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    83例胃癌卵巢轉(zhuǎn)移臨床病理特征及預(yù)后分析*

    2019-11-13 06:05:58李少卿郗洪慶李佶陽張珂誠喬治衛(wèi)勃陳凜
    中國腫瘤臨床 2019年14期
    關(guān)鍵詞:胃癌研究

    李少卿 郗洪慶 李佶陽 張珂誠 喬治 衛(wèi)勃 陳凜

    在全球,胃癌發(fā)病率居所有癌癥第5 位,是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[1]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致胃癌患者不良預(yù)后的主要原因之一,胃癌卵巢轉(zhuǎn)移是其中特殊的一種類型。胃癌卵巢轉(zhuǎn)移發(fā)病率較高,有研究表明女性胃癌患者尸檢發(fā)現(xiàn)率為33%~41%,但由于缺乏及時(shí)有效診斷,臨床中實(shí)際報(bào)道發(fā)病率僅為0.3%~6.7%[2-3]。目前針對胃癌卵巢轉(zhuǎn)移相關(guān)研究較少,且尚無公認(rèn)有效的治療方法[4]。本研究通過回顧性收集83 例胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者臨床資料,對其臨床病理特征及影響預(yù)后的因素進(jìn)行分析,以期加深臨床醫(yī)生對胃癌卵巢轉(zhuǎn)移的認(rèn)識,進(jìn)而為優(yōu)化治療策略、改善預(yù)后提供理論依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 病例資料

    收集2006年1月至2017年12月于解放軍總醫(yī)院診斷為胃癌卵巢轉(zhuǎn)移的患者共168例臨床資料,在本院同時(shí)期診斷的女性胃癌患者中占比2.36%(168/7124),自2006年始以4年為時(shí)間段統(tǒng)計(jì)發(fā)病率,分別占比1.85%(42/2266)、2.21%(53/2393)、2.96%(73/2465)。納入標(biāo)準(zhǔn):1)原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶均經(jīng)組織病理檢查證實(shí);2)無卵巢轉(zhuǎn)移及腹膜轉(zhuǎn)移外其他轉(zhuǎn)移病灶;3)住院治療的患者有相對完整的病歷資料。排除標(biāo)準(zhǔn):同時(shí)合并其他原發(fā)性腫瘤。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn),共入組83例患者。

    1.2 方法

    1.2.1 觀察指標(biāo) 收集入組患者臨床資料、原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶腫瘤臨床病理特征、血清CEA、CA125、CA199、原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶治療情況等。

    1.2.2 指標(biāo)定義 同時(shí)性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移定義為發(fā)現(xiàn)胃癌原發(fā)病灶同時(shí)行B 超、CT、MRI 或PET-CT 等檢查發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤,或先發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤追查胃鏡時(shí)發(fā)現(xiàn)胃腫瘤,經(jīng)穿刺活檢或手術(shù)切除病理證實(shí)。異時(shí)性卵巢轉(zhuǎn)移定義為發(fā)現(xiàn)胃癌原發(fā)病灶時(shí)相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤且術(shù)中探查雙側(cè)卵巢均未見腫瘤,再次門診復(fù)查或住院治療時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤,經(jīng)病理證實(shí)為胃癌轉(zhuǎn)移所致。

    1.2.3 隨訪 通過門診隨訪、病案查詢和電話隨訪等方式進(jìn)行,隨訪內(nèi)容主要包括患者生存狀態(tài)、疾病治療情況、生存時(shí)間等。生存時(shí)間以診斷胃癌卵巢轉(zhuǎn)移之日起,以患者死亡或末次隨訪為終點(diǎn)事件。隨訪時(shí)間截至2019年4月。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析,采用Ka?plan-Meier 法進(jìn)行生存分析繪制生存曲線,以Log rank檢驗(yàn)分析單一變量差異是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,有差異的變量通過Cox 回歸模型行多因素分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床病理特征

    本組83例患者中位年齡44(18~72)歲,絕經(jīng)前53例(63.8%),絕經(jīng)后30例(36.2%)。主要癥狀為腹部不適(腹痛、腹脹等)47例(56.6%),陰道流血/月經(jīng)紊亂20例(24.1%),查體發(fā)現(xiàn)16例(19.3%)。既往存在卵巢手術(shù)史23例(27.7%),見表1。

    表1 83例胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者臨床病理特征

    2.1.1 胃癌原發(fā)病灶臨床病理特征 胃癌原發(fā)病灶中位直徑為5.0(1.2~13.7)cm,位于賁門胃底12 例(14.5%),胃體34 例(41.0%),胃竇29 例(34.9%),全胃8 例(9.6%)。原發(fā)病灶分化程度中高中分化4 例(4.8%),低分化44 例(53%),伴有印戒細(xì)胞35 例(42.2%)。原發(fā)病灶行手術(shù)治療63例(75.9%)。原發(fā)病灶腫瘤T分期≤T3共25例(30.1%),T分期>T3共41例(49.4%),T 分期不明17 例(20.5%)。胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)≤6個33例(39.8%),35例(42.2%)患者同時(shí)伴有腹膜轉(zhuǎn)移(表1)。

    2.1.2 卵巢轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特征 同時(shí)性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移63例(75.9%),異時(shí)胃癌卵巢轉(zhuǎn)移20例(24.1%)。卵巢轉(zhuǎn)移患者的中位直徑7.1(1.0~24.0)cm,36 例(43.4%)轉(zhuǎn)移病灶位于單側(cè),47例(56.6%)位于雙側(cè)。29例(34.9%)血清CEA升高,53例(63.8%)血清CA125升高,23例(27.7%)血清CA199升高。免疫組織化學(xué)法檢測ER陽性37例(44.6%),PR陽性28例(33.7%)。轉(zhuǎn)移病灶治療方法包括單純化療26例(31.3%),轉(zhuǎn)移病灶切除聯(lián)合術(shù)后化療40例(48.2%),術(shù)前化療后行轉(zhuǎn)移病灶切除聯(lián)合化療17例(20.5%)。聯(lián)合腹腔熱灌注化療22例(26.5%)(表1)?;熕幬镆糟K類及氟尿嘧啶為主,化療周期為2~9個周期不等。

    2.2 隨訪情況及預(yù)后分析

    2.2.1 隨訪情況 74 例患者完成隨訪,9 例患者失訪,隨訪率89.1%。隨訪時(shí)間4~53個月,中位生存期15(12.5~17.5)個月,1、3、5年生存率為71.1%、6.5%、0(圖1)。

    圖1 74例胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者總生存率

    2.2.2 預(yù)后分析 單因素分析顯示原發(fā)病灶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移大于6個、轉(zhuǎn)移病灶切除、同時(shí)性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移、合并腹膜轉(zhuǎn)移、免疫組織化學(xué)法檢測ER 陽性、CEA及CA125 升高是影響預(yù)后的因素(均P<0.05,表2)。多因素分析顯示轉(zhuǎn)移病灶切除、同時(shí)性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移、合并腹膜轉(zhuǎn)移、免疫組織化學(xué)法檢測ER 陽性是影響預(yù)后的獨(dú)立因素(表3)。同時(shí)性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移、合并腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差,免疫組織化學(xué)法檢測ER 陽性患者預(yù)后好于陰性患者,轉(zhuǎn)移病灶切除可以延長患者的生存時(shí)間(圖2)。

    表2 74例胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者影響預(yù)后的單因素分析

    表2 74例胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者影響預(yù)后的單因素分析(續(xù)表2)

    表3 影響胃癌卵巢轉(zhuǎn)移預(yù)后的多因素分析

    圖2 74例胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者總生存率單因素分析

    3 討論

    胃癌卵巢轉(zhuǎn)移最早在1896年被德國病理學(xué)家Friedrich Ernst Krukenberg發(fā)現(xiàn)并報(bào)道[5],故又被稱為Krukenberg瘤,實(shí)際上廣義上的Krukenberg瘤不僅包含胃來源的卵巢轉(zhuǎn)移瘤,還包含結(jié)腸、闌尾、小腸、膽囊、乳腺來源等[6]。有報(bào)道稱結(jié)直腸來源的卵巢轉(zhuǎn)移癌正逐年增多[7],但更多的文獻(xiàn)認(rèn)為來源最常見仍為胃[8-9]。胃癌卵巢轉(zhuǎn)移預(yù)后較差,Brieau 等[10]一項(xiàng)多中心研究顯示,在接受鉑類等一線化療后中位生存期為18.6 個月,馮強(qiáng)等[11]的一項(xiàng)關(guān)于63 例異時(shí)性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者的研究顯示中位生存期僅為13.6個月,而相關(guān)報(bào)道[2-3]相比于異時(shí)性卵巢轉(zhuǎn)移,同時(shí)性卵巢轉(zhuǎn)移患者預(yù)后可能更差。本研究患者的中位生存期為15 個月,5年存活率為0,表明同時(shí)性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移及伴有腹膜轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后更差。

    胃癌卵巢轉(zhuǎn)移的早期診斷對改善預(yù)后至關(guān)重要[12]。該類患者并無特異性的臨床表現(xiàn),少數(shù)患者出現(xiàn)腹部脹痛或下腹部墜脹感、陰道流血、月經(jīng)紊亂等癥狀,大多數(shù)患者是在胃癌手術(shù)前檢查評估時(shí)發(fā)現(xiàn),或是體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤進(jìn)而追查胃腸道最終明確診斷。目前主要的檢查包括B 超、CT、MRI、PET-CT 等,有報(bào)道MRI 相比于CT 可以更清晰的顯示這些復(fù)雜腫塊的內(nèi)部結(jié)構(gòu)[13]。但其影像學(xué)表現(xiàn)并不典型,大多表現(xiàn)為復(fù)雜的囊實(shí)性腫塊,這給通過影像學(xué)鑒別腫瘤來源帶來了較大難度。本研究中診斷卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)同樣缺乏特殊的臨床表現(xiàn),大多患者為非特異性的腹部不適癥狀或查體時(shí)發(fā)現(xiàn)。

    胃癌卵巢轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移途徑目前仍不明確。通過腹腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞脫落種植轉(zhuǎn)移的觀點(diǎn)正被逐漸摒棄[5],本研究中有22 例原發(fā)病灶浸潤深度未及漿膜層,且臨床觀察發(fā)現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移病灶大多于卵巢間質(zhì)中生長,即使卵巢轉(zhuǎn)移瘤較大但其包膜仍為完整。淋巴轉(zhuǎn)移是目前較為公認(rèn)的途徑,這可能與胃壁黏膜層和黏膜下層豐富的淋巴管有關(guān)[14],腫瘤細(xì)胞通過淋巴管轉(zhuǎn)移至腹膜后淋巴結(jié)再流向腰淋巴結(jié),而卵巢的淋巴回流也是回流到腰淋巴結(jié),腫瘤細(xì)胞通過腰淋巴結(jié)可逆流至卵巢引起卵巢轉(zhuǎn)移[12,15],研究發(fā)現(xiàn),早期胃癌出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)大多伴有黏膜下脈管癌栓或胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[15]。血行轉(zhuǎn)移的可能性一般較小,部分學(xué)者認(rèn)為卵巢轉(zhuǎn)移多發(fā)生在卵巢血供豐富的絕經(jīng)前女性,且雙側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移多發(fā)可能支持這一觀點(diǎn)[5]。胃癌卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生可能并非某一途徑的單獨(dú)作用,而是包括多種轉(zhuǎn)移途徑在內(nèi)的復(fù)雜機(jī)制引發(fā),而卵巢本身的生物學(xué)行為及激素依賴性的特征可能也是其好發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。

    目前,卵巢轉(zhuǎn)移病灶切除能否改善預(yù)后雖然缺乏循證醫(yī)學(xué)或高級別臨床研究證據(jù)支持,但仍有一些單中心回顧性研究認(rèn)可這一觀點(diǎn)。Cho等[2]的研究表明無論是同時(shí)性或異時(shí)性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移,行轉(zhuǎn)移病灶切除聯(lián)合術(shù)后化療均可改善預(yù)后(18 個月vs.8個月),Sal等[16]研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶切除尤其是殘留病灶大?。? mm 時(shí)可改善預(yù)后。Seow-En 等[17]對38 例胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者行姑息性腫瘤減滅術(shù)(單側(cè)或雙側(cè)卵巢切除),患者生存亦可獲益。本研究中共有57例患者行卵巢轉(zhuǎn)移病灶切除,多因素分析結(jié)果顯示患者的總生存期得到明顯延長??紤]到轉(zhuǎn)移病灶切除的范圍及術(shù)式的不同,可能會對數(shù)據(jù)造成一定的偏差,需要下一步定性定量的前瞻性臨床研究來進(jìn)一步的驗(yàn)證。

    同時(shí)伴有腹膜種植轉(zhuǎn)移時(shí)行腹腔熱灌注化療目前正逐漸被國內(nèi)外學(xué)者所認(rèn)可[18]。Rosa 等[8]的一項(xiàng)基于多中心的研究顯示對同時(shí)性或異時(shí)性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)后行腹腔內(nèi)熱灌注化療均可顯著改善預(yù)后。Wu等[19]研究也證實(shí)了這一點(diǎn),但并不建議放棄腫瘤減滅手術(shù)而單獨(dú)使用腹腔熱灌注化療。腹腔熱灌注化療亦可認(rèn)為是減瘤術(shù)的補(bǔ)充,可在一定程度上有效的殺滅腹腔內(nèi)脫落殘存的腫瘤細(xì)胞。本研究中22 例患者行腹腔熱灌注化療,但結(jié)果顯示生存改善差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮可能為納入的樣本量不夠有關(guān)。

    ER包括ERα、ERβ兩種亞型,部分研究[20]已經(jīng)證實(shí)ERβ可通過誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞G1/G0期阻滯而增加胃癌細(xì)胞對5-FU的敏感性。本研究中ER陽性的患者預(yù)后好于陰性患者,這可能與所有患者均完成化療,且主要化療藥物為氟脲嘧啶有關(guān)。

    綜上所述,轉(zhuǎn)移病灶切除、同時(shí)性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移、合并腹膜轉(zhuǎn)移、免疫組織化學(xué)法檢測ER 陽性是影響胃癌卵巢轉(zhuǎn)移預(yù)后的獨(dú)立因素。同時(shí)性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移、合并腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差,ER陽性患者預(yù)后好于陰性患者,轉(zhuǎn)移病灶切除有助于延長患者的生存時(shí)間。

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