83例胃癌卵巢轉移臨床病理特征及預后分析*

李少卿 郗洪慶 李佶陽 張珂誠 喬治 衛(wèi)勃 陳凜

在全球，胃癌發(fā)病率居所有癌癥第5 位，是導致癌癥相關死亡的第三大原因［1］。遠處轉移是導致胃癌患者不良預后的主要原因之一，胃癌卵巢轉移是其中特殊的一種類型。胃癌卵巢轉移發(fā)病率較高，有研究表明女性胃癌患者尸檢發(fā)現(xiàn)率為33%～41%，但由于缺乏及時有效診斷，臨床中實際報道發(fā)病率僅為0.3%～6.7%［2-3］。目前針對胃癌卵巢轉移相關研究較少，且尚無公認有效的治療方法［4］。本研究通過回顧性收集83 例胃癌卵巢轉移患者臨床資料，對其臨床病理特征及影響預后的因素進行分析，以期加深臨床醫(yī)生對胃癌卵巢轉移的認識，進而為優(yōu)化治療策略、改善預后提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2006年1月至2017年12月于解放軍總醫(yī)院診斷為胃癌卵巢轉移的患者共168例臨床資料，在本院同時期診斷的女性胃癌患者中占比2.36%（168/7124），自2006年始以4年為時間段統(tǒng)計發(fā)病率，分別占比1.85%（42/2266）、2.21%（53/2393）、2.96%（73/2465）。納入標準：1）原發(fā)病灶及轉移病灶均經組織病理檢查證實；2）無卵巢轉移及腹膜轉移外其他轉移病灶；3）住院治療的患者有相對完整的病歷資料。排除標準：同時合并其他原發(fā)性腫瘤。根據(jù)上述標準，共入組83例患者。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標 收集入組患者臨床資料、原發(fā)病灶及轉移病灶腫瘤臨床病理特征、血清CEA、CA125、CA199、原發(fā)病灶和轉移病灶治療情況等。

1.2.2 指標定義 同時性胃癌卵巢轉移定義為發(fā)現(xiàn)胃癌原發(fā)病灶同時行B 超、CT、MRI 或PET-CT 等檢查發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤，或先發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤追查胃鏡時發(fā)現(xiàn)胃腫瘤，經穿刺活檢或手術切除病理證實。異時性卵巢轉移定義為發(fā)現(xiàn)胃癌原發(fā)病灶時相關檢查未發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤且術中探查雙側卵巢均未見腫瘤，再次門診復查或住院治療時發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤，經病理證實為胃癌轉移所致。

1.2.3 隨訪 通過門診隨訪、病案查詢和電話隨訪等方式進行，隨訪內容主要包括患者生存狀態(tài)、疾病治療情況、生存時間等。生存時間以診斷胃癌卵巢轉移之日起，以患者死亡或末次隨訪為終點事件。隨訪時間截至2019年4月。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計學軟件進行分析，采用Ka?plan-Meier 法進行生存分析繪制生存曲線，以Log rank檢驗分析單一變量差異是否存在統(tǒng)計學意義，有差異的變量通過Cox 回歸模型行多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特征

本組83例患者中位年齡44（18～72）歲，絕經前53例（63.8%），絕經后30例（36.2%）。主要癥狀為腹部不適（腹痛、腹脹等）47例（56.6%），陰道流血/月經紊亂20例（24.1%），查體發(fā)現(xiàn)16例（19.3%）。既往存在卵巢手術史23例（27.7%），見表1。

表1 83例胃癌卵巢轉移患者臨床病理特征

2.1.1 胃癌原發(fā)病灶臨床病理特征 胃癌原發(fā)病灶中位直徑為5.0（1.2～13.7）cm，位于賁門胃底12 例（14.5%），胃體34 例（41.0%），胃竇29 例（34.9%），全胃8 例（9.6%）。原發(fā)病灶分化程度中高中分化4 例（4.8%），低分化44 例（53%），伴有印戒細胞35 例（42.2%）。原發(fā)病灶行手術治療63例（75.9%）。原發(fā)病灶腫瘤T分期≤T3共25例（30.1%），T分期＞T3共41例（49.4%），T 分期不明17 例（20.5%）。胃癌淋巴結轉移個數(shù)≤6個33例（39.8%），35例（42.2%）患者同時伴有腹膜轉移（表1）。

2.1.2 卵巢轉移患者的臨床病理特征 同時性胃癌卵巢轉移63例（75.9%），異時胃癌卵巢轉移20例（24.1%）。卵巢轉移患者的中位直徑7.1（1.0～24.0）cm，36 例（43.4%）轉移病灶位于單側，47例（56.6%）位于雙側。29例（34.9%）血清CEA升高，53例（63.8%）血清CA125升高，23例（27.7%）血清CA199升高。免疫組織化學法檢測ER陽性37例（44.6%），PR陽性28例（33.7%）。轉移病灶治療方法包括單純化療26例（31.3%），轉移病灶切除聯(lián)合術后化療40例（48.2%），術前化療后行轉移病灶切除聯(lián)合化療17例（20.5%）。聯(lián)合腹腔熱灌注化療22例（26.5%）（表1）。化療藥物以鉑類及氟尿嘧啶為主，化療周期為2～9個周期不等。

2.2 隨訪情況及預后分析

2.2.1 隨訪情況 74 例患者完成隨訪，9 例患者失訪，隨訪率89.1%。隨訪時間4～53個月，中位生存期15（12.5～17.5）個月，1、3、5年生存率為71.1%、6.5%、0（圖1）。

圖1 74例胃癌卵巢轉移患者總生存率

2.2.2 預后分析 單因素分析顯示原發(fā)病灶淋巴結轉移大于6個、轉移病灶切除、同時性胃癌卵巢轉移、合并腹膜轉移、免疫組織化學法檢測ER 陽性、CEA及CA125 升高是影響預后的因素（均P＜0.05，表2）。多因素分析顯示轉移病灶切除、同時性胃癌卵巢轉移、合并腹膜轉移、免疫組織化學法檢測ER 陽性是影響預后的獨立因素（表3）。同時性胃癌卵巢轉移、合并腹膜轉移患者預后較差，免疫組織化學法檢測ER 陽性患者預后好于陰性患者，轉移病灶切除可以延長患者的生存時間（圖2）。

表2 74例胃癌卵巢轉移患者影響預后的單因素分析

表2 74例胃癌卵巢轉移患者影響預后的單因素分析（續(xù)表2）

表3 影響胃癌卵巢轉移預后的多因素分析

圖2 74例胃癌卵巢轉移患者總生存率單因素分析

3 討論

胃癌卵巢轉移最早在1896年被德國病理學家Friedrich Ernst Krukenberg發(fā)現(xiàn)并報道［5］，故又被稱為Krukenberg瘤，實際上廣義上的Krukenberg瘤不僅包含胃來源的卵巢轉移瘤，還包含結腸、闌尾、小腸、膽囊、乳腺來源等［6］。有報道稱結直腸來源的卵巢轉移癌正逐年增多［7］，但更多的文獻認為來源最常見仍為胃［8-9］。胃癌卵巢轉移預后較差，Brieau 等［10］一項多中心研究顯示，在接受鉑類等一線化療后中位生存期為18.6 個月，馮強等［11］的一項關于63 例異時性胃癌卵巢轉移患者的研究顯示中位生存期僅為13.6個月，而相關報道［2-3］相比于異時性卵巢轉移，同時性卵巢轉移患者預后可能更差。本研究患者的中位生存期為15 個月，5年存活率為0，表明同時性胃癌卵巢轉移及伴有腹膜轉移的患者預后更差。

胃癌卵巢轉移的早期診斷對改善預后至關重要［12］。該類患者并無特異性的臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者出現(xiàn)腹部脹痛或下腹部墜脹感、陰道流血、月經紊亂等癥狀，大多數(shù)患者是在胃癌手術前檢查評估時發(fā)現(xiàn)，或是體檢時發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤進而追查胃腸道最終明確診斷。目前主要的檢查包括B 超、CT、MRI、PET-CT 等，有報道MRI 相比于CT 可以更清晰的顯示這些復雜腫塊的內部結構［13］。但其影像學表現(xiàn)并不典型，大多表現(xiàn)為復雜的囊實性腫塊，這給通過影像學鑒別腫瘤來源帶來了較大難度。本研究中診斷卵巢轉移時同樣缺乏特殊的臨床表現(xiàn)，大多患者為非特異性的腹部不適癥狀或查體時發(fā)現(xiàn)。

胃癌卵巢轉移的轉移途徑目前仍不明確。通過腹腔內腫瘤細胞脫落種植轉移的觀點正被逐漸摒棄［5］，本研究中有22 例原發(fā)病灶浸潤深度未及漿膜層，且臨床觀察發(fā)現(xiàn)卵巢轉移病灶大多于卵巢間質中生長，即使卵巢轉移瘤較大但其包膜仍為完整。淋巴轉移是目前較為公認的途徑，這可能與胃壁黏膜層和黏膜下層豐富的淋巴管有關［14］，腫瘤細胞通過淋巴管轉移至腹膜后淋巴結再流向腰淋巴結，而卵巢的淋巴回流也是回流到腰淋巴結，腫瘤細胞通過腰淋巴結可逆流至卵巢引起卵巢轉移［12，15］，研究發(fā)現(xiàn)，早期胃癌出現(xiàn)卵巢轉移時大多伴有黏膜下脈管癌栓或胃周淋巴結轉移［15］。血行轉移的可能性一般較小，部分學者認為卵巢轉移多發(fā)生在卵巢血供豐富的絕經前女性，且雙側卵巢轉移多發(fā)可能支持這一觀點［5］。胃癌卵巢轉移的發(fā)生可能并非某一途徑的單獨作用，而是包括多種轉移途徑在內的復雜機制引發(fā)，而卵巢本身的生物學行為及激素依賴性的特征可能也是其好發(fā)轉移的關鍵因素。

目前，卵巢轉移病灶切除能否改善預后雖然缺乏循證醫(yī)學或高級別臨床研究證據(jù)支持，但仍有一些單中心回顧性研究認可這一觀點。Cho等［2］的研究表明無論是同時性或異時性胃癌卵巢轉移，行轉移病灶切除聯(lián)合術后化療均可改善預后（18 個月vs.8個月），Sal等［16］研究發(fā)現(xiàn)轉移病灶切除尤其是殘留病灶大?。? mm 時可改善預后。Seow-En 等［17］對38 例胃癌卵巢轉移患者行姑息性腫瘤減滅術（單側或雙側卵巢切除），患者生存亦可獲益。本研究中共有57例患者行卵巢轉移病灶切除，多因素分析結果顯示患者的總生存期得到明顯延長。考慮到轉移病灶切除的范圍及術式的不同，可能會對數(shù)據(jù)造成一定的偏差，需要下一步定性定量的前瞻性臨床研究來進一步的驗證。

同時伴有腹膜種植轉移時行腹腔熱灌注化療目前正逐漸被國內外學者所認可［18］。Rosa 等［8］的一項基于多中心的研究顯示對同時性或異時性胃癌卵巢轉移，轉移病灶切除術后行腹腔內熱灌注化療均可顯著改善預后。Wu等［19］研究也證實了這一點，但并不建議放棄腫瘤減滅手術而單獨使用腹腔熱灌注化療。腹腔熱灌注化療亦可認為是減瘤術的補充，可在一定程度上有效的殺滅腹腔內脫落殘存的腫瘤細胞。本研究中22 例患者行腹腔熱灌注化療，但結果顯示生存改善差異并無統(tǒng)計學意義，考慮可能為納入的樣本量不夠有關。

ER包括ERα、ERβ兩種亞型，部分研究［20］已經證實ERβ可通過誘導胃癌細胞G1/G0期阻滯而增加胃癌細胞對5-FU的敏感性。本研究中ER陽性的患者預后好于陰性患者，這可能與所有患者均完成化療，且主要化療藥物為氟脲嘧啶有關。

綜上所述，轉移病灶切除、同時性胃癌卵巢轉移、合并腹膜轉移、免疫組織化學法檢測ER 陽性是影響胃癌卵巢轉移預后的獨立因素。同時性胃癌卵巢轉移、合并腹膜轉移患者預后較差，ER陽性患者預后好于陰性患者，轉移病灶切除有助于延長患者的生存時間。