(jù)還未明確，但安全性和生存質(zhì)量方面均有利于吉非替尼組。而吉非替尼組和傳統(tǒng)化療組總體不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為58%和80%；對于兩組3 級或3級以上最常見的不良反應(yīng)中，吉非替尼組為高轉(zhuǎn)氨酶血癥（化療組2%vs.0），傳統(tǒng)化療組為中性粒細(xì)胞減少癥（吉非替尼組34%vs.0），白細(xì)胞減少癥（16%vs.0）和嘔吐（9%vs.0）。因此，該研究者得出吉非替尼可作為EGFR（+）NSCLC患者的一種治療方案。相似的隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)EVEN［32］進(jìn)一步驗(yàn)證了AD?JUVANT 的結(jié)果。納入高風(fēng)險復(fù)發(fā)（ⅢA 期）亞洲人群，分為順鉑+長春瑞濱組和厄洛替尼組。與ADJU?VANT 結(jié)果相似，EGFR-TKI 組不僅DFS 優(yōu)于化療組（42.4個月vs.20.9個月，P＜0.001），而且安全性更優(yōu)。

由此可見，在選擇人群中，新輔助或輔助靶向治療均可帶來PFS或DFS的獲益，可作為臨床治療的選擇，若最終能延長患者OS，則圍手術(shù)期的靶向治療將成為新標(biāo)準(zhǔn)。

4 圍手術(shù)期免疫治療

盡管免疫治療在早期NSCLC新輔助治療上顯示出較好的疾病控制率（disease control rate，DCR）、MPR及pCR，且無論是單藥還是免疫聯(lián)合化療還是雙免疫聯(lián)合，但僅1 項(xiàng)研究報道了在EGFR 敏感突變患者中的效果。LCMC3研究［33］，評估atezolizumab作為新輔助和輔助治療用于可切除NSCLC患者的作用，2018年ASCO報道了其作為新輔助治療的數(shù)據(jù)，35例患者行手術(shù)治療，32例療效可評估患者，6例未攜帶EGFR/ALK驅(qū)動基因突變獲得MPR，2例存在EGFR敏感突變，病理緩解率不足10%，在所有可評估患者中最低?；诿庖咧委焼嗡幵贓GFR敏感突變患者中的療效不佳。目前，尚無針對EGFR敏感突變患者應(yīng)用免疫治療作為新輔助或輔助治療方面的研究。Impower150研究顯示［34］，免疫聯(lián)合抗血管生成及化療的四藥聯(lián)合方案，在EGFR或ALK基因突變陽性患者中顯示出較好的療效。另外，一項(xiàng)關(guān)于atezolizumab聯(lián)合厄洛替尼治療晚期NSCLC的Ⅰb期研究的長期安全性和臨床結(jié)果顯示［35］，ORR為75%（95%CI：51%～91%），中位緩解持續(xù)時間（median duration of response，mDOR）為16.7（4～26+）個月，mOS為32.7（32.7～NE）個月，mPFS為15.4（95%CI：8.4～NE）個月。2018年ASCO會議一項(xiàng)SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼［36］用于多線治療失敗的晚期非鱗NSCLC Ⅰb 期研究，納入27 例患者，其中23 例為EGFR 突變型。該研究兩組的阿帕替尼劑量不同，低劑量組的ORR為30.8%，DCR為92.8%；而高劑量組的ORR高達(dá)75%，DCR達(dá)到100%，但也有較多患者因不良反應(yīng)停止治療。經(jīng)過多線治療的晚期NSCLC患者一般治療效果不佳，SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼的ORR超過30%，mPFS達(dá)6個月。

上述研究結(jié)果提示，單藥免疫治療對于EGFR敏感突變的NSCLC 患者效果均不理想；但免疫聯(lián)合化療或抗血管生成藥物的方案，可能帶來臨床獲益，在中早期NSCLC 圍手術(shù)期方面有所突破，尚需考慮聯(lián)合方案。

5 圍手術(shù)期抗血管生成治療

不可手術(shù)切除的Ⅲ期NSCLC患者主要為同步放化療治療，貝伐珠單抗在晚期NSCLC 中已取得較好療效。在新輔助治療方面，GASTO1001［37］研究為評估對于不可切除的Ⅲ期肺腺癌患者，先使用貝伐珠單抗+化療誘導(dǎo)治療后再手術(shù)治療的有效性和安全性，入組42 例患者，31 例接受手術(shù)治療，中位無事件生存期（median event free survival，mEFS）為15.4 個月，1年無事件生存期（event free survival，EFS）為56.1%，提示貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞、卡鉑新輔助化療可提高不可切除Ⅲ期肺腺癌的手術(shù)切除率且安全性良好。輔助治療方面，歷時10年的E1505 研究［38］將1 501 例完全手術(shù)切除后ⅠB～ⅢA 期NSCLC患者按1∶1隨機(jī)分為化療加貝伐珠單抗組（n=752）和化療不加貝伐珠單抗組（n=749）。該研究結(jié)果顯示，兩組患者無論是DFS 還是OS 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示接受肺癌切除術(shù)的早期NSCLC患者在隨后的輔助治療中加入貝伐珠單抗并不能改善OS。

6 結(jié)語

綜上所述，EGFR敏感突變的Ⅱ～ⅢA期NSCLC，無論是新輔助化療或輔助化療，均能給患者帶來生存獲益，仍是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療。對于ⅢA/N2 期可手術(shù)切除的NSCLC患者，新輔助放療不能改善OS，術(shù)后輔助放療可提高5年OS，但需多學(xué)科評估，權(quán)衡利弊；而對于不可手術(shù)切除的Ⅲ期患者，同步放化療后durvalumab 維持治療成為新標(biāo)準(zhǔn)。新輔助或輔助靶向治療在選擇人群中可能成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療。免疫治療在驅(qū)動基因陽性的NSCLC患者圍手術(shù)期中應(yīng)用需慎重，可考慮聯(lián)合治療。抗血管生成作為術(shù)后輔助治療已宣告失敗。